1) El documento describe la hepatitis crónica B y C, incluyendo su epidemiología, transmisión, síntomas, diagnóstico y tratamiento. 2) Los tratamientos para la hepatitis crónica B incluyen interferón, lamivudina y adefovir, mientras que para la hepatitis C incluyen interferón y ribavirina. 3) El documento proporciona detalles sobre las tasas de respuesta al tratamiento para diferentes medicamentos y periodos de tratamiento.

1. Hepatitis Crónica Departamento de Infectología Dr. Isidro G. Zavala Trujillo H A L/U A G

2. Hepatitis B Epidemiología: 200,000 – 300,000 casos por año en E U Prevalencia de portador del HBV E U, Europa occidental, Australia < 2% Sur y este de Europa 2 - 7% África, Asia, Pacifico occidental 8 – 20% Infección neonatal Rara en E U Arriba del 90% en algunas zonas endémicas Hepatitis B crónica > de 350 millones (5%) de la población mundial

4. Transmisión Hepatitis B Hepatitis B Transfusión de sangre o Madre a hijo derivados Líquidos Agujas y jeringas Semen, sangre contaminadas secreciones Transplantes de órganos y Niño a niño Tejidos niño a adulto

5. Síntomas de Hepatitis Viral Aguda Fiebre Malestar general Anorexia Náusea Vómito Dolor abdominal Ictericia Orina obscura Exantema Artritis Prurito

6. Femenina de 25 años de edad cursando la semana 36 de el embarazo el cual ha tenido un curso normal. Ella es portadora del HBsAg y del HBeAg desde hace 6 años y su fecha probable de parto es en 3 semanas más. Cual es su diagnóstico?

8. Evolución Posible de Infección con él HVB Infección Aguda Hepatitis Aguda Infección crónica Infección subclínica 4-10% 65% 25% Recuperación 99% Hepatitis fulminante Muerte 1% Adaptado de Feitelson, 1994

9. 2 4 6 2 4 6 8 10 12 Síntomas IgM anti-HBc Anti-HBc ALT HBeAg HBsAg Anti-HBe Anti-Hbs Viremia HBV-ADN Meses Años Hepatitis aguda B Aparición y desaparición de marcadores virales

10. Marcadores Serológicos Infección HBV Hepatitis B aguda Alta infectividad HBsAg anti-HBs anti-HBc HBeAg anti-HBe Diagnóstico + - IgM + - + - IgG + - Alta infectividad Hepatitis B crónica + - IgG - + Baja infectividad Hepatitis B crónica Recuperación de La infección por Él HBV - + - - - - + IgG - +/- Respuesta a la Vacuna (HBsAg)

11. Riesgo de Portador de Hepatitis B Crónica y Relación con la Edad al Adquirir la Infección 100 80 60 40 20 0 Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años 5 + años Edad al momento de la infección Riesgo de portador (%)

12. Historia Natural de Infección Crónica con él HVB Infección Crónica Hepatitis Crónica Portador Crónico asintomático Resolución Cirrosis 70-90% 10-30% Cirrosis Inactiva Displasia Muerte Carcinoma Hepatocelular

13. Diagnóstico de Hepatitis Crónica B Marcadores de enfermedad del Hígado Hepatitis B antígeno de superficie (HBsAg) Hepatitis B antígeno e (HBeAg) Virus de Hepatitis B en suero (HBV-DNA) Marcadores virales Alaninoaminotransferasa (ALT) Histología del Hígado

14. Tratamiento Hepatitis B Crónica Interferón  a – 2b  Interferón pegilado Lamivudina Adefovir

15. Tratamiento Hepatitis B Crónica Famciclovir Ganciclovir Entecavir Emtricitabine L-Deoxythymidine

16. Tratamiento Hepatitis B Crónica Meta: Supresión de la replicación Eliminación de HBV-DNA Eliminación de HBeAg +/- HBeAb Mejoría enfermedad hepática Normalización de las ALT Mejoría histológica Erradicación del HBV Eliminación HBsAg, +/- HBsAb

17. Tratamiento Hepatitis B Crónica Cuando considerar tratamiento: Infección crónica HBV (HBsAg +) Evidencia de replicación viral activa (HBeAg +/HBV-DNA +/ Carga viral) Enfermedad hepática activa (ALT elevadas/inflamación por biopsia)

18. Tratamiento de Hepatitis B Crónica Interferón  Indicaciones y contraindicaciones no han cambiado desde él último consenso. Recomendación: HBeAg+, HBsAg+, niveles ALT >2 ULN por 4 meses deben ser tratados con 27-35 MU de INF-  por semana durante 4 meses. Se puede administrar en dósis divididas t.i.w., o Diariamente.

19. Hepatitis Crónica B Respuesta virológica al tratamiento con Interferón 20 40 60 80 Pacientes % 39% 7% 42% 5% 54% 7% n=38 n=42 n=24 n=22 n=24 n=27 U.S. Multicenter N.I.H. Argentina p=.009 p=.005 p=n/a INF  -2b Control

20. -4 -2 2 4 6 2 4 6 8 Síntomas IgM anti-HBc IgG Anti-HBc ALT HBeAg Anti-HBe Anti-Hbs Viremia HBV-ADN INF Meses Años Patrón de respuesta sostenida al tratamiento con INF-  INF-  HBsAg HBeAg HBsAg

22. Tratamiento Hepatitis B Lamivudina Oral Efectos adversos escasos Desarrollo de resistencia (YMDD variante) 30% en 1 año 60% en 3 años YMDD variante responde al adefovir Treatment por 12 meses Pede ser mayor?

23. 20 40 60 80 100 Hepatitis Crónica B Respuesta virológica al tratamiento HBV-DNA no Respuesta virológica detectable final Tx. Sostenida 6m después P<.05 88% 100% 58% 50% 33% 45% P<.0005 INF+LMV LMV INF n=43 n=24 n=34

24. Factores Asociados a Buena Respuesta ALT y AST elevadas (2 veces arriba de lo normal) Niveles bajos de HVB-DNA (-de 100pg/ml) Infección adquirida en edad adulta Sexo femenino No coinfección con VIH-1 y HVD

25. Hepatitis B Crónica Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 20 40 60 80 Pacientes % < 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) 171 173 167 0 10mg 30mg placebo 21 39 0 NEJM, Feb-03 ( 515)

26. Hepatitis B Crónica Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 2 4 6 8 Reducción niveles de HBV-DNA mediana (P<0.001) 0 10mg 30mg placebo NEJM, Feb-03 Logaritmos 171 173 167 Después de 48 semanas de tratamiento 3.52 4.76 0.55 ( 515)

27. Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 20 40 60 80 Pacientes % < 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) 0 10mg placebo NEJM, Feb-03 51 0 123 62 185 pacientes

28. Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 2 4 6 8 Reducción niveles de HBV-DNA mediana (P<0.001) 0 10mg placebo NEJM, Feb-03 Logaritmos 123 62 185 pacientes Después de 48 semanas de tratamiento 3.91 1.35 Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo

29. Mejoría histológica tratamiento con Adefovir pivoxil 10mg placebo 20 40 60 80 Pacientes % 0 Después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) NEJM, Feb-03 Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo 121 57 178 pacientes 64 33

30. Vacuna Leatherhead, United Kingdom Contiene 3 antígenos (Hepacare) S Pre-S1 Pre-S2 Respuesta > 75% en los trabajadores de la saludo que no responden a la vacuna estandar.

33. Hepatitis Delta (HDV) Sur de Europa África Central Medio Oriente América del Sur Zonas endémicas

34. Hepatitis Delta (HDV) Drogadicción endovenosa Hemofílicos Transfusiones múltiples Promiscuidad sexual (prostitutas, homosexuales) Factores de riesgo

35. Hepatitis Delta Cuadro clínico Malestar general Anorexia Náuseas Dolor abdominal Orina oscura Ictericia Fiebre, exantema y artritis

36. Formas de presentación clínica Hepatitis Delta Coinfección: Hepatitis B aguda + Hepatitis D aguda. Súper infección: Hepatitis B crónica + Hepatitis D aguda.

37. Evolución de Hepatitis D Aguda En 59 pacientes Complicación Coinfección Súper infección Hepatitis fulminante 1/42 (2.3%) 3/17 (17.6%) Hepatitis crónica 3/42 (7.1%) 17/17 (100%)

38. Hepatitis D Diagnóstico HDAg hepático inmunoperoxidasa Estándar de oro HDAg suero RIE Hepatitis aguda HDV-RNA PCR cuantitativa más sensible HDV-RNA Hibridización investigación Anti-HDV IgM ELISA, RIE Hepatitis aguda Marcador Método Comentario

39. Tratamiento Hepatitis D Hepatitis aguda ? Hepatitis crónica: Interferón  -2a o 2b Interferón  -2a + Ribavirina

40. Hepatitis C Descubierta en 1989 Agente etiológico > prevalente de enfermedad Hepática en E.U. Y Europa Mas de 4 millones en E.U. 38,000 casos nuevos por año en E.U. 8,000 a 10,000 muerte por año Principal causa de transplante de hígado en E.U. Y Europa 200 millones de casos en él mundo Gastroenterology 2002; 122:578.579

41. Características HCV RNA, genoma sujeto a gran variabilidad Heterogenicidad con 6 genotipos Genotipos: 1,2 y 3 dispersos mundialmente 4 se encuentra en Africa 5 principalmente en Africa del Sur 6 es común en Asia 100 subtipos diferentes Aproximadamente 20 quasiespecies *

42. Vías de Infección Sangre o derivados previo a 1990 27% Drogadicto endovenoso 43 - 58% Cocaína intranasal 4 - 10% Promiscuo sexual 17% Aretes, tatuaje 1 - 5% Desconocido 10% Canadá 2000

43. Vías de Infección Grupos Especiales Materno fetal 4 – 8% Pinchadura con aguja 8 –10% Trabajadores de la salud 1.5% A Hemofílicos coinfectados con VIH 60%

44. Hepatitis C Aguda El 15 - 20% presentan síntomas típicos 20 – 30% tienen curación espontánea entre 30 – 120 días La gran mayoría en las primeras 12 semanas 70 –80% sufren infección crónica Cronicidad relacionada a débil respuesta Inmune a los antígenos virales Inhabilidad para erradicar células infectadas

45. Evolución Hepatitis C Factores asociados a progresión rápida Consumo de alcohol Coinfección VIH Mayor de 40 años de edad Masculino Elevación persistente de aminotransferasas Depósitos de hierro elevados en Hígado Arch Int Med 2000; 160:365-373 J Hepatology 2001; 35:265-271

46. Evolución Hepatitis C Curso lento e insidioso En promedio después de 10 años, la hepatitis Crónica es aparente o diagnosticada. Discreta en severidad 22% Moderada 15% Severa 11% Desarrollan cirrosis después de 20 años 25% De estos desarrollan cáncer 5% Cirrosis descompensada 5% JAMA 2001

47. Hepatitis C Crónica Condiciones asociadas Diabetes Crioglobulinemia mixta Tiroiditis Eritema nodoso Eritema multiforme Glomérulo nefritis Hipotiroidismo JAMA, 1999

48. Hepatitis C Crónica Condiciones asociadas Liquen plano Poli arteritis Urticaria Porfirio cutánea tarda Polimialgia Linfoma de células B Ulceras cornéales Mooren JAMA, 1999

49. Diagnóstico HCV Anticuerpos ELISA, 1ª - 2ª -3ª generación Western Bloot PCR Cuantitativa Genotipo Biopsia de Hígado

50. Evaluación de Muestras de Biopsia Hepática por el Sistéma de Knodel Modificado Inflamación Necrosis* Marcador portal Parcelar Fibrosis 0 Ausente Ausente Ausente 1 Discreta < 10% Expansión de fibrosis portal 2 Discreta a Septum moderada 10-25% incompleto 3 Moderada 25-50% Puentes de fibrosis 4 Marcada > 50% Cirrosis * % de la circunferencia del borde parenquimatoso del tracto portal.

51. Hepatitis C Aguda Tratamiento: Interferón 5 MU diario X 4 semanas Continuar con 5 MU t.i.w. X 20 semanas. Erradicación del HCV en 98%. Hepatology 1999; 30:595-601

52. Hepatitis C Crónica Tratamiento: Monoterapia Interferón Interferón + Ribavirina Interferón + Ribavirina + Amantadina Interferón pegilado + Ribavirina JAMA 2001 Enero

53. Sustained Virologic Response (U.S.) * I+R, 24 vs. 48 weeks p=.053 Other comparisons, p<0.001 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Plac. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk 6 13 31 38 0 10 20 30 40 %

54. Sustained Virologic Response (Internacional) 19 35 43 0 10 20 30 40 50 % * I+R, 24 vs. 48 weeks p=.055 Other comparisons, p<0.001 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk

55. Sustained Virologic Response genotipo 1(Inter) 11 18 30 0 10 20 30 40 % N= 395 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk

56. Sustained Virologic Response (Genotype 2 and 3, International) 33 64 64 0 10 20 30 40 50 60 70 % N= 297 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk

57. Sustained Virologic Response Genotipo 2 and 3, EU 15 29 72 67 0 10 20 30 40 50 60 70 80 % N= 241 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Plac. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk

58. 20 40 64% 84% 76% 51% 75% 68% 84% 97% 87% Semana 4 Semana 12 Semana 24 Todos los pacientes Genotipo 1 Genotipos 2 y 3 ASSLD, 2001 INF Pegilado+Ribavirina

59. Síndrome como gripa 74 % Incremento de caída de cabello 27 % Pérdida de apetito 18 % Nausea 13 % Depresión 7 % Ribavirina-Interferón Efectos Adversos

60. 4 6 8 10 12 14 16 0 4 8 12 16 20 24 Ribavirina-Interferón Semanas de Tratamiento Hemoglobina g/dl Efectos Adversos

61. Hepatitis G Diagnóstico Antecedentes de transfusiones múltiples Detección de anticuerpo IgM – HGV Detección del RNA-HGV por PCR

62. Hepatitis G Tratamiento Interferón  -2a + Ribavirina (6 meses) INF 3 MU, t.i.w. Ribavirina 1000mg – 1200mg t.i.d.