Quimiocinas

Revisión
Inmunología
Vol. 25 / Núm 1/ Enero-Marzo 2006: 39-49

Modulación del tráfico leucocitario:
Papel de las quimiocinas y de los opioides
O.M. Pello, J.M. Rodríguez-Frade, L. Martínez-Muñoz, M. Mellado
Departamento de Inmunología y Oncología, Centro Nacional de Biotecnología (CSIC),
UAM Campus de Cantoblanco, Madrid, España.
.

MODULATION OF LEUKOCYTE TRAFFICKING:
ROLE OF CHEMOKINES AND OPIOIDS

Recibido: 13 de Marzo 2006
Aceptado: 22 de Marzo 2006

RESUMEN ABSTRACT
El correcto movimiento y posicionamiento celular son ele- Correct cell movement and positioning are central elements
mentos claves en el desarrollo, determinantes tanto en situacio- in development, and influence both normal physiology and dise-
nes fisiológicas como patológicas. Probablemente sea en el siste- ase states. Cell movement has probably been studied most exten-
ma inmunológico donde más extensamente se han estudiado los sively in the immune system, where many aspects of the immu-
procesos de migración celular, ya que muchos aspectos de la res- ne response are closely related to coordination of leukocyte traf-
puesta inmune están directamente relacionados con la regulación ficking. Leukocyte migration is thus a highly regulated process
del tráfico leucocitario. La migración de leucocitos es un proceso that implicates many molecules and receptors. In this review
altamente coordinado en el que participan muchas moléculas y we focus our attention on chemokines, classical chemoattrac-
sus correspondientes receptores. En esta revisión, nos centramos tant molecules and on opioids, molecules that usually act on the
principalmente en las quimiocinas, moléculas con capacidad qui- nervous system but that also affect immune cells and modulate
mioatrayente, y en los opioides, ya que, aunque normalmente su their movement. The final immune response is a very dynamic
actividad se ha considerado restringida al sistema nervioso, tam- process that depends on the amount of a variety of different appa-
bién afectan a las células inmunes y modulan su movilidad. La rently unrelated molecules and on the presence at the cell mem-
respuesta inmune es un proceso muy dinámico que depende de brane of their corresponding receptors.
la concentración de una gran variedad de moléculas que aparen-
temente pueden no tener ninguna relación así como de la pre- KEY WORDS: Chemokines/ Opioids/ Inflammation/ Cell migra-
sencia de los receptores para esas moléculas en la membrana celu- tion.
lar.

PALABRAS CLAVE: Quimiocinas/ Opioides/ Inflamación/
Migración celular.

39

MODULACIÓN DEL TRÁFICO LEUCOCITARIO: PAPEL DE LAS QUIMIOCINAS Y DE LOS OPIOIDES VOL. 25 NUM. 1/ 2006

INTRODUCTION interaccionar con sus receptores en los leucocitos y posibilitan
En un organismo, procesos como la morfogénesis la activación de las integrinas. Las integrinas son heterodímeros
embrionaria, la reparación de heridas, la regeneración tisular formados por dos cadenas diferentes, α y β, que tienen un
o la propia respuesta inmune entre otras, dependen del largo extremo extracelular por donde se unen al ligando y
movimiento organizado de las células. El proceso de migración una región corta citoplasmática. Las integrinas son activadas
celular es de hecho un proceso altamente coordinado en el tras la unión de su ligando, y ello promueve un cambio
que participan multitud de moléculas. conformacional del heterodímero, iniciándose así la
En el caso del sistema inmunológico, la migración de correspondiente señalización intracelular que incluye
células es importante no sólo en los procesos de extravasación activación de tirosinas cinasas y reorganización del
que se producen durante la respuesta inflamatoria, sino citoesqueleto de actina(5,6).
que también representa un punto clave en la homeostasis En este momento de firme adhesión, la combinación de
del propio sistema. La migración de leucocitos desde el la señalización activada por las integrinas junto con la
torrente circulatorio hasta un tejido determinado es un presencia de quimiocinas inmovilizadas sobre la superficie
proceso muy regulado en el que participan de forma endotelial, induce cambios en la morfología de los leucocitos(7-
orquestada muchas proteínas: selectinas, integrinas, moléculas 10). Los microvilli propios de los leucocitos desaparecen de

de adhesión, quimiocinas, citoquinas, metaloproteasas, la superficie de contacto con el endotelio, proceso en el que
etc.(1). Incluso se ha demostrado recientemente que moléculas participan la proteína G de bajo peso molecular Rac-1 y la
como los opioides, cuyo ámbito de actuación parecía fosfatasa DOCK2(11). Los filamentos de F-actina, pasan de
restringido al sistema nervioso, también actúan sobre las un patrón radial simétrico a concentrarse en la zona que va
células del sistema inmunológico y de hecho, interfieren a constituir el frente de avance de la célula, denominado
con los procesos de migración celular(2). «leading edge»(12,13). En el frente de avance se concentran
especialmente receptores de factores quimioatrayentes, lo
EL PROCESO DE MIGRACIÓN LEUCOCITARIA que asigna a esta estructura celular un papel en la detección
En el proceso de extravasación se suceden ordenadamente de gradientes quimiotácticos(7,14,15). El otro extremo de la
una serie de pasos secuenciales: En primer lugar se producen célula, urópodo(16), consiste en una proyección en forma de
interacciones lábiles entre el leucocito y el endotelio vascular pseudópodo y representa una estructura especializada con
que permiten a aquellos disminuir su velocidad y facilita gran movilidad y funciones adhesivas. Los cambios
que puedan establecerse contactos más estables (3). morfológicos conllevan también una redistribución de
Posteriormente, el leucocito comienza a rodar por la superficie moléculas señalizadoras: proteínas G de bajo peso molecular
del endotelio, proceso denominado «rolling». Las moléculas como cdc42 y Rac-1, cinasas como AKT y PAK1 o el fosfatidil
de adhesión que juegan un papel más importante en este inositol trifosfato (PIP3) se localizan en el frente de avance
momento son las selectinas. Estas moléculas están formadas mientras que, por ejemplo RhoA y PTEN se redistribuyen
por una única cadena polipeptídica con una región al urópodo(17,18). La polarización celular alcanza también a
transmembrana, un segmento intracelular corto y una región algunas estructuras celulares como es el caso de las
extracelular de longitud variable por donde interaccionan mitocondrias, que se relocalizan hacia el urópodo en un
con los ligandos. Las células endoteliales expresan selectinas proceso que puede estar relacionado con la producción
tipo –E y tipo –P y los leucocitos selectinas-L(4). Para que se de ATP necesaria mantener la polarización celular(19).
produzcan los fenómenos de adhesión, las células endoteliales La idea general es que la extravasación de la célula se
van a expresar ligandos para las selectinas presentes en los realiza finalmente siguiendo un gradiente quimioatrayente
leucocitos. Recíprocamente, los leucocitos expresan en su generado por las quimiocinas. El gradiente quimioatrayente
membrana los ligandos correspondientes para las E-selectinas y la participación de proteasas hace que los leucocitos
y las P-selectinas. atraviesen el endotelio y se dirijan al sitio de inflamación o
A continuación tiene lugar la adhesión firme de los al lugar que deben ocupar en el órgano linfoide. Recientemente,
leucocitos a la superficie del endotelio, proceso marcado algunos autores han sugerido que la transmigración puede
por la interacción entre moléculas de adhesión y sus receptores ocurrir incluso en ausencia de gradiente quimioatrayente.
denominados integrinas. En esta fase también juegan un En experimentos realizados in vitro se observa que células
papel importante las quimiocinas, proteínas proinflamatorias en ausencia de flujo se mueven sobre el endotelio ignorando
que son liberadas al torrente circulatorio y una vez en la el gradiente quimioatrayente, sin embargo, la sola presencia
luz del vaso son retenidas por glicosaminoglicanos en la de flujo hace que las células atraviesen entre las uniones
superficie endotelial, de este modo son accesibles para del endotelio, aún en ausencia de quimiocinas(20).

40

INMUNOLOGÍA O.M. PELLO ET AL.

REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE: En la actualidad se ha adoptado una nueva nomenclatura,
LAS QUIMIOCINAS que sirve tanto para nombrar los ligandos como sus receptores,
Las quimiocinas son una familia de proteínas de bajo y que está basado en su organización estructural CC, CXC,
peso molecular (8-14 KDa) con un alto grado de homología, C o CX3C, seguido por una «L» (de ligando) y un número
que originalmente fueron identificadas por su capacidad que corresponde a la posición que ocupa el gen que codifica
quimoatrayente y proinflamatoria, actuando sobre distintas a cada proteína dentro del cromosoma(27) o por una «R» de
poblaciones leucocitarias(21,22). Estructuralmente, las quimiocinas receptor seguido de un número, de manera que encontramos
son proteínas muy relacionadas entre sí. Presentan 4 residuos once receptores para la familia de quimiocinas CC (CCR1-
de cisteína altamente conservados y en función de la disposición 11), siete en la familia CXC (CXCR1-7) y un único receptor
de dos de ellos, los más cercanos al extremo amino terminal, en las familias C (XCR1) y CX3C (CX3CR1). Esta nomenclatura
se puede establecer una primera clasificación en cuatro es la que a partir de ahora utilizaremos (Fig. 1).
familias. Así, clásicamente se definen las quimiocinas CC o
β-quimiocinas, donde los dos residuos de cisteína están
adyacentes. Las quimiocinas CXC o α-quimiocinas que UNIÓN QUIMIOCINA-RECEPTOR Y SEÑALIZACIÓN
presentan un residuo aminoacídico entre las dos primeras INTRACELULAR
cisteínas. Las CX3C que poseen tres aminoácidos entre las Las quimiocinas ejercen su función uniéndose a receptores
dos cisteínas iniciales y las que se incluyen en la familia C específicos que se expresan en la membrana de las células
que sólo presentan una cisteína en el extremo N-terminal. sobre la que van a ejercer su función. Estos receptores
Esta primera clasificación coincide con la localización pertenecen a la familia de receptores de siete dominios
cromosómica de los genes que las codifican: Las quimiocinas transmembrana acoplados a proteínas G, GPCRs (del inglés
CC, son codificadas por genes presentes en los cromososmas «G Protein-Coupled Receptor»), y están formados por una
17q11 y 12, e incluyen entre otras, MCPs con capacidad única cadena polipeptídica de unos 350 aminoácidos. Al
quimoatrayente de monocitos, MIPs y RANTES, que son atravesar siete veces la membrana plasmática, tanto el
proteínas inflamatorias que actúan sobre macrófagos y un extremo amino terminal como tres de los bucles que unen
grupo de quimiocinas con actividades relacionadas con los dominios transmembrana quedan expuestos hacia el
procesos homeostáticos en lugar de inflamatorios como son exterior de la célula, participando en la unión del ligando,
TARC, I-309, 6Ckine o TECK. Los genes que codifican para mientras que el extremo carboxi terminal y otros tres bucles
quimiocinas CXC se localizan en el cromosoma 4q13, y actúan se orientan hacia el interior de la célula y participan
sobre neutrófilos, monocitos y células T. Los de la familia principalmente en la transmisión de la señal intracelular.
C se encuentran en el cromosoma 1q y los de la familia CX3C Los receptores de quimiocinas presentan como
en el cromosoma 1.6. El único miembro de esta familia, característica importante la presencia de la secuencia
CXC3L1 o fractalquina actúa sobre células NK y es destacable DRYLAIV en el segundo bucle intracelular, que es crítica
que puede aparecer en forma soluble o anclada a la membrana para su función(28). En el caso del receptor CCR2, la mutación
celular mediante un dominio rico en mucinas(22-24). de la tirosina del domino DRY por una fenilalanina resulta
En la actualidad se prefiere una clasificación más funcional, en un receptor no funcional(29).
basada en el tipo de proceso en el que participan, hecho En general existe un alto grado de promiscuidad en la
que además está relacionado con que su expresión sea unión de las quimiocinas a su receptor, de modo que un
constitutiva o inducible. Al primer grupo, pertenecen las mismo receptor se puede unir a diferentes quimiocinas con
quimiocinas que juegan un papel relacionado con la propia similar afinidad y un mismo ligando puede unirse a diferentes
organización estructural del sistema inmune, es decir, receptores. Sin embargo, también hay parejas específicas
con los procesos de homeostasis; entre ellas están SDF-1α, de quimiocina-receptor como es el caso CXCL13-CXCR5.
TECK o SLC, que son expresadas constitutivamente en En este sentido, la reciente descripción de CXCR7 como
tejidos específicos. En el segundo grupo se incluyen aquellas receptor que une CXCL12 y CXCL18(30) ha hecho replantearse
quimiocinas relacionadas con procesos inflamatorios, cuya el concepto de especificidad para la pareja CXCL12-CXCR4
liberación es inducida por diferentes estímulos como por considerado hasta el momento como el caso más representativo
ejemplo citocinas, opioides o las propias quimiocinas entre de fidelidad ligando-receptor en esta familia de proteínas.
otros y que están implicadas en la infiltración de distintos Las quimiocinas también se unen a otros receptores
tipos celulares como macrófagos, linfocitos, neutrófilos, etc. «silenciosos» que a pesar de ser estructuralmente similares
que ocurre durante la inflamación. En este grupo se incluyen a los GPCRs, no se acoplan a ninguna proteína G. Aunque
por ejemplo IL-8, IP-10, MIG, MCPs, MIPs o RANTES(25,26). se sabe que estos receptores se internalizan, no se ha descrito

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Células B Dendriticas
CCR6 CCL20 CCR1 CCL3,5
CCR5 CCL3-5
CXCR4 CXCL12 Inmaduras CCR6 CCL20
CXCR5 CXCL15 CCR9 CCL25
CXCR7 CXCL11,12
CXCR4 CXCL12
CXCR7 CXCL11,12
Células NK
Maduras CCR7 CCL19,21
CCR1 CCL3,5 CCR9 CCL25
CCR2 CCL2,7,13
CCR4 CCL17,22 CXCR4 CXCL12
CCR5 CCL3-5
CCR7 CCL19,21 Células T CD4+
CCR8 CCL1
Naive CCR7 CCL19,21
CXCR1 CXCL8
CXCR2 CXCL1-3, 5-8 TH1 CCR2
CXCR3 CCL2,7,13
CXCL9-11 CCR5 CCL3-5
CXCR4 CXCL12
CXCR3 CXCL9-11
XCR1 XCL2
CCR2 CCL2,7,13
Monicitos TH2 CCR3 CCL5,7,8,11,13,24,26
CCR4 CCL24
CCR1 CCL3,5 CCR8 CCL1
CCR2 CCL2
CCR5 CCL3-5
Células T CD8+
CXCR4 CXCL12
CXCR7 CXCL11,12 Naive CCR7 CCL19,21

CX3CR1 CX3CL1 CTL CXCR3 CXCL9,11

Figure 1. Clasificación de los receptores de quimiocinas y sus ligandos. Se muestran los receptores de quimiocinas, sus ligandos en su nomenclatura moderna y
los tipos celulares donde se expresan dichos receptores.

ninguna vía de señalización que sea activada tras su unión su forma funcional es la oligomérica. No existe una regla
al ligando. En este grupo encontramos a los receptores fija de como estos receptores dimerizan y, de hecho, los
DARC(31), que une quimiocinas tanto de la familia CC como dominios implicados en la dimerización parecen diferir
de la CXC(32), CCX-CKR(33) y D6, que une quimiocinas CC(34,35). según la familia de GPCR a la que pertenezca el receptor y
Aunque todavía existe controversia sobre el papel de estos así encontramos receptores que usan, entre otros, sus dominios
receptores, se postula que ejercen un control sobre la cantidad extracelulares, como es el casos de algunos canales de calcio,
de quimiocinas presentes en un lugar determinado, lo que otros que emplean regiones de los dominios transmembrana,
vendría a traducirse en una optimización de la respuesta como es el caso del receptor β-adrenérgico(39) o incluso
pro- o anti-inflamatoria(36). Así, los ratones deficientes para algunos que, entre otras zonas, utilizan dominios en el
D6 desarrollan psoriasis tras tratamiento con PTA ya que extremo carboxi- terminal, como es el caso del receptor para
no pueden regular la reacción inflamatoria(37). Este mismo el ácido γ-aminobutírico (GABA) (40). Los receptores de
receptor D6 es expresado por fibroblastos fetales en la quimiocinas no son una excepción y de hecho, hay numerosas
placenta, donde juega un importante papel como barrera evidencias que demuestran la existencia no sólo de
protectora de quimioqinas proinflamatorias(38). homodímeros sino también de heterodímeros. En el caso
Aunque clásicamente los GPCRs han sido descritos como del CCR5 se ha demostrado que residuos presentes en las
monómeros, cada vez hay más datos que hacen pensar que regiones transmembrana 1 y 4 constituyen el motivo de

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dimerización(41). La interacción «receptor-receptor» tiene es también activada por las citocinas, moléculas que comparten
una clara relevancia fisiológica. Así en algunos casos el escenario en una multitud de situaciones fisiopatológicas
oligómero formado presenta cambios en la afinidad por sus con las quimiocinas. Mientras que en el caso de las citocinas
ligandos, otras veces se modifica la cinética de los receptores existe una especificad clara entre la citocina y el miembro
en la superficie celular alterando su tráfico intracelular y su de JAK o STAT que resulta activado, hoy todavía no sabemos
internalización(42), e incluso a veces, como ocurre en el caso si ocurre igual en el caso de las quimiocinas. Sin embargo,
de los receptores de quimiocinas, pueden activarse rutas de como ocurre en el caso de las citocinas, un estímulo continuado
señalización diferentes dependiendo de la conformación de con una quimiocina provoca la expresión de miembros de
receptores estabilizada (43). Por todos estos motivos, la la familia SOCS (del inglés «supressors of cytokine signaling»)
dimerización/oligomerización debe ser considerada un que por unión al receptor foforilado en el caso de SOCS3 o
punto de control importante en la regulación de la respuesta a las JAKs si es SOCS1, bloquean su señalización. Esta es
celular inducida por estas moléculas y en este sentido, una prueba evidente de la interferencia existente entre estas
péptidos correspondientes al motivo de dimerización de dos familias de proteínas. Así se ha comprobado que la
CCR5 bloquean su función in vitro e in vivo(41). expresión de SOCS3 mediada por un estímulo continuado
Como ocurre con otros GPCRs(44-47) la unión de la quimiocina con hormona de crecimiento provoca la no funcionalidad
a su receptor estabiliza la conformación dimérica del receptor del receptor de quimiocinas y viceversa(61,62).
y posibilita la activación de la vía JAK/STAT(48-50). La unión Estamos por tanto ante un nuevo mecanismo de regulación
del ligando provoca cambios conformacionales en la estructura de la función de citocinas y quimiocinas que demuestra la
de los dominos transmembrana, que son transmitidos a los complejidad y el fino control al que el sistema inmunológico
intracelulares, lo que permite la unión de las Janus quinasas, está sometido.
su activación por transfosforilación y la fosforilación del
propio receptor. Esto hace que se exponga el motivo presente
en el segundo y tercer bucle intracelular implicado en la REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE:
unión y activación de proteína G(51,52). El intercambio de GDP LOS OPIOIDES
por GTP que se produce en la subunidad α de la proteína G Durante un proceso inflamatorio, además de las proteínas
la hace entonces disociarse de las subunidades βγ(53). El hecho referidas, existen otras muchas moléculas cuyas funciones
de que muchas de las respuestas debidas a quimiocinas en originalmente se han relacionado con otros procesos fisiológicos.
el sistema inmune sean inhibidas con toxina de pertussis Entre ellas se encuentran los opioides y sus receptores,
(PTX), indica que la proteína G implicada es una proteína componentes del sistema nociceptivo encargado de inducir
Gi(28,54,55). Sin embargo, también se ha descrito la implicación analgesia y por lo tanto de modular el dolor, aunque también
de otras proteínas G asociadas a diferentes conformaciones participan en otros procesos biológicos como miosis,
del receptor, por ejemplo, el heterodímero CCR2-CCR5 activa bradicardia, sedación general, hambre, hipotermia,
una proteína Gq/11(50) o a distintos modelos celulares, la insensibilidad y disminución de reflejos(63). Los principales
invasión de células de melanoma en respuesta a SDF-1α grupos de opioides endógenos son: las endomorfinas,
depende de G13(56). Tanto la subunidad α como el dímero encefalinas y dinorfinas, péptidos que resultan del
βγ activan un gran número de moléculas señalizadoras entre procesamiento de tres precursores más largos: pro-endomorfina
las que se incluyen Adenil Ciclasa, la cinasa de fosfoinositidos (64), pro-enkefalina A(65) y pro-dinorfinas(66).

(PI3K), la fosfolipasa Cβ (PLCβ), las proteínas G de bajo peso Los receptores de opioides fueron descritos por primera
molecular, Rac1, RhoA y Cdc42 que conectan directamente vez en el cerebro de mamíferos(67-69). Al igual que los receptores
los receptores con el esqueleto de actina promoviendo cambios de quimiocinas, pertenecen también a la familia de los
en su organización, tirosinas cinasa como c-Src, RGS, cinasas GPCRs. Existen tres tipos principales: MOR (del inglés «μ-
de la familia ERK/MAPK o fosfodiesterasas(51,57-59). Dependiente opioid receptor»), DOR (δ-opioid receptor) y KOR (κ-opioid
de las proteínas G es también la activación de serin-treonin receptor)(70) y uno estructuralmente relacionado, denominado
cinasas de la familia GRK, que fosforilan la región C-terminal receptor de nocipeptina o NOR(71).
de estos receptores y crean sitios de unión para arrestinas. Hoy se sabe que las células del sistema inmune también
La unión de β-arrestina al CCR2 provoca la internalización expresan receptores de opioides. Existen evidencias
de este receptor en vesículas de clatrina, en un proceso en funcionales y moleculares de que son expresados por
el que también participa la GTPasa dinamina(60). neutrófilos, macrófagos, monocitos, linfocitos y células
Especial relevancia tiene la activación de las Janus cinasas dendríticas(72). Pero además, estas células también producen
por parte de las quimiocinas por cuanto la ruta JAK / STAT sus propios ligandos(73). El dolor agudo y el crónico, están

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capaz de disminuir la expresión de quimiocinas pro-
inflamatorias a la vez que induce un aumento en la expresión
del receptor CCR5, uno de los principales co-receptores
para la entrada del virus HIV-1, lo que explicaría la mayor
severidad del SIDA en los casos de drogodependientes
donde la efectividad de la respuesta inmune está, además,
disminuida, favoreciendo la infección y propagación del
virus(78). Hoy sabemos que los opioides también modulan
la quimotaxis de algunos tipos celulares como ocurre
con los monocitos, donde promueven adhesión a fibronectina
tanto in vitro como in vivo(79) (Fig. 2).

UNIÓN OPIOIDE-RECEPTOR Y
SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
Aunque tradicionalmente se ha visto que los receptores
de opioides señalizan vía proteína Gi, también pueden
reclutar otras proteínas G insensibles al tratamiento con
PTx como es el caso de Gz(80), la humana G16 y su homóloga
murina G15(81). En el caso de la Gi, esta activación conduce
a inhibición de Adenilato Ciclasa y a activación de cinasas
como PLC, PKC, PI3K y MAPK(82). Así mismo, se inhiben
canales de Ca2+ celulares, a la vez que se estimulan los
canales de K + por lo que en suma generan una
hiperpolarización de la membrana plasmática. En monocitos,
DPDPE también activa la proteína Gi como paso previo
a la cascada señalizadora que termina en la adhesión
celular, pero en condiciones donde la Gi está inhibida,
por ejemplo tras el tratamiento con PTx, la proteína Gz se
asocia al receptor y posibilita también la activación de la
misma ruta (79). El receptor NOR puede interaccionar
Figure 2. La estimulación del receptor δ-opiáceo (DOR) promueve la adhesión
funcionalmente con las proteínas G insensibles a PTx: Gz,
de monocitos. Mediante técnicas de adhesión estática y adhesión en flujo, se G12, G14 y G16(83).
puede ver como al estimular los monocitos con opioides, estos se adhieren con La activación de DOR en monocitos promueve la
fuerza a la fibronectina. La figura muestra un panel sin estimular (izquierda) disociación de la subunidad βγ de la proteína G, que es
y otro en el que los monocitos se han estimulado 5 min con un compuesto
sintético, DPDPE, agonista específico del DOR (Derecha).
responsable de la activación de la PI3Kγ y por lo tanto de
provocar el aumento en membrana de los niveles de PIP3.
La presencia de PI3P facilita el reclutamiento de mediadores
frecuentemente relacionados con procesos inflamatorios como Vav-1, que actúa promoviendo el intercambio de GDP
que se originan como consecuencia de la destrucción de por GTP en Rac-1 y por lo tanto facilitando la activación de
tejido o de una reactividad autoinmune. Está comprobado esa proteína G de bajo peso molecular. La unión del ligando
que los opioides se pueden acumular en órganos linfoides a DOR también provoca la activación de Src cinasas que
como bazo y timo, y que además alcanzan una alta fosforilan a Vav-1. La activación final de Rac-1 permite la
concentración en los puntos de inflamación(73,74). Los opioides, conexión con el citoesqueleto de actina y el desarrollo de
actuando sobre sus receptores presentes en los leucocitos un fenotipo adhesivo (79) (Fig. 3).
son capaces de participar en la regulación de la respuesta Los receptores de opioides también oligomerizan y
inmune, así modulan la producción de ciertas citocinas, la pueden encontrarse referencias bibliográficas de las formas
producción de anticuerpos y también participan en la monoméricas, diméricas u oligoméricas para MOR(84), DOR(84-
regulación de la actividad fagocítica de macrófagos y 86) y KOR(85). Respecto a la dinámica que rige la oligomerización

neutrófilos(75-77). La morfina, por unión al receptor MOR es de estos receptores, se ha observado para el DOR mediante

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INTERACCIONES ENTRE QUIMIOCINAS Y OPIOIDES
EN EL SISTEMA INMUNE: PAPEL EN LA REGULACIÓN
DE LA RESPUESTA INMUNE
Además de la adhesión promovida por opioides en
Adenilato
ciclasa algunas células del sistema inmunológico, se ha descrito
α
también que la morfina altera las interacciones entre
leucocitos y células endoteliales en un proceso dependiente
Gi β γ Gz de la producción de óxido nítrico (92). De hecho, el óxido
nítrico reduce la adhesión de los leucocitos al endotelio
Src PI3Lγ
disminuyendo la expresión de moléculas de adhesión en
el endotelio(93). Los mecanismos de adhesión no sólo afectan
Vav-1
a la respuesta inmune, sino que también pueden afectar a
la modulación del dolor. Así, la interrupción del rolling
Rac-1 por bloqueo de selectinas atenúa la analgesia promovida
por opioides(94) y el bloqueo de ICAM-1 sobre el endotelio
Citoesqueleto de actina vascular induce una clara disminución de leucocitos
«portadores» de opioides al lugar de inflamación(95). También
Integrinas α5β1
se han descrito fenómenos de desensibilización cruzada
entre receptores de quimiocinas y receptores de opioides(2,91,96,97).
En estos casos, lo que ocurre es que la presencia de uno de
los dos tipos de ligandos, quimiocinas u opioides, promueve
Figure 3. Ruta de señalización tras la activación del DOR en monocitos y que la activación de su receptor y en consecuencia la activación
lleva a un incremento en la adhesión a fibronectina. Tras ser activado con el de serin-treonin cinasas que fosforilando al receptor provocan
correspondiente ligando, el DOR recluta la proteína Gi o Gz si el experimento su inactivación, proceso que también alcanza al otro receptor.
se hace en presencia de PTx, y la subunidad βγ de cualquiera de ellas desencadena En el efecto participan además cinasas como PKA y las PKC
una ruta de señalización intracelular en la que están implicadas, entre otras,
PI3Kγ, Src, Vav-1, Rac-1 y finalmente proteínas del citoesqueleto celular que dependientes de Ca2+, aunque también se ha descrito la
son capaces de promover un cambio conformacional de las integrinas α5β1 y participación de PKC que actúan de manera independiente
conferir a la célula un fenotipo adherente sobre fibronectina. de ese catión(96). El pretratamiento con opioides no provoca
la desensibilización de todos los receptores de quimiocinas
por igual, y así la estimulación de monocitos y neutrófilos
técnicas de BRET y de FRET, igual que ocurre para los con ligandos del MOR y del DOR inhiben la posterior
receptores de quimiocinas, que los complejos ya existen en respuesta a quimiocinas como CXCL8, CCL2, CCL3 o CCL5
la célula en ausencia de ligando(87). pero no afectan a CXCL12, o CCL4(97). La inactivación del
También se han descrito complejos heterodiméricos, es receptor puede ir acompañada de modificaciones en la
decir, formados por dos receptores distintos y así el primero internalización del receptor o incluso afectar a la unión
descrito fue el complejo DOR-KOR, resultado de una de ligando. En neutrófilos tratados con ligandos del DOR,
exposición simultanea a los ligandos selectivos de dichos se ha descrito la desensibilización de los receptores de
receptores(85), al que siguió el heterodímero DOR-MOR(88). quimiocinas CXCR1 y CXCR2 de manera que no son
Estos heterodímeros, comparados con los correspondientes funcionales cuando encuentran su correspondiente ligando,
homodímeros, presentan disminuida su afinidad por los CXCL8, aunque ni la unión del ligando ni su cinética de
agonistas y antagonistas selectivos y aumentada su afinidad internalización se ve alterada(2).
por los agonistas y antagonistas no selectivos(85). Además, Un segundo punto de regulación cruzada de las
el heterodímero DOR-KOR presenta una inhibición sinérgica respuestas, es la propia formación de complejos
de la actividad adenil ciclasa y un marcado aumento en la heterodiméricos entre receptores de quimiocinas y de
fosforilación de las MAP Kinasas(85). opioides(90,91). Aunque en este sentido, gran parte de los
Sin embargo, también se producen heterodímeros de trabajos publicados hasta el momento se han centrado en
receptores de opioides con otros GPCRs como los que forman el estudio del receptor de quimiocinas CCR5, debido a que
DOR y KOR con el receptor β2-adrenérgico(87,89), o los formados junto con el CXCR4 es uno de los principales correceptores
por DOR, KOR y MOR y algunos receptores de quimoquinas para el HIV, todavía no se conoce si esos heterodímeros
como CCR5(90,91). convenientemente estabilizados son capaces de activar

45


pero también otras moléculas que en situaciones concretas
pueden compartir escenario con las anteriores. Por ejemplo,
en un proceso inflamatorio se secretan también opioides,
que cumplen una función de estímulo de analgesia a través
del sistema nociceptivo, pero a la vez tienen un efecto directo
sobre las células del sistema inmune y modifican las respuestas
de otras moléculas en el microambiente celular o de sus
receptores. Así, por ejemplo, las citocinas modulan los niveles
de otras citocinas o de las propias quimiocinas y sus receptores.
Curiosamente, también los opioides pueden actuar a estos
niveles y de esa manera afectar a la respuesta final. Sin embargo,
también hay interacciones más directas y en ese contexto la
existencia de homo- y heterodímeros de receptores ha puesto
de manifiesto nuevos puntos de control en los sistemas, al
abrirse la posibilidad de que un mismo receptor se comporte
de manera diferente dependiendo de la conformación que
adopte en la membrana celular.
Otro punto de control ocurre como consecuencia de que
algunas de esas moléculas activan vías de señalización
similares y puedan presentar fenómenos de «cross-talk».
Así, fenómenos como la desensibilización cruzada entre
receptores de opioides y quimiocinas o activación de la ruta
JAK/STAT y expresión de SOCS por citocinas y quimiocinas
tienen una gran importancia a la hora de modular las repuestas
individuales que originan todos estos mediadores.
Otro punto a considerar es el dinamismo de todos estos
procesos. La respuesta final va a depender en gran medida
de los niveles de cada molécula en un momento determinado,
Figure 4. Análisis por FRET de la dimerización entre CXCR4 y DOR. Células
HEK293 fueron co-transfectadas de manera transitoria con proteína fluorescente pero también de qué receptores exprese una determinada
Cyan fusionada al C-terminal de CXCR4 (CFP-CXCR4) y con proteína célula en ese momento. Esta complejidad de acción posibilita
fluorescente Yellow fusionada al C-terminal del hDOR (YFP-COR) en una un control muy fino y la integración de todos los sistemas
relación 1:2. Los paneles superiores muestran la expresión de ambas proteínas
responsables de la respuesta final.
antes del «photobleaching». Los paneles intermedios muestran la expresión de
las proteínas individuales después del «photobleaching» de la YFP. Los paneles
inferiores muestran en una escala de falsos colores la emisión de la CFP antes
y después del «photobleaching» demostrando que la proteína YFP está AGRADECIMIENTOS
suficientemente cerca de la CFP como para robar parte de la energía que emite
«Grupo de Quimiocinas y Señalización», Departamento
y ello es prueba de que la distancia entre los receptores es inferior a 12Å y por
lo tanto están formando dímeros. de Inmunología y Oncología (DIO) del Centro Nacional de
Biotecnología (CNB). OMP disfruta de una beca predoctoral
de la «Fundación Ramón Areces». El DIO está financiado
rutas de señalización específicas o por el contrario son por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
complejos silenciosos (Fig. 4). y por Pfizer.

CONCLUSIONES GENERALES CORRESPONDENCIA:
El movimiento celular resulta un paso crítico en multitud Dr. Mario Mellado
Departamento de Inmunología y Oncología
de procesos fisiopatológicos y es de especial relevancia en el
Centro Nacional de Biotecnología
sistema inmunológico. Como tal, es consecuencia de la integración Campus Universitario de Cantoblanco
de múltiples estímulos que recibe la célula en un momento y E-28049 Madrid España
lugar determinado. Estímulos que incluyen proteínas clásicamente Phone: (+34) 91/585-4852. Fax: (+34) 91/372-0493
relacionadas como selectinas, integrinas, citocinas y quimiocinas, E-mail: mmellado@cnb.uam.es

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