El ABC de la Investigación Biomédica y las barreras al desarrollo

1. El ABC de la Investigación Biomédica
y las barreras al desarrollo
José M. de la Torre Hernández

2. INVESTIGACIÓN
INNOVACIÓN
En el presente
=
DESARROLLO
En el futuro

3. Balón
Abciximab AAS+Ticlop./Clop. Bivalirudina Prasugrel /Ticagrelor
Stent
Stent
farmacoactivo
1977 20021990 2015
Stent
Absorbible

4. 1985 2002 2015
TAVI

5. La Cirugía ya cubre las necesidades
Tecnica de alto riesgo de complicaciones y con muy poca aplicabilidad.
Muy pocos se beneficiaran de ella.
¡ Alta tasa de fallo a corto y medio plazo ¡

7. Es ridículo pensar que esos dispositivos de metal implantados
en arterias tan pequeñas no se vayan a trombosar todos
Solo podrán implantarse en muy limitados casos dado el grosor
y la rigidez que tienen
Ya tenemos a la cirugía para resolver lo que no puede dilatarse
con garantias

9. Compañía X:
“La idea mas estúpida que hoy jamas”
Compañia Y:
“Totalmente irrelevante”
Compañía Z:
“Limitaciones técnicas insuperables ”

11. Gasto en I+D en relación al PIB

12. Spain (1.24)
Inversión en investigación = crecimiento solido
= Inversión en futuro

14. Innovación medica en Israel
46 compañías encontradas

15. España, posición en innovación
en el entorno de la EU
Alta dependencia tecnológica

17. Articulos cientificos / millon hab.
2002-2012
Familias de patentes / millon de Hab.
2000-2011

18. 3% de artículos biomédicos
y
2% de las citas
11º mundial y 7º europeo
Camí J y cols. Mapa bibliometrico de España. Periodo 1996-2004

19. Como estamos en
Cardiología Intervencionista
En un año:
– 46 ensayos presentados en ESC, ACC, AHA, TCT
y PCR
• 3 realizados en España (6.5%)
– Actualizacion en Cardiologia Intervencionista en
la Revista Española de Cardiologia
• 48 citas bibliograficas
– 6 españolas (12.5%)

20. De mas a menos:
1. Escasez de recursos económicos por baja prioridad socio-política
2. Falta de cultura y motivación social
3. Carga asistencial elevada
4. Inestabilidad y precariedad laboral del investigador
5. Escasa formación para la investigación
6. No compensación económica
7. Escaso reconocimiento profesional y social
8. Falta de interés
9. Complejo de inferioridad
10. Afán de comodidad
Barreras a la investigación medica en España
¿ Que opinan 100 médicos del H. M. de Valdecilla ?

22. “Los picos mas altos solo
se pueden encontrar en las
cordilleras mas elevadas”
(S. Ramón y Cajal)

23. “Los países menos ricos creen que
los países ricos investigan
porque tienen dinero
y
los paises ricos saben que son ricos
porque investigan“

24. Poblacion vive mas, “envejecimiento”
Pacientes viven mas, “alta cronificación”
Mas procedimientos de alta complejidad, “mas caros”
COSTOS en SALUD
INNOVACION
+

Nuevos farmacos
Nuevos dispositivos
Eficacia
Seguridad

25. Crecimiento imparable del gasto sanitario

26. PCI
TAVI

27. Poblacion vive mas, “envejecimiento”
Pacientes viven mas, “alta cronificación”
Mas procedimientos de alta complejidad, “mas caros”
COSTOS en SALUD “Sostenible”
INNOVACION
+


EFICIENCIA
Identificación de nuevos problemas
Nuevos farmacos
Nuevos dispositivos
Nuevos procesos +
Eficacia
Seguridad

28. Poniendo en valor la innovación
Daño
en salud
Beneficio
en salud
Mas
coste
Menor
coste
Umbral
de Cost-Efec
Umbral
de Cost-Efec.
Perdida en salud
Ganancia en salud
Mayor valor
Mayor valor

29. La mas verdadera Innovación:
Necesidades no identificadas

30. Mas alla de fármacos o tecnología:
INNOVACIONES EN PROCESOS
REDES DE MANEJO DEL INFARTO

31. INNOVACION SIN VALOR
INNOVACION FUTIL
INNOVACION ESTUPIDA

32. Generando evidencias para nuevos
tratamientos
Ensayos clinicos y
Meta-analisis de ensayos
Nueva terapia
Estimacion de eficacia
Calidad de vida y costo-efectividad
Guias e implementacion en practica
Absorcion por el “proveedor-pagador” y comunidad medica
Observaciones clinicas
Estudios geneticos, moleculares y celulares
Estudios experimentales
Estudios epidemiologicos

33. Multiples agencias dispensadoras
Aprobacion de baja exigencia
Mas rapida
Uso precoz de innovaciones
Mas riesgo de fallo
Mas aprobaciones “me too” o de
valor real desconocido
Agencia unica
Estricta
Demora importante de tiempo
Incorporacion tardia de innovaciones
Menos aprobaciones fallidas
Menos aprobaciones futiles
o secundarias
Regulación-aprobación
Decenas de DES aprobados,...

34. De la evidencia a las
Guías clínicas

35. INDUSTRIA
FARMA-DISPOSITIVOS
UNIVERSIDAD
FONDOS PUBLICOS
(ISCIII, CSIC,…..)
MECENAZGO DE EMPRESAS/ FUNDACIONES

36. INVESTIGACION DE LA INDUSTRIA

37. IDENTIFICACION PROBLEMA DE SALUD
INVESTIGACION
(Industrial / no industrial)
INNOVACION
(Industria / no industrial)
EVALUACION PRE-APROBACION
(Industria: RCT- Registros)
APROBACION
(agencias reguladoras)
IMPLEMENTACION PRACTICA CLINICA
(guias clinicas,...)
RE-EVALUACION
(industria, medicos investigadores, sociedades cientificas,..)
Beneficios
globales

38. Dinero / Riesgo
Tiempo / Riesgo
Lenta
penetración
( tiempo de patente)
Dinero / Riesgo
Riesgo
Riesgo
IDENTIFICACION PROBLEMA DE SALUD
INVESTIGACION
(Industrial / no industrial)
INNOVACION
(Industria / no industrial)
EVALUACION PRE-APROBACION
(industria: RCT- Registros)
APROBACION
(agencias reguladoras)
IMPLEMENTACION PRACTICA CLINICA
(guias clinicas,...)
RE-EVALUACION
(industria, medicos investigadores, sociedades cientificas,..)

39. El ciclo de los nuevos farmacos-dispositivos:
Un largo y costoso camino
$ 1.700 mill

40. Alto coste por paciente en los ensayos
Coste por paciente = $48,000

41. Menor eficiencia de los ensayos
ES MAS CARO Y DIFICIL DEMOSTRAR SUPERIORIDAD
RESPECTO A TRATAMIENTOS PREVIOS

42. La limitada vida de las patentes y
el proceso regulatorio
• Las patentes duran 20 años desde su registro
• Desarrollo del farmaco, fase III, regulacion y aprobacion se
toman 15 años
• Esto conduce a fases II y III precipitadas con decisiones a
veces erroneas “go/no go”
• Una vida de patente de 10 años tras aprobacion evitaria
ensayos fallidos
•FDA: Evaluacion 303 dias (185-372), aprobacion 435 dias
–75% aprobadas (50% aprobadas inicialmente)
•EMA: 366 dias (310-445)

43. APROBACION-REGULACION = BUROCRACIA

44. La investigación industrial se ve amenazada:
Altas exigencias regulatorias
Costos muy elevados de los estudios
Licencias cortas en relación a tiempos de ensayos
Penetración lenta en mercado
Precios cada vez mas ajustados
Por ello, la investigación industrial esta:
Orientada a dispositivos o fármacos
Intereses propios
Exigencia de resultados a corto-medio plazo
Condicionada y controlada por la industria
Monopolizada por una elite de investigadores

45. Investigación
bio-médica
con fondos públicos

46. Los hospitales deben ejecutar
y generar conocimiento

48. -Formación en investigación básica a los clinicos (liberaciones,....)
-Becas post-MIR
-Interesar a los básicos en la clínica
-Mas peso de investigación en criterios de acceso a plazas asistenciales
-Reconocer los méritos de investigación
-Intredisciplinariedad e investigación en redes
INVESTIGACION CLINICA EN ESPAÑA

49. Fondos reducidos y muy competitivos
Favorece a grupos vinculados a la Universidad
(endogamia, servilismo, nepotismo,……)
Favorece a grupos ya consolidados
Dependencia política de turno
Premia la investigación básica sobre la clínica

50. MECENAZGO
Empresas privadas e investigación

51. -La industria desarrolla cada vez mas su propia investigacion
para el desarrollo de nuevos farmacos y dispositivos
-Los costos de esa investigacion son cada vez mayores
(x 10-20 veces los de un estudio independiente similar)
-La investigacion es menos atractiva para el medico clinico
-La financiacion publica de investigacion se centra en basica,
genomica, proteomica, ......
- Investigación de interes clinico no comercialmente interesante se queda
por hacer,....

52. -Institución similar al NIH americano
-Mas inversión en investigacion clínica
-Proyectos trans-nacionales en toda la UE
-Colaboración con industria farmacéutica
-Financiación de múltiple origen
(gobiernos, aseguradoras, industria, .....)

53. Implicar a todos los agentes e integrar la
investigación con la asistencia clínica
Instituciones de
investigacion
ReguladorIndustria
Comunidad
clinica
Pacientes y
sociedad
Agencias de gobierno
y otros financiadores
ASISTENCIA INVESTIGACION

54. Industria farmaceutica-dispositivos
Servicios de Salud – Ag. reguladoras
Intitutos de investigacion / Soc. y Secc. cientificas
Redes hospitalarias de investigacion
Registros Ensayos aleatorizados
Aprobación y extensión de uso de la innovación
bajo principios de seguridad, efectividad y eficiencia
INNOVACION +
+
+

55. Varios estudios en uno: El modelo del DAPT study
¡¡ 26.000 pacientes ¡¡
Colaboracion instituciones publico/privadas de
investigacion + industria

56. Investigación en el
XXI
Las nuevas tecnologías y las
nuevas ideas al servicio de la
investigación

57. Monocéntrica
Alianza estable - ocasional
de 2 centros
Red convergente
con coordinación
unicéntrica
Red plenamente
interactiva multinodal
Evolución
en investigación
clínica

58. La gran saga
germana de los
ISAR trials

59. SWEDEHEART

60. “La interdisciplinariedad es necesaria pues la
realidad no tiene la culpa de los planes de estudios
de las universidades”
Un proyecto para TAVI del NIH
Cardiologia Interv. Imag. Clin.
Cirugia cardiovascular
Radiologia
Interna
Geriatria
Enfermeria
Ingenieria
Informatica
Asistente social

65. El Smartphone y la tecnología Wireless
Enormes posibilidades para la investigación

66. Micro-mecenazgo
Investigación de interés publico
financiada por la gente

67. Investigación
independiente
en
cardiología
intervencionista

68. ¿ Por que hacerla ?
Evidencias no tan evidentes
Aprobaciones basadas en ensayos aleatorizados
– Pequeños o sin representacion de ciertos subgrupos o
indicaciones
– Objetivos no clinicos (surrogados) o clinicos “blandos”
– Corto seguimiento
– Control no “gold” estandar
– Ausencia de placebo correcto (sham proc.)
Aprobaciones basadas en registros
Aprobaciones basadas en opiniones de un panel (C)
¿ REPRODUCIBILIDAD ?

69. Cuestiones clínicas no resueltas y/o
no interesantes para la industria
DES vs. BMS en octogenarios

70. Uso de beta-bloqueantes pre-ICP 1ª
Cuestiones clínicas no resueltas y/o
no interesantes para la industria

71. Cuestiones clínicas no resueltas y/o
no interesantes para la industria
Oclusiones totales
intrastent
Registro TORO
(Dr Rumoroso)
Cierre percutaneo
CIAs grandes
Registro REPERA
(Dr Hernandez)
Terapia celular en C. Isquemica Estudio PROGENITOR
(Dra Jimenez Quevedo)
Uso actual Rotablator Registro WILMA
(Drs. Moreiras y Palazuelos)
Terapia en ICP
de rescate
Registro RESPIRE
(Drs Sadaba y Subinas)

72. Comparaciones aleatorizadas entre dispositivos
no promovidas por la industria

73. Comparaciones aleatorizadas entre dispositivos
en contextos clínicos específicos
SES vs. EES
en CTO
EES vs. BMS
en infarto

74. Comparaciones entre nuevos dispositivos
en contexto original

75. Evaluar tecnologías con resultados
todavía no claros y no contrastados a gran escala
Trombectomia
7.244 pacientes
Registro aletorizado Sueco
(dentro del SWEDEHEART)

76. Actividad asistencial sistematica en registro
Aleatorizacion pre-uso de una tecnologia
(uso / no uso; uso de vieja / nueva; .... )
Evolucion clinica sistematica en registro
Registros con aleatorización
Alternativa disruptiva a los RCT

77. Ensayos
Registros
Gold estandar
Elimina confusores
Alta selección de centros y pacientes
Objeivos surrogados o clinicos no duros
Largo tiempo de realizacion
Carisimos
Limitada reproducibilidad en practica real
Poblacion menos seleccionada
Mas reproducibilidad
Objetivos clinicos duros
Series muy amplis aconsecutivas
Baratos en general
Calidad deficiente de datos
Falta de ciertas variables
factores confusores
Analisis multivariante de limitado valor

78. El estudio es rigurosamente aleatorizado
Tamaño amplio, alto poder clinico, analisis de subgrupos
Plena reproducibilidad
Multicentrico a escala nacional
Mas barato y rapido
Diseños simples
Menos informacion en ciertos parametros que un RCT
(solo disponibles variables de uso habitual)
Registro con Aleatorización

79. Comparar tecnologías “vieja / nueva” en
contextos no abordados en ensayos
21 centros, 770 pacientes
16 centros, 700 pacientes pareados
Registros de
disponibilidad pareada
DES de 1ª vs. 2ª generación
en el tronco
DES de 1ª vs. 2ª generación
en el infarto

80. Penetración de
nueva tecnología
Periodo uso vieja tecnica Periodo uso nueva tecnica
Casos consecutivos retros. Casos consecutivos retro /prosp.
Corte
temporal
Registros de disponibilidad pareada
Comparación no aletorizada con reducción de sesgos de selección
Uso de “vieja”
tecnología

81. Registros nacionales
de uso de nuevas
tecnologías
-Resultados en práctica
clínica real
-Resultados en subgrupos
especiales
-Estudio de complicaciones
infrecuentes

82. Registros nacionales
de uso de nuevas
tecnologias
20 centros, 23.500 pacientes
34 centros, 4.768 pacientes
2007
2009
-Resultados en practica
-Resultados en subgrupos
especiales
- Uso “off-label”
-Complicaciones infrecuentes
(trombosis tardía con DES)

83. ICP y Cirugia en el tronco común
Registro nacional de intervenciones en contexto especifico
PI: Drs. Baz, Pinar, Mauri, Albarran

84. Línea temática de estudios
Validación de un ALM
por IVUS en el tronco
Impacto del IVUS en la PCI
con DES del tronco
22 centros; 354 pac
37 centros
1.100 pac

85. Familia de estudios RIBS I a VI
Dr F. Alfonso
Línea temática de estudios en fases
Tratamiento optimo
de reestenosis
de: BMS, DES,....
con: B, BMS, DEB, DES

86. Múltiples estudios en bifurcaciones
Grupo CORPAL
Línea temática de estudios

87. Uso de dispositivos en contextos nuevos

88. Multiples estudios en infarto
Grupo GRACIA
Linea temática de estudios

89. Cuestiones clínicas no planteables
en general por la industria
Evaluacion de periodos mas cortos
de antiagregacion doble
tras implante de DES:
-retrospectivo 12 meses
-prospectivo 6 meses
6 meses vs. 12 meses
1.268 vs. 1.268 pareados

90. Cuestiones clinicas no planteables
en general por la industria.
“Muy baja casuistica local”
“Tecnica industrialmente huerfana”
Evaluacion de resultados a muy largo plazo
de la ablacion septal con etanol en la MCHO
Seguimiento a mas de 10 años
de 45 pacientes en 5 centros

91. Investigación en modelo animal
Respuesta biológica a BMS, DES, DEB,……
………………………………………

92. Claves para un proyecto multicéntrico independiente
Diseño
Financiación
Implicación de centros
Inclusión de casuística/datos
Análisis
Redacción de resultados
Comunicaciones
Publicación
Originalidad, “focus”, implicar
Contacto personal continuo,
contibucion flexible
Seguimiento y apoyo continuo
No demoras innecesarias
(estadisticas < 1 mes)
¡Evitar apilarlo en el olvido¡
Agilidad y marcar fechas
¡ COMPROMISO ¡
¡ Generosidad y rigor en las
autorías ¡

93. La frustración de los proyectos inacabados:
¡¡ todo estudio tiene su momento ¡¡
Diseño
Financiación
Implicación de centros
Inclusión de casuística / datos
Análisis estadístico
Redacción de resultados
Comunicaciones
Publicación
Fase mas
vulnerable
Exito

94. Las claves de la investigación independiente
mínimamente o nada financiada
• Objetivo claro, original y de implicacion práctica
• Proyecto sencillo, alterar en lo mínimo la práctica habitual
• Solicitar la información precisa y esencial
• Contribucion flexible individualizada, “mejor poco bueno que mucho malo”
• Contacto, apoyo, complicidad durante inclusión y seguimiento
• Compromiso de difusión y publicación
• Autorias amplias, ordenadas por contribución

95. Las limitaciones,….
Esfuerzo personal muy elevado
Financiación escasa o nula
Colaboraciones altruistas o poco remuneradas
Monitorización de datos escasa o nula
Análisis estadístico de calidad variable
Capacidad de publicación limitada

96. 2010
Programa
de reconocimiento
a estudios
multicentricos
de la SHCI

99. Ecosistema de Investigación
Comité científico
En desarrollo,...

100. Solicitud y evaluación de propuestas
científicas: asesoramiento

101. Creación simple de los CRF
mediante plantillas excel

102. Gestión simple de datos
• El sistema dispone de
herramientas sencillas para
generar estadísticas descriptivas,
crear subgrupos de pacientes y
exportar la información para su
análisis

103. Apoyo y asesoramiento estadístico
Traducción y revisión de manuscritos

104. -Elevar el nivel cultural social para generar mayor reconocimiento
del científico
-Instrucción científica en las facultades
-La Universidad debe ser organo principal de la investigación
(= Alemania) y no solo dispensadora de titulos y de enseñañnza
profesional.
-Fomentar periodos de formación en el extranjero
-Mejorar el reconocimiento socio-politico de la investigación
-Introducir en el MIR los creditos de investigación
-La Universidad necesita cambio radical (= EEUU, EU, Canada)
-Incorporar a los IIS la innovación (patentes, spin-off, start-up) y
potenciar la relación con empresas biomédicas.
¿ Como mejorar la investigación en España?

105. S. Ramón y Cajal
1912
J. Rodes
2012
¿ Como mejorar la investigación en España?
-Elevar el nivel cultural social para generar mayor reconocimiento
del cientifico
-Instrucción cientifica en las facultades
-La Universidad debe ser organo principal de la investigacion
(= Alemania) y no solo dispensadora de titulos y de enseñanza
profesional.
-Fomentar periodos de formación en el extranjero
-Mejorar el reconocimiento socio-politico de la investigación
-Introducir en el MIR los creditos de investigación
-La Universidad necesita cambio radical (= EEUU, EU, Canada)
-Incorporar a los IIS la innovación (patentes, spin-off, start-up) y
potenciar la relación con empresas biomedicas.