Este documento resume diversos temas relacionados con la hepatología en atención primaria, incluyendo infecciones virales hepáticas como la hepatitis A, B, C, D y E. Se proporciona información sobre la epidemiología, diagnóstico, tratamiento y factores de riesgo de las hepatitis B y C, las cuales son las más prevalentes y peligrosas. También se discuten los nuevos tratamientos antivirales prometedores y los desafíos actuales en la detección y tratamiento de estas infecciones.

1. Hepatología en atención primaria
Novedades
Evelin Horváth
R1 MFyC
Mahón, 23 de diciembre 2013.
CS Verge del Toro. Maó

3. Temas muy diversos…
-Endoscopia
-Transplantologia
-Hepatologia en pediatria
-Hepatitis viral infecciones
-Hepatocarcinoma
-Hepatotoxicidad
-Steatosis/steatohepatitis
-Etc.

4. Infecciones virales hepaticas
Hepatitis A (VHA)
Hepatitis B (VHB)
Hepatitis C (VHC)
Hepatitis D (VHD)
Hepatitis E (VHE)
Hepatitis F
Hepatitis G

5. - más prevalentes y peligrosas
- patologías víricas que cursan sin síntomas
- VHC - prevalencia 8x mayor que en el VIH - menos reconocida
- la primera causa: cirrosis + cáncer de hígado
-10% -15% de los pacientes cirróticos acabaran
desarrollando un cáncer de hígado en los cinco primeros años del
diagnóstico de cirrosis
- SOLO!!! 5% - 10% de los pacientes hepáticos reciben
tratamiento antiviral
¿Porque VHB y VHC?
datos de Asociación Española para el Estudio del Hígado

6. - desconocimiento general
- falta cribaje general
-efectos secundarios de los fármacos actuales
-tratamiento largo tiempo – a veces durante toda la vida
-coste de tratamiento - la actual crisis económica
-curación no garantizado
-acceso desigual al tratamiento por parte de las distintas comunidades
autónomas
Motivos de baja detección y tratamiento

7. -nuevos tratamientos antivirales
-dentro de cinco años capaces de curar el 95% de los casos
-más seguros
-menos efectos secundarios
-para los pacientes con cirrhosis avanzada/transplantados de
hígado
“faltará, entonces, saber si otras barreras a las que nos enfrentamos hoy en
día se habrán resuelto, y habremos detectado nuevos casos y se dispondrá
de mayor conocimiento de un mejor acceso al tratamiento” Dr. Calleja
secretaria de AEEH
Futuro optimista
datos de Asociación Española para el Estudio del Hígado

8. Datos en España
Prevalencia de hepatitis:
- aumento de inmigrantes (Asia, África
Subsahariana, Europa del Este)
- En España 900.000 personas padecen
hepatitis C y cerca del 70% aún no lo sabe
- Hepatitis B crónica: 300.000 enfermos

9. Madrid, 1 de octubre de 2013:
Asociación Española para el Estudio del Hígado
(AEEH)
campaña informativa
- más de 13.000 farmacias de toda España
- causas de contagio de ambas patologías (al conjunto de la población)
-dar a conocer formas de contagio
“La hepatitis se puede tratar, se puede curar”

11. Modos de infección
fuente: www.google.com

12. Explosión de natalidad en España
1946 – 1964
fuente: www.xmalvehy.com
ahora tienen 48 – 68 años

13. VHB

14. VHB

15. virology-online.com
Distribución geográfica de HVB infección
crónica

16. VHB en España
-endemicidad media – 2% - 7% HBsAg positivo de la población
general
-desde 1990 vacunación general – disminuido la incidencia
-aumento de la inmigración – 25% de ellos de areas geograficas de alta
endemicidad
-control de las donaciones de sangre
-cribado serologico de gestantes
- declaración obligatoria – 841 casos nuevos (2010)
- la mayoría de las personas infectadas no síntomatico: se recomienda
cribado serológico en población con alto riesgo (A1)

17. Historia natural de infección de hepatitis B crónica
1. Fase tolerancia inmune (20-30 años en inf.
Perinatal, la tasa de seroconversión muy baja – HBeAg – anti-
HBe, contagioso)
2. Fase actividad inmune (semanas-años, HBeAg+, ADN-
VHB↓, fibrosis, a menudo seroconversión)

18. 3. Fase de portador inactivo (HbeAg-, anti-HBe+, ADN-
VHB<2000U/ml)
4. Fase de hepatitis crónica (HBeAg-, anti-HBe+, con
replicación viral) – más frecuente!! – 8-10% cirrhosis/año
5. Fase de remisión (HBsAg-, con o sin anti-HBs, ADN-VHB-)
Historia natural de infección de hepatitis B crónica

19. Riesgo de cirrosis
Principal factor de riesgo:
REPLICACIÓN VIRAL
Infección crónica por VHB
hepatocarcinoma
> 2000 U/ml

20. Características analíticas Histología hepática
Tolerancia inmune HBeAg positivo Lesiones mínimas
ADN-VHB muy elevado (106-108 U/ml o superior) Hígado normal
ALT normal o poco elevada
Actividad inmune HBeAg positivo Hepatitis crónica activa
ADN-VHB elevado (105-107 U/ml o superior) Cirrosis
ALT elevada
Portador inactivo HBeAg negativo y anti-HBe positivo Hígado normal
ADN-VHB bajo (inferior a 2 × 103 U/ml) o Cambios mínimos
indetectable Fibrosis residual
ALT persistentemente normal Cirrosis inactiva
Hepatitis crónica
HBeAg negativo HBeAg negativo y anti-HBe positivo Hepatitis crónica
ADN-VHB elevado fluctuante (104-106 U/ml Cirrosis activa
superior)
ALT elevada fluctuante, normal en algunos
periodos
Remisión HBsAg negativo, anti-HBc positivo con o sin Hígado normal
anti-HBs Fibrosis residual
ADN-VHB indetectable en suero y detectable en Cirrosis inactiva
hígado
Clasificación de la hepatitis crónica B
Documento de consenso de la AEEH sobre el tratamiento de la infección por el virus de la hepati
(2012) Buti et al. Gastroent y Hepat 2012)

21. Como diagnosticamos la infección crónica por el VHB en
atención primaria?
1. Bioquímia: GOT, GPT, hemograma, protrombina, bilirubina,
albumina
2. Serología: - HBeAg, anti-Hbe IMPRESCINDIBLE!!!!
- ADN-VHB (PCR)
- genotipo
3. Ecografía abdominal
4. Elastometría hepática
5. Biopsia

22. Indicaciones de tratamiento
1. valores de ALT (GPT)
2. niveles de ADN – VHB
3. Lesión hepática valorada por biopsia hepatica y/o elastometría
El tratamiento está indicado si los valores de ALT están elevados, los valores de ADN-VHB son
superiores a 2.000 U/ml y existe al menos actividad necroinflamatoria y/o fibrosis moderadas.
En los pacientes con valores normales de ALT y niveles de ADN-VHB superiores a 2.000 U/ml la
intensidad de la lesión determinará la indicación de tratamiento.
En los pacientes con lesión hepática leve (A1F1 en la escala Metavir) el seguimiento es obligatorio y
se puede considerar el tratamiento.
En los pacientes en la fase de tolerancia inmunitaria y con una edad inferior a 30 años en los que no
existan otros datos de enfermedad hepática y sin historia familiar de CHC, no está indicada la
realización de biopsia hepática ni el inicio del tratamiento. Deben ser seguidos periódicamente e
indicar la realización de biopsia hepática cuando se eleven los valores de ALT o cuando
permaneciendo en fase de tolerancia inmunitaria alcancen los 30 años de edad.

23. Tratamiento de HVB crónica

24. Harrison 17º edition pagina 1960
Tratamiento de HVB crónica

25. Harrison 17º edition pagina 1962
Tratamiento de HVB crónica

26. Opciones de tratamiento ACTUALMENTE
1. Interferones (PEG-IFN α-2a) – injeción subcutánea 1/semana
2. Lamivudina – análogo de nucleósido vía oral 100mg/día
3. Adefovir – analógo de nucleótido vía oral 10 mg/día
4. Telbivudina - análogo de nucleósido vía oral 600mg/día
5. Entecavir – ciclopentano vía oral 0,5 mg/día
6. Tenofovir - analógo de nucleótido 300 mg/día
7. Combinación – no utilizar en pacientes no tratados previamente
8. Transplante hepático
Hepatitis aguda B en adultos inmunocompetentes:
95% resuelven espontáneamente
pero si grave: entecavir/tenofovir
IFN no se recomienda

27. Tratamiento de HVB crónica
NO PUEDE SER ERRADICADA
por la persistencia de ADN circular covalentemente cerrado en
núcleo de los hepatocitos
Objectivos:
-mejorar la supervivencia
-evitando la progresión de cirrosis
-impedir el desarrollo de descompensación
hepática, CHC y muerte

28. Menorca y hepatitis B
-Actualmente 20 pacientes con hepatitis B crónica en tratamiento
-La mayoria en tratamiento TENOFOVIR
-Perfil de seguridad muy buena (…alteración de función renal)
-Resistencia en 5 años ~0

29. -menos tolerancia a tenofovir: ENTECAVIR
-perfil de seguridad muy buena
-resistencia muy bajo, en 5 años: 1,2%
-capaz a revertir fibrosis, incluso pacientes con cirrosis
Menorca y hepatitis B

30. Ten-Year Follow-up of a Randomized Study Comparing
Lamivudine vs Lamivudine+HBIg for the Prevention of Hepatitis B
Virus Recurrence after Liver Transplantation
M. Buti1, A. Mas2, M. Prieto3, F. Casafont4, A. Gonzalez5, M. Miras6, J. Ignacio Herrero7, L.
Castells1, R. Esteban1
AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A 64
Profilaxis de la reinfección por el VHB
Conclusiones:
• Supervivencia a 10 años excelente (75%). Tasa recurrencia VHB baja y similar en ambos
grupos de profilaxis
• Recurrencia HBsAg en 4 pacientes en 4 años, 3 en el contexto de no cumplimentación
terapéutica
• La detección transitoria del ADN-VHB en un 32% de receptores HBsAg-negativos
sugiere que la profilaxis debe mantenerse indefinidamente

31. Vacunación
1. Niños recién nacidos de madres portadora del VHB
2. Personal con riesgo de exposición personal
3. Personas expuestas por razones terapéuticas
4. Personas con riesgo asociado al estilo de la vida
Calendario en España: vacunación de recién nacidos +
preadolescentes
Deben implementarse programas de vacunación en
inmigrantes procedentes de zonas de alta endemicidad
(B1)

32. Postexposición
1. Inmunidad natural/vacunadas (niveles de anti-HBs > 10 U/ml)
NO PRECISAN
2. Resto
Doble inmunización:
Extraer una muestra de sangre (estado de inmunidad frente
VHB?) + una dosis de GGHI (gamaglobulina hiperinmune)
+ primera dosis de vacuna
Si comprueba que el sujeto poseía valores protectores de anti-HBs no es
preciso continuar la vacunación

33. VHC

34. -Aprox. 160 million (2,35%) de personas viven con
hepatitis C infección en el mundo
-EU: 7.3-8.8 million
-España hay cerca de 900.000 personas que sufren
hepatitis C
- En año 2007 15 000 casos de muerte por HCV infección,
sobrepasar de SIDA
- Screening: todas las personas nacidos entre 1945-1965 una
vez en su vida test
Epidemiologia

35. Genotípos de VHC
-determina el tipo/la duración de tratamiento + resistencias
-genotipo 1-7
-más frecuente genotipo 1
-1b en Europa (1a EEUU)
-3a en Europa en consumidores de UDVP
-genotipo 2 en regio meditareneo

36. Diagnostico (parte de atención primaria)
1. Bioquímia: GOT, GPT, hemograma, protrombina, bilirubina,
albumina
2. Serologia: anti-VHC (quantitativo) – si + : VHC titer (PCR)
3. Si anti-VHC +, VHC PCR - - repetir en 3 meses
Hepatitis C aguda:
raramente severa, solo 10-50% pacientes tienen síntomas
50% anti-VHC positivo
despues 6 meses: infección crónica

37. Diagnostico (parte de atención primaria)
-Buscar otras enfermedades hepatologicas – consumo de alcohol,
diabetes, autoinmune, etc., descartar VHB, HIV, factores de riesgo
-Enfermedades comórbidas
-Ecográfia abdominal: valorar el grado de fibrosis/cirrosis de
hígado

38. Diagnostico (parte de digestólogo)
-Genotipo de virus – tipo/duración de tratamiento
-Genotipo de IL28B- decisiones clínicas en genotipo 1 y 4
CC-responden mejor para tratamiento
-Fibroelastografía (biopsia?)
-Valorar tratamiento

39. Hasta 2011:
interferon pegilado (PegIFN) + ribavirina (RBV):
respuesta virologica sostenida (SVR: VHC no detectado despues 24
semanas de final de tratamiento) 40 % en genotipo 1
En 2011:
drogas antivirales directos (DAAs):
boceprevir + telaprevir para genotipo 1 en combinación
con PegIFN/RBV, SVR 80% previamente no tratados
Futuro…:
sovosbuvir (2015?), post-interferon area…
Tratamiento

40. - actualmente 10 pacientes con HCV crónica en tratamiento
- 60% genotipo 1a
- digestológo (Dr. Joan Gelabert Zornoza)
- coinfección HIV/VHB – medicina interna (Dr. Eduardo Rodríguez de
Castro Hurtado)
- terapia triplevírica (PegIFN + RBV + telaprevir)
- Valoración del grado cirrosis: Fibroscan® (F1-4, kPa)
- Transplantación de hígado: en Baleares NO
Menorca y VHC

41. Efectividad de la triple terapia con boceprevir
- programa internacional de acceso precoz español (EAP)
- 187 pacientes incluidos en el EAP:
F3: 20%
cirrosis: 80%
tipo de respuesta previa: recidivantes 34%, respuesta parcial 29%, respuesta nula 37%,
naïve: 22%
0
20
40
80
RVS12(%)
60
Naïve
39.2
66.7
27.3
Recidivante Respuesta
Parcial
Respuesta
Nula
21.7
Calleja JL et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1885

42. Seguridad de la triple terapia con boceprevir en el EAP español
Eventos, n (%) N= 187
Efectos adversos graves 65 (35)
Interrupción del tratamiento*
Por regla de parada
Por efectos adversos
65 (49)
39 (30)
17 (13)
Exitus 2 (1)
Anemia 66 (46)
Manejo de la anemia
Reducción de RBV
EPO
Transfusiones
87 (47)
48 (26)
14 (8)
Infecciones grado 3-4 17 (9)
Descompensación hepática grado 3-4 10 (5)
* Pacientes con seguimiento de al menos 60 semanas: n= 132
Calleja JL et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1885

43. AADs asociados a PegIFN/RBV (P/R):
1. Simeprevir + P/R en pacientes naïve, Jacobson IM et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5
Noviembre #A1122
2. PROMISE: Simeprevir + P/R en pacientes con recaída a la biterapia, Forns X et al, AASLD
2013. Washington DC 1-5 Noviembre #1092ª
3. LONESTAR-2: Sofosbuvir + P/R durante 12 semanas en pacientes pretratados con genotipo
2/3, Lawitz E et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre LB-4
4. STARTVerso1 & 2: Faldaprevir + P/R en pacientes naïve genotipo 1, Jensen D et al, AASLD
2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1088
5. La triple terapia con Faldaprevir presenta una eficacia superior a P/R, y permite acortar la
duración del tratamiento en la mayoría de los pacientes naïve sin cirrosis, Jensen D et al,
AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1088
Nuevos tratamientos en fase clínico

44. Terapias sin interferón
1. VALENCE: elevada eficacia de sofosbuvir + RBV en genotipo 2 y 3, Zeuzem S et al,
AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1085
2. PEARL-1: ABT-450/r + ABT-267 en genotipo 1b naïve y respondedores nulos, Lawitz S
et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A75
3. C-WORTHY: MK-5172 + MK-8742 y/o RBV en genotipo 1 naïve con fibrosis leve (F0-
F2), Lawitz S et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A76
4. Daclatasvir + Asunaprevir + BMS-791325 en genotipo 1 naïve, Everson GT et al, AASLD
2013. Washington DC 1-5 Noviembre #LB-1
5. SOUND-C3: Faldaprevir + Deleobuvir + RBV en pacientes naïve es eficaz en el subtipo
1b, pero no en el 1a, Dufour JF et al, AASLD 2013. Washington DC 1-5 Noviembre #A1102
6. COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV, Jacobson IM et al, AASLD 2013. Washington
DC 1-5 Noviembre #LB-3

45. HVE

46. -Causa de hepatitis aguda infecciosa
-También HEPATITIS CRÓNICA
-Incremento incidencia en EEUU y Europa
-Hay que pensar en HVE en cada hepatitis aguda
-La mayoría de los casos resuelve espontaneamente
GRUPOS DE RIESGO:
1. Embarazadas (30% mortalidad)
2. Enfermedad de hígado en base
3. Inmunosupressión
Existe VACUNA contra hepatitis E!!
Puntos claves
J. Zang et al., Protection against hepatitis E virus infection by naturally acquired and vaccine-induced
immunity. Clinical Microbiology and Infection, Julio 2013

47. CARCINOMA
HEPATOCELULAR
(CHC)

48. Epidemiología
- 6. cancer más frecuente en el mundo
- 3. cancer causa de muerte en el mundo
- causa más frecuente: HVB (±aflatoxina) en el
mundo
- en España la causa: HVC y alcohol
A. Forner et al.: Diagnostico y tratamiento del carcinoma hepatocelular, Medicina Clínica, 2008 doi:10.1016

49. CHC en España
- neoplasia de hígado más frecuente
- aumento de incidencia
- documento de consenso (AEEH, SETH,
SERAM, SERVEI, SEOM) – Santander 2008:
recomendaciones para diagnostico, estadificación,
tratamiento (multidisciplino) – basada en las guías de
AASLD
A. Forner et al.: Diagnostico y tratamiento del carcinoma hepatocelular, Medicina Clínica, 2008 doi:10.1016

50. Factores de riesgo para CHC
Cirrosis hepática por cualquier motivo:
- HVC
- alcohol
- HVB
- hemochromatosis hereditaria
- cirrosis biliar primaria
- hepatitis autoinmunitaria
- obesidad, NASH, dislipidemia, tabaco...
- CAFÉ DISMINUYE EL RIESGO!!

52. Prevención de muerte por CHC
- evitar factores de riesgo
- vacuna de VHB reduce la incidencia
Si ya con factor de riesgo: evitar la progresión
de cirrhosis: tratamiento antivirico
disminuye el riesgo de CHC
A. Forner et al.: Diagnostico y tratamiento del carcinoma hepatocelular, Medicina Clínica, 2008 doi:10.1016

53. Diagnostico precoz
- 80% de CHC en pacientes con cirrhosis
- cribado: echografía cada 6 meses pacientes
con cirrhosis Child-Pugh A, B
- determinación de AFP no eficaz
- Cirrhosis Child-Pugh B avanzada, C: evaluar para
transplante hepático
A. Forner et al.: Diagnostico y tratamiento del carcinoma hepatocelular, Medicina Clínica, 2008 doi:10.1016

55. AFP-L3
DCP
Marcadores en futuro?

56. Programa recordatoría en atención primaria

57. Al final…
mi poster sobre carcinoma hepatocelular y vitamina D

58. -efectos antiproliferativos de vitamina D
-en CHC tto analógo – 1/3 buena
respuesta
-VDR, CYP24A1, CYP27B1
-ARNm espressión y imnmunhistología
-49 pacientes operados (tejido)
Expresión de enzimas claves de metabolismo de vitamina D y de VDR en
carcinoma hepatocelular humana
-VDR y CYP27B1 en CHC comparando con hígado sin tumor
- CYP24A1 no se expresa en hígado sin tumor, solo CHC
- la expresión de VDR más alta en CHC con etiología de VHB, y más en varones que en
mujeres
- conclusión: la accesibilidad de vitamina D disminuida en CHC, mecanismo de escape contra
efectos antiproliferativos de vitamina D?

59. Altered gene expression of vitamin D key players and VDR in human
hepatocellular carcinoma
E. Horváth1, B. Balla1, J. P. Kósa1, P. Lakatos1, Á. Lazáry1, D. Németh1, H. Jozilan1, Á. Somorácz2, A. Korompay2, B. Gyöngyösi2, K. Borka2, A.
Kiss2, P. Kupcsulik3, Z. Schaff2, F. Szalay1 Semmelweis University, Budapest, Hungary 1.1st Dept. of Medicine, 2. 2nd Dept. of Patology, 3. 1st Dept.
of Surgery
Background:
1,25-DihydroxyvitaminD3
(1,25(OH)2D3) mediates
antitumor effects mostly via
the vitamin D nuclear
receptor (VDR) in various
cancers, also in
hepatocellular carcinoma
(HCC). More than the tierce
part of the patients with HCC
had complete response or
disease stabilization after
systemic 1,25(OH)2D3
analogue treatment.
Aim:
To understand the different
response of the patients, we
examined mRNA and protein
expression differences of
1,25(OH)2D3-inactivating
CYP24A1 and mRNA
expression of the activating
CYP27B1 enzymes, as well
as that of VDR between
human non-tumorous liver
and HCC tissue samples, and
studied the correlation with
clinicopathological
characteristics.
Patients/Methods:
We evaluated 49 patients who
had undergone liver surgery for
therapeutic purposes. mRNA
expression of VDR, CYP24A1 and
CYP27B1 was measured by RT-PCR.
CYP24A1 protein was detected by
immuncytochemistry.
Conclusions:
Our novel data on the presence of 1,25(OH)2D3 inactivating CYP24A1 mRNA,
as well as reduced expression of VDR and CYP27B1 mRNA in human HCC
samples indicate the decreased bioavailability of 1,25(OH)2D3 in HCC cells,
providing an escape mechanism from the anti-tumor effect of 1,25(OH)2D3.
This could be the reason for 1,25(OH)2D3 insensitivity in the majority of
patients with HCC to the 1,25(OH)2D3 treatment.
Results:
Expression of VDR (n=36) and CYP27B1 (n=36) was
significantly lower in HCC compared with non-tumorous liver
(*p<0.05). CYP24A1 mRNA expression (n=13) was only found in
HCC tissue samples.
The highest VDR mRNA expression was found in patients with
hepatitis B (HBV) infection, that was significantly higher than
in patients with other etiology (*p<0.05). There was no
expression differences in CYP27B1 mRNA expression among
the HCC tissues with different etiology.
Figure 4. VDR and CYP27B1 mRNA
expression profile in non-tumorous and
HCC liver tissue samples compared in
genders. VDR mRNA expression was
increased in males in HCC, as well in
surrounding liver tissue, compared
with females. Moreover, CYP27B1
mRNA expression was only increased
in HCC tissues of male patients
compared these with females.
*p<0.05
Figure 1. VDR, CYP27B1 and CYP24A1 mRNA expression in
HCC and non-tumorous liver tissue
Figure 2. VDR and CYP27B1 mRNA according to the etiology of the
HCC
Immuncytochemistry study was proved that the
gene activation was followed by CYP24A1
protein synthesis.
Figure 3. Immunochemical detection
CYP24A1 expression. Brown color indicates a
positive reaction. Nuclei are counterstained with
hematoxylin (blue).
A: Normal kidney. B: Cirrhotic liver tissue
without HCC with lack of CYP24 enzyme
expression (×200 magnification). C: Margin of
cirrhotic liver and HCC with high CYP24A1
protein expression in cancer compared with non-
tumorous liver tissue. D: HCC with high
CYP24A1 protein expression.
A B
C D
Financial disclosure: the authors declare that there are no conflict of interest.

60. ¡Gracias por la atención!