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- 13. Hepatitis B Fulminante Insuficiencia hepática aguda INR > 1,5 y la presencia de encefalopatía hepática En ausencia de enfermedad crónica subyacente (o previa). El tiempo de aparición de la enfermedad debe ser inferior a 26 semanas Ichai, Philippe y Didier Samuel. “Manejo de la Hepatitis B Fulminante.” Informes actuales de enfermedades infecciosas vol. 21,7 25. 4 de junio de 2019
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- 15. Hepatitis aguda fulminante: Signos clínicos de edema cerebral e hipertensión intracraneal Ichai, Philippe y Didier Samuel. “Manejo de la Hepatitis B Fulminante.” Informes actuales de enfermedades infecciosas vol. 21,7 25. 4 de junio de 2019 Elevación de la cabeza a 30° Corrección de cualquier fiebre, hiponatremia o hipofosforemia, Intubación y ventilación mecánica en caso de encefalopatía hepática de alto grado (grado 4) Mantenimiento de una presión arterial media > 75 –80 mmHg Mantenimiento de PCO2 entre 34 y 42 mmHg. Sedación óptima. Osmoterapia (bolo de manitol o solución salina hipertónica
- 16. Trasplante hepático Todas las otras causas de fallo hepático fulminante Encefalopatía de cualquier grado e INR >6,5 O Tres de los siguientes: 1. INR >3,5 2. Bilirrubina > 17,5 mg/dL 3. Edad < 10 o > 40 4. Causa desfavorable: Hepatitis C, Halotano, reacción idiosincrática a drogas. Criterios del King`s College Hospital Criterios de Clichy-Villejuif Encefalopatía grado 3 o 4 y Factor V < 20%, en pacientes < 30 años O Encefalopatía grado 3 o 4 y Factor V < 30%, en pacientes > 30 años Ichai, Philippe y Didier Samuel. “Manejo de la Hepatitis B Fulminante.” Informes actuales de enfermedades infecciosas vol. 21,7 25. 4 de junio de 2019
- 17. HBeAg positivo HBeAg negativo Infección crónica Hepatitis crónica Infección crónica Hepatitis crónica Terminología previa Inmunotolerante Inmunoactivaciòn HBeAg+ Portador inactivo Hepatitis crónica HBeAg- HBsAg (IU/mL) Muy elevado elevado Bajo Medio ADN-VHB (UI/mL) >10 millones 20.000-10 millones <2.000 (o <20.000) >2.000 (o >20.000) ALT (UI/L) Normal Elevada Normal Elevada Histología Normal/ cambios mínimos Inflamación ± fibrosis Normal Inflamación ± fibrosis Según Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) Hepatitis B crónica
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- 21. Tratamiento Hepatitis B crónica ANÁLOGOS DE NUCLEÓSTIDOS oLamivudina oAdefovir dipivoxil oEntecavir oTelbivudina o2 profármacos de tenofovir: o Tenofovir disoproxil fumarato o Tenofovir alafenamida INTERFERONES oIFN convencionales oIFN peligrado-2a* Documento de consenso de la Asociación Española para el Estudio del Hígado sobre el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B (2020)
- 22. Tratamiento Hepatitis B crónica Documento de consenso de la Asociación Española para el Estudio del Hígado sobre el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B (2020)
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- 38. Preguntas
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Notas del editor
- La hepatitis B es una infección del hígado causada por el VHB, un virus de ADN de doble cadena de la familia hepadnaviridae. El virus se transmite a través de la exposición percutánea o permucosa a sangre o fluidos corporales infectados y tiene un período de incubación que oscila entre 40 y 160 días (promedio de 60 a 90 días) Los genotipos se identifican por una divergencia superior al 8% en la secuencia de nucleótidos y se han aislado siete diferentes, denominados con letras mayúsculas de la A a la G. La identificación se realiza con técnicas de PCR no comercializadas. Estos genotipos tienen, como ocurre con otros virus, una prevalencia distinta según las distintas zonas geográficas y así, según la tabla adjunta (Tabla 1) publicada por Chu (2002), se localizan predominantemente en ciertas zonas del mundo, aunque nunca de forma exclusiva. MUTACIONES EN EL VHB En la actualidad se han detectado dos tipos de mutaciones en el VHB, unas naturales y otras secundarias a los tratamientos antivirales. De todas las mutaciones naturales la más importante es la descrita por Carman et al en 1989, denominada G1896A. Afecta a la región precore/core y determina la síntesis de la proteína core sin la fracción precore. Desde el punto de vista del diagnóstico, la presencia de esta mutación implica la ausencia de secreción del HBeAg. Como hemos señalado, se relaciona con los genotipos B, C y D. Posteriormente, el mismo autor describió otras mutaciones en los codones 1856, 1898 y 1899, y que determinan el mismo cambio serológico, por idéntico mecanismo. En 1990, se describió una mutación en la misma zona del genoma, que determina la ausencia de síntesis de la proteína core. Consecuentemente, la infección por este virus mutante no expresa serológicamente anticuerpos anti-HBc. La mutación más importante ha sido descrita por Liang et al (1990), con múltiples variaciones en la estructura genómica que da lugar a una infección por el VHB que no expresa ningún antígeno viral. Por último, se ha descrito otra mutación que afecta a la proteína S, en la posición 145, y que condiciona una forma viral frente a la cual los anticuerpos inducidos por la vacunación no protegen al individuo vacunado. En los últimos años, con la aplicación de tratamientos antivirales, han surgido mutaciones determinadas por la presión de los fármacos utilizados. La más conocida, descrita por Suzuki et al (2002) y denominada YMDD, es secundaria al tratamiento con lamivudina. Como es fácil adivinar, determina la resistencia al fármaco, con aparición de replicación viral y daño histológico. Esta mutación se selecciona rápidamente en el curso del tratamiento con este compuesto aunque, afortunadamente, las cepas que la presentan son sensibles al adefovir, un nuevo fármaco antiviral análogo de los nucleótidos. Mas recientemente (Angus, 2003), tras la intrdel adefovir, se ha descrito una mutación de resistencia a esta droga, aunque no presenta resistencia cruzada con la lamivudina. NO TIENE EFECTO CITOPÀTICO DIRECTO Oducción GENOTIPO F
- La partícula viral completa, también llamada partícula de Dane, tiene un tamaño aprox. De 42-47 nm. El VHB posee una capsula icosaédrica conocida como Core, que contiene el ADN viral y la enzima polimerasa viral multifuncional con actividad transcriptasa reversa y ADN polimerasa a la cual se encuentra asociada el genoma, y este complejo es rodeado por los antígenos del core: el antígeno core HBcAg y el antígeno e HBeAg. Por su parte el antígeno de superficie HBsAg se encuentra en la parte exterior, embebido en la envoltura lipídica, este antígeno cuenta con tres proteínas L,M y S.
- (OMS) estima en 257 millones el número de personas infectadas por el VHB en el mundo, lo que supone una prevalencia de alrededor del 3,5% de la población mundial. La prevalencia de la hepatitis B es más alta en la región del Pacífico occidental y en África, donde cerca del 6% de la población adulta está infectada. En las regiones del Mediterráneo oriental, Asia sudoriental y Europa, se estima que la prevalencia es del 3,3, 2,0 y 1,6%, respectivamente. El espectro de la enfermedad crónica es muy variable, y abarca desde el portador inactivo hasta pacientes con hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). De hecho, la OMS estima que en el año 2015 la hepatitis B causó 887.000 muertes, principalmente por cirrosis y CHC3.
- La transmisión puede ocurrir verticalmente de madre infectada a hijo, horizontalmente (p. ej., transmisión de niño a niño dentro de un hogar), sexual o parenteral (p. ej., a través del uso de drogas inyectables, lesiones cortopunzantes o productos sanguíneos contaminados). La transmisión vertical o perinatal se produce de una madre con infección aguda o portadora crónica del VHB, especialmente en aquellos que además de presentar el HBs Ag (antígeno de superficie) también presentan el antígeno e (HBe Ag). Cuando la madre es HBsAg(+) y HbeAg(+) la probabilidad de transmisión al neonato es del 65-90%, mientras que cuando la madre es HBsAg(+) y HBeAg(–) el riesgo de transmisión vertical es del 5-30%. Esta transmisión vertical se produce fundamentalmente en el momento del parto al entrar en contacto el neonato con sangre y/o secreciones vaginales maternas contaminadas por el VHB. Esta transmisión vertical 11 Figura 2. Partículas víricas del virus de la hepatitis B. tiene una enorme importancia, ya que el 70-90% de los recién nacidos que se infectan por este mecanismo se convierten en portadores crónicos del VHB, con la enorme trascendencia que esto supone. Afortunadamente, como posteriormente veremos, hoy disponemos de estrategias extraordinariamente eficaces para evitar esta transmisión vertical. La lactancia materna no parece aumentar el riesgo de transmisión vertical del VHB, sobre todo cuando se instauran las medidas de profilaxis correctas, que más adelante expondremos. La transmisión horizontal es la que se produce entre personas que conviven en el mismo espacio. Se considera que se debe al contacto de sangre o de fluidos orgánicos contaminados con soluciones de continuidad de la piel y/o de las mucosa HB es conocida desde antiguo. De hecho, clásicamente a la hepatitis B también se la llamó «hepatitis de jeringuilla». En la actualidad, la transmisión del VHB a través de transfusiones de sangre y de hemoderivados es muy poco probable por las medidas que se toman en los bancos de sangre respecto a control de los donantes, control de la sangre antes de administrarse, etc. Sin embargo, la adición a drogas por vía parenteral es un comportamiento de altísimo riesgo de infección por VHB y es una causa frecuente de hepatitis B aguda y crónica en los drogodependientes en los países desarrollados. También la acupuntura, tatuajes, perforaciones para pendientes, etc., son posibles mecanismos de transmisión de infección por VHB. La transmisión sexual también es muy importante y de hecho en los países de endemia baja e intermedia el 50% de los casos de hepatitis B se producen por contactos hetero u homosexuales, siendo uno de la pareja portador del VHB. Lógicamente la promiscuidad sexual y la coexistencia de otras enfermedades de transmisión sexual facilitan el riesgo de infección por el VHB. La mayor cantidad de virus se encuentra en la sangre, pero también puede estar en saliva y transmitirse por mordeduras y en el semen.
- La mayoría de las infecciones agudas por VHB son asintomáticas. En adultos, ~30% presentará ictericia y hepatitis y 0,1-0,5% desarrollará insuficiencia hepática fulminante [ 3 ]. Durante la infección aguda, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) se pueden detectar en el suero y hay niveles altos de anticuerpos IgM contra el antígeno central viral (IgM anti-HBc) [ 4 ]. Una respuesta inmune exitosa del huésped al virus conduce primero a la eliminación de HBeAg (y la aparición de anticuerpos contra HBeAg) y la subsiguiente eliminación de HBsAg (y la aparición de anticuerpos contra HBsAg). La aparición de anticuerpos contra HBsAg indica recuperación de una infección aguda [ 4]. La persistencia de HBsAg durante >6 meses desde su primera detección denota infección crónica por hepatitis B (CHB). La probabilidad de desarrollar CHB varía con la edad a la que se adquiere la infección, siendo el riesgo más bajo en adultos (<5 %) y mayor en recién nacidos cuyas madres son HBeAg positivas (∼90 %) [ 5 , 6 ]
- Las pruebas de laboratorio durante la fase aguda de la hepatitis B aguda revelan niveles elevados de alanina y aspartato aminotransferasa (ALT y AST). Se observan valores de hasta 1000-2000 UI/l durante la fase aguda con ALT más alta que AST. La fosfatasa alcalina sérica y la deshidrogenasa láctica suelen estar ligeramente elevadas (menos de tres veces). La bilirrubina aumenta de forma variable, tanto en fracciones directas como indirectas. Las concentraciones de bilirrubina sérica pueden ser normales en pacientes con hepatitis anictérica. La albúmina sérica disminuye especialmente en la hepatitis grave prolongada. El tiempo de protrombina puede aumentar y es el marcador más fiable de gravedad y pronóstico. En pacientes que se recuperan, la normalización de las aminotransferasas séricas por lo general ocurre dentro de 1 a 4 meses. La ALT sérica elevada persistentemente durante más de 6 meses puede indicar progresión a hepatitis crónica. El diagnóstico de hepatitis B aguda se basa en la detección de HBsAg e IgM anti-HBc. Durante la fase inicial, están presentes marcadores de replicación del VHB, HBeAg y ADN del VHB. La resolución de la infección va acompañada de la desaparición del ADN del VHB, la seroconversión de HBeAg a anti-HBe y luego la seroconversión de HBsAg a anti-HBs. A medida que se resuelve la hepatitis B aguda, el anti-HBe aparece después del anti-HBc, pero antes del anti-HBs. Suele desaparecer antes que los anti-HBs. Los pacientes rara vez se presentan durante el período de ventana cuando el HBsAg se ha vuelto negativo, pero el anti-HBs aún no es positivo. En este contexto, que es más común en pacientes con hepatitis B fulminante con eliminación rápida, la IgM anti-HBc es el único marcador de infección aguda por VHB
- Hepatitis aguda La mayoría (95%) de las hepatitis agudas B en adultos inmunocompetentes se resuelven espontáneamente, por lo que no existe indicación de tratamiento. Sin embargo, en los casos de hepatitis aguda de curso grave (coagulopatía, signos de fallo hepático agudo) se debe indicar tratamiento antiviral. ETV y TDF (y es probable que también TAF, aunque no se dispone de datos con este fármaco en pacientes con hepatitis aguda grave) constituyen las mejores alternativas por su potencia y elevada barrera genética, en especial, si se considera la opción del trasplante hepático181,182. El tratamiento con IFN no se recomienda en los pacientes con hepatitis aguda grave.
- La historia natural de la infección crónica por el VHB,se ha dividido en 5 fases las cuales toman en cuentalas características serológicas de la hepatitis B, la cargaviral (ácido desoxirribonucleico del VHB [ADN-VHB]), la positividad o la negatividad del antígeno e del VHB(HBeAg), las cifras de ALT y los hallazgos histológicos en la biopsia hepática Hepática Fase 1: Infección crónica por el VHB con HBeAg+(antesconocida como «fase inmunotolerante»). Se caracterizapor la presencia de HBeAg, niveles elevados de ADN-VHB,cifras de ALT normales con inflamación y fibrosis mínima oausente en la biopsia hepática21,22. Fase 2: Hepatitis B crónica (HBC) con HBeAg+(antes«fase inmunoactiva» con HBeAg+). Los pacientes en estafase tienen HBeAg+, con niveles elevados de ADN-VHB, ele-vación de ALT y evidencia de inflamación y necrosis en la biopsia hepática con progresión acelerada de la fibrosis21,22. Fase 3: Infección crónica por el VHB con HBeAg----(antes«portador inactivo»). En esta fase los pacientes tienen anticuerpos contra el HBeAg (anti-HBe) positivos, la cargaviral del ADN-VHB generalmente es indetectable o baja(< 2,000 UI/ml) y la ALT se encuentra cercana a la norma-lidad (alrededor de 40 UI/l). Las características histológicastípicas en esta fase son actividad necroinflamatoria leve conmínima fibrosis y el riesgo de progresión de la enferme-dad es bajo. En esta fase se han reportado niveles bajos< 1000 UI/ml del HBsAg y puede ocurrir pérdida espontáneade dicho antígeno con seroconversión entre 1 a 3% de loscasos anualmente21,22. Fase 4: HBC con HBeAg----(antes «fase inmunoactiva»con HBeAg----). Estos pacientes se caracterizan por ausen-cia en suero de HBeAg, generalmente con anti-HBe+, pero con niveles elevados y fluctuantes del ADN-VHB y de ALT. La biopsia muestra actividad necroinflamatoria y fibrosis impor-tantes. Estos pacientes poseen mutaciones en la región de lprecore o en la región del promotor basal del core que impi-den la expresión del HBeAg21,22. Fase 5: «Infección oculta». Los pacientes en esta fase tienen HBsAg----, con anti-HBc+, con o sin presencia de anti-HBs. Estos pacientes tienen ALT normal, y en la mayoría delos casos ADN-VHB indetectable. La pérdida del HBsAg antes del desarrollo de cirrosis es un factor de buen pronóstico22.
- Historia clínica. Se debe valorar la existencia de historia familiar de cirrosis o CHC, las manifestaciones extrahepáticas del VHB y las enfermedades asociadas del paciente, sobre todo las que forman parte del síndrome metabólico. • Exploración física. Valorar los signos de las manifestaciones extrahepáticas del VHB y de la presencia de cirrosis hepática o hipertensión portal. • Parámetros bioquímicos. La cifra de las transaminasas se relaciona con la actividad necroinflamatoria, pero los valores normales no descartan enfermedad hepática avanzada. Su determinación es útil en la decisión de tratamiento. El hemograma, la actividad de protrombina, la bilirrubina total y la albúmina sirven para evaluar la hipertensión portal y la gravedad de la afectación hepática. • Marcadores del VHB. Incluyen: a) HBeAg y anti-HBe. Son esenciales para identificar la fase de la infección crónica por VHB. b) ADN-VHB. Su nivel indica la replicación del VHB. Se debe determinar con una técnica de alta sensibilidad y amplio rango dinámico, preferentemente de reacción en cadena polimerizada (PCR) en tiempo real. Es esencial para identificar la fase de la infección crónica por VHB, la decisión de tratamiento y el seguimiento de los pacientes. c) Genotipo VHB. Aunque su análisis no es imprescindible, puede ser útil para seleccionar pacientes con alta probabilidad de respuesta al tratamiento con interferón (IFN) pegilado (PEG)1. d) HBsAg cuantificado (qHBsAg). Su nivel refleja la cantidad y la actividad transcripcional del ADNccc localizado en el núcleo de los hepatocitos infectados por VHB, sobre todo en los pacientes con HBeAg positivo. Se determina mediante una técnica de enzimoinmunoanálisis y su nivel varía en función del genotipo del VHB, siendo más elevado en el genotipo A. En pacientes con HBeAg negativo no tratados, con ADN-VHB <2.000 UI/ml, valores de qHBsAg <1.000 UI/ml son indicativos de infección crónica (portador inactivo) con riesgo bajo de CHC, mientras que cifras de qHBsAg < 100 UI/ml se asocian con la pérdida espontánea del HBsAg. En pacientes tratados con IFNPEG, los niveles de qHBsAg a las 12 y 24 semanas de tratamiento tienen un elevado valor predictor negativo de respuesta, por lo que son útiles como reglas de parada. Por otra parte, la monitorización del nivel de qHBsAg en pacientes tratados con análogos de nucleós(t)idos puede servir para estimar la duración necesaria del tratamiento para conseguir la pérdida del HBsAg y, sobre todo, para predecir la respuesta sostenida tras la suspensión del tratamiento. Aunque todavía no se ha establecido un valor de corte, un nivel <100 UI/ml parece predecir dicha respuesta sostenida. En los tratamientos futuros dirigidos a conseguir la curación funcional de la infección por VHB será esencial monitorizar el nivel de qHBsAg20. e) Nuevos marcadores del VHB. El antígeno relacionado con el core del VHB (HBcrAg) se correlaciona con la actividad transcripcional del ADNccc, sobre todo en el paciente con HBeAg negativo. Se determina mediante una técnica de electroquimioluminiscencia. Aunque se necesitan más estudios, HBcrAg puede ser superior al qHBsAg para identificar pacientes con infección crónica HBeAg negativo (portador inactivo) con independencia del genotipo y para predecir la recidiva viral tras la suspensión del tratamiento con análogos21,22. El ARN-VHB circulante es el mejor indicador de la actividad transcripcional del ADNccc. No existen todavía ensayos estandarizados para su determinación. Puede predecir la recidiva viral tras la suspensión del tratamiento con análogos23. • Enfermedades asociadas. Se debe descartar la presencia de enfermedad hepática de etiología autoinmune, metabólica, por alcohol o la enfermedad por depósito de grasa no alcohólica, así como las coinfecciones con los virus de la hepatitis D (VHD), C (VHC) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se debe determinar el anticuerpo de clase IgG frente al virus de la hepatitis A (anti-VHA IgG) y si es negativo se debe recomendar la vacunación contra dicho virus. • Ecografía abdominal. Es útil para identificar la presencia de signos de cirrosis hepática y de hipertensión portal, así como para el diagnóstico de CHC. No obstante, la ausencia de alteraciones ecográficas no excluye la enfermedad hepática avanzada1. • Métodos no invasivos de evaluación de la fibrosis hepática. - Elastometría hepática. En pacientes con infección crónica por VHB la medida de la rigidez hepática es útil para valorar la presencia de fibrosis significativa o de hepatopatía crónica avanzada o de cirrosis. En pacientes con infección crónica y HBeAg negativo (portador inactivo) el valor de la elastometría es similar al de los controles normales24. Un metaanálisis reciente concluyó que la precisión diagnóstica de la elastometría es superior para excluir que para confirmar la enfermedad hepática y que es mayor para el diagnóstico de cirrosis. Los valores de corte diagnósticos fueron muy variables en los diferentes estudios con medianas de 7,2 kPa para fibrosis significativa (F2-F4) y de 12,4 kPa para cirrosis (F4)25. El uso de 2 valores de corte mejora el rendimiento diagnóstico, asumiendo la presencia de una zona gris entre ambos valores que requiere estudio posterior. Los valores de corte recomendados son ≤6,2 kPa y >9,4 kPa para fibrosis significativa; ≤9,4 kPa y >13,1 kPa para cirrosis26. Los valores de la elastometría aumentan en pacientes con marcada inflamación hepática, que se refleja en un nivel elevado de transaminasas y, por ello, no se recomienda la elastometría con nivel de ALT superior a 5 veces el valor normal. Se ha propuesto elevar los valores de corte diagnósticos en pacientes con ALT entre 1 y 5 veces el valor superior de la normalidad, si bien esta estrategia no mejora el rendimiento diagnóstico24. - Biomarcadores. En los últimos a˜nos se han desarrollado varios biomarcadores como alternativa a la biopsia hepática para valorar la fibrosis hepática. APRI y FIB-4 no son adecuados para su uso en hepatitis B crónica por su precisión diagnóstica moderada y gran solapamiento27,28. En un estudio reciente, un nivel de corte de FIB-4 <0,70 descartó la presencia de cirrosis en el 97% de los casos con edad superior a 30 a˜nos29. Estudios asiáticos han se˜nalado que RPR (cociente RDW/plaquetas; RDW= amplitud de distribución eritrocitaria) es superior a APRI y FIB-4 para predecir fibrosis significativa y cirrosis; y que GPR (cociente GGT/plaquetas) es superior al resto de los biomarcadores, incluido RPR, para predecir fibrosis avanzada (F3-F4), sobre todo en pacientes con HBeAg negativo con actividad necroinflamatoria relevante (A3-A4)30,31. Sin embargo, en otro metaanálisis reciente la precisión diagnóstica de GPR fue moderada y similar a la de FIB-428. Es necesario validar estos resultados en población caucásica antes de recomendar su uso. • Biopsia hepática. No es imprescindible en la mayoría de los casos para establecer el diagnóstico ni para la decisión del tratamiento. Es útil en los casos con enfermedades asociadas para evaluar la importancia de cada una de ellas al considerar el tratamiento y en los casos en los que el valor de la elastometría se encuentre en la zona gris.
- El tratamiento está indicado si se cumplen al menos 2 de los 3 criterios siguientes: valor de ALT elevado, nivel de ADNVHB superior a 2.000 UI/ml y presencia de al menos actividad necroinflamatoria o fibrosis moderada (grado A ≥ 2 o estadio F ≥ 2 en la escala Metavir)1,32-34. Los valores de ALT se definen como elevados si son superiores al límite de normalidad del laboratorio, que usualmente es inferior para las mujeres que para los varones. La Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, en sus recomendaciones, considera límites más bajos para el valor normal de ALT (35 U/L para los varones y 25 U/L para las mujeres); sin embargo, la evidencia científica más amplia está basada en los valores usuales de laboratorio34. En los pacientes con valor normal de ALT y nivel de ADN-VHB superior a 2.000 UI/ml, la gravedad de la lesión hepática determinará la indicación de tratamiento, mientras que en aquellos con ALT >2 veces el límite superior de la normalidad y ADN-VHB >20.000 UI/ml se puede iniciar el tratamiento independientemente de la lesión hepática. Como norma general, en todos los individuos con hepatitis B crónica, tanto HBeAg positivo como negativo, está indicado el tratamiento, mientras que en los casos de infección crónica sin lesión hepática la recomendación general es seguirlos periódicamente e individualizar el tratamiento en casos especiales. En los casos de hepatitis crónica HBeAg positivo de diagnóstico reciente, el tratamiento debe retrasarse al menos 3 meses para dar una opción a la seroconversión espontánea del HBeAg. En los sujetos con infección crónica y HBeAg positivo (anteriormente fase de tolerancia inmune) menores de 30 a˜nos, sin otros datos de enfermedad hepática ni historia familiar de CHC y con marcadores no invasivos indicativos de ausencia de fibrosis avanzada, no está indicada la biopsia hepática ni el inicio del tratamiento. Estos individuos deben ser seguidos cada 3-6 meses y la realización de biopsia hepática o indicación de tratamiento se deben establecer cuando se eleven los valores de ALT o cuando superen los 30 a˜nos de edad. En los pacientes con infección crónica y HBeAg positivo, los antivirales orales son capaces de reducir la replicación viral, pero la posibilidad de eliminación del HBeAg y del HBsAg es prácticamente nula a pesar del tratamiento prolongado, por lo que es preferible observarlos y hacer controles periódicos. En los sujetos con HBeAg positivo que presentan manifestaciones extrahepáticas, como la poliarteritis nodosa o la glomerulonefritis membranosa, a menudo la cifra de ALT es normal, la concentración de ADN-VHB está elevada y no presentan lesión hepática. En estos casos, el tratamiento está indicado porque mejora las manifestaciones extrahepáticas.
- Existen 2 tipos de fármacos aprobados para el tratamiento hepatitis B crónica los análogos de nucleós(t)idos (lamivudina [LAM], adefovir dipivoxil [ADV], entecavir [ETV], telbivudina [TBV] y los 2 profármacos de tenofovir: tenofovir disoproxil fumarato [TDF] y tenofovir alafenamida [TAF]) y los IFN convencionales -2a y -2b y la forma pegilada del -2a (IFN-PEG -2a). Entre los análogos, el uso de LAM, ADV y TBV no está recomendado actualmente debido a su baja barrera genética a la resistencia1, mientras que entre los IFN, la forma pegilada ha sustituido a la convencional por la mayor comodidad de administración (una dosis semanal en lugar de 3 dosis por semana), mayor eficacia y mejor tolerancia1. Tratamiento con interferón pegilado La formulación aprobada en la hepatitis B crónica es IFNPEG -2a. Teóricamente, el IFN tiene la ventaja de su doble actividad, antiviral e inmunoestimulante, por lo que con su uso se persigue inducir un control inmunológico persistente de la infección, a través de un tratamiento con una duración limitada. Como consecuencia, las tasas de negativización del HBeAg y del HBsAg que se obtienen con IFN-PEG son superiores a las obtenidas con análogos. Aunque un estudio que comparó la combinación de novo de IFN-PEG más TDF con la monoterapia de ambos fármacos mostró una mayor tasa de negativización del HBsAg con el tratamiento combinado, este efecto beneficioso fue modesto y se limitó a pacientes infectados por el genotipo A46. Otro estudio reciente no mostró beneficio del tratamiento secuencial con un análogo seguido de IFN-PEG sobre la monoterapia47. Por tanto, no existen evidencias en el momento actual que sustenten esta estrategia frente a la monoterapia12,34.
- Tratamiento con interferón pegilado El IFN-PEG -2a a la dosis de 180 g por semana durante 48 semanas constituye la pauta recomendada, tanto en pacientes con HBeAg positivo como negativo. Duración del tratamiento En pacientes con hepatitis B crónica HBeAg negativo se ha investigado la prolongación del tratamiento con IFN-PEG a 96 semanas84, y se ha observado un incremento significativo en las tasas de respuesta con respecto al tratamiento estándar de 48 semanas. Sin embargo, el seguimiento tras la interrupción del tratamiento ha sido corto, por lo que en el momento actual la duración recomendada es de 48 semanas.
- Respuesta virológica durante el tratamiento: negativización del ADN-VHB durante el tratamiento, determinado mediante una técnica sensible de PCR, con un límite de detección de 10 UI/ml. En pacientes con HBeAg positivo sin cirrosis hepática el tratamiento puede interrumpirse una vez que se haya producido respuesta virológica y seroconversión del HBeAg confirmada en 2 determinaciones con intervalo entre ellas de 3 a 6 meses y tras un tratamiento de consolidación de almenos 12 meses1. Cuando se cumplen estas condiciones para interrumpir el tratamiento, la mayoría de los pacientes mantienen la respuesta serológica, pero solo el 60% mantiene la respuesta virológica al cabo de un a˜no de la interrupción72. Por ello, es necesario un seguimiento trimestral durante el primer a˜no con el fin de identificar a aquellos pacientes que van a necesitar la reintroducción del tratamiento. Las indicaciones para reiniciar el tratamiento serían básicamente las mismas que en pacientes naïve. En pacientes con HBeAg negativo, la mayor parte de la información acerca de la interrupción del tratamiento con análogos antes de que se produzca la negativización del HBsAg Esta estrategia ha sido considerada en la Guía Clínica de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado 2017, que permite considerar la interrupción del análogo en pacientes seleccionados sin cirrosis, con respuesta virológica mantenida durante al menos 3 a˜nos y que estén dispuestos a seguir un estricto control tras la interrupción. No obstante, sería deseable conocer mejor cuáles son los pacientes que se benefician de ella y cuáles los que pueden verse perjudicados, así como definir los criterios adecuados para reiniciar el tratamiento.
- Trasplante hepático En el pasado, la hepatitis B llegó a ser considerada una contraindicación al trasplante hepático pues, en ausencia de estrategias de profilaxis y de tratamiento eficaces, la mayoría de los pacientes se trasplantaban virémicos y la reinfección del injerto no solo era universal, sino que se acompa˜naba en muchos casos de una hepatitis de evolución rápidamente progresiva y fatal103. La aparición en primer lugar de la gammaglobulina hiperinmune (GGHI) antihepatitis B y después de los análogos posibilitó el desarrollo de estrategias de profilaxis y de tratamiento eficaces que han revolucionado la práctica del trasplante hepático en los pacientes con hepatopatía relacionada con el VHB de forma que, hoy en día, los resultados del trasplante hepático son equiparables a los obtenidos en otras etiologías104,105. Tratamiento en lista de espera En los pacientes en lista de espera de trasplante hepático el objetivo del tratamiento con análogos con alta barrera genética a la resistencia (ETV o TDF/TAF) es conseguir que el ADN-VHB sea indetectable lo antes posible y que se mantenga así hasta el trasplante, lo que reduce el riesgo de recurrencia de la hepatitis B postrasplante103.
- a Determinar el HBsAg en pacientes cuya sangre o fluidos corporales han sido la fuente de contacto. b Las personas que tuvieron infección por VHB son inmunes a nueva infección y no requieren una profilaxis posexposición. c IM o iv., dependiendo del preparado (dosis →cap. 18.11) lo antes posible después de la exposición, óptimamente en 12 h; hay que administrar a la vez con la primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B (si se trata de un preparado de administración IM realizar la inyección en otro sitio diferente al de la vacuna). d Lo antes posible (óptimamente en 12-24 h); el procedimiento es seguro para mujeres durante la gestación y lactancia; pauta de la vacuna: 0 — 1.er mes — 6.o mes o 0 — 1.er mes — 2.o mes — 12.o mes. e Título de los anti-HBs en el suero ≥10 mUI/ml en la prueba realizada 2-3 meses después de terminar la serie básica (planificada, preexposición) de las vacunas. f Concentración de los anti-HBs en el suero <10 mUI/ml en la prueba realizada 2-3 meses después de terminar la serie básica (planificada, preexposición) de las vacunas; sin la vacunación de nuevo. g Indicar la vacuna planificada de nuevo, con evaluación de la respuesta a la vacuna 1-2 meses después de la última dosis. IGHB *Se debe administrar, preferiblemente, dentro de las 24 horas tras la exposición, a una dosis de 0,06 ml/kg. No ha demostrado eficacia después de 7 días tras la punción y de 14 días tras el contacto sexual con una persona diagnosticada de hepatitis B aguda. Si se administra juntamente con la vacuna, deberá ponerse en lugares anatómicos diferentes.
- HEPATITIS B Para no inmunizados, esquema completo (3 dosis: 0, 1, 6 meses), se pueden aplicar esquemas rápidos de 0, 7 días y 21 días con una cuarta dosis al cumplir el año de la primera dosis. Los pacientes dializados y con insuficiencia renal deben recibir doble dosis en cada aplicación de vacuna de la Hepatitis B1,2,5.
- HEPATITIS NO A NO B. Causa frecuente de trasplante hepático. Una característica muy importante del VHC es la variabilidad genética, es decir, el alto grado de heterogeneidad en las secuencias genómicas y, por lo tanto, de las proteínas codificadas. Esta característica tiene implicaciones en la patogenia y persistencia del virus, diseño de vacunas, selección de mutantes resistentes durante el tratamiento, y diseño e interpretación de los métodos diagnósticos. Igualmente que con el VHB no es directamente citòpatico y es el sistema inmune del huésped el responsable de las manifestaciones. Tiene capacidad de unirse a las lipoproteínas LDL y VLDL que le facilitan el ingreso a la celula. GENOTIPO 1 más prevalente
- Sexual: mayor en infección aguda cuando hay mayor carga viral aun no hay antiurpos.
- ARN màs de 6 meses: crónica Los síntomas pueden desaparecer o no pero ARN y ALT permanecen
- La evaluación de la fibrosis hepática de manera previa al tratamiento es fundamental para definir quienes requieren controles luego de obtenida la cura virológica. Aquéllos con ausencia de fibrosis o con fibrosis leve, pueden ser dados de alta definitiva una vez confirmada la curación, en cambio, los que tengan fibrosis avanzada/ cirrosis, deberán continuar en forma prolongada con la vigilancia de hepatocarcinoma (HCC)