1. Las formas actuales de adquirir la infección por HCV son por sangre o derivados sanguíneos previo a 1990 y por uso de drogas inyectables. 2. El diagnóstico de hepatitis C crónica incluye pruebas de anticuerpos anti-HCV positivos, niveles elevados de ALT y una biopsia hepática. 3. El tratamiento de la hepatitis C aguda es con interferón durante 4-6 meses.

1. 1. Mencione 2 formas de adquirir la infección por él HVC actualmente 2. Como hace diagnóstico de infección crónica por él HVC 3. Cual es el tratamiento de hepatitis C aguda.

2. 4. Mencione una forma de infección por él HVG. 5. Como se trata actualmente una hepatitis crónica causada por el HVC con genotipo 2a

3. Tratamiento de Hepatitis B Crónica Interferón  Indicaciones y contraindicaciones no han cambiado desde él último consenso. Recomendación: HBeAg+, HBsAg+, niveles ALT >2 ULN por 4 meses deben ser tratados con 27-35 MU de INF-  por semana durante 4 meses. Se puede administrar en dósis divididas t.i.w., o Diariamente.

4. Hepatitis Crónica B Respuesta virológica al tratamiento con Interferón 20 40 60 80 Pacientes % 39% 7% 42% 5% 54% 7% n=38 n=42 n=24 n=22 n=24 n=27 U.S. Multicenter N.I.H. Argentina p=.009 p=.005 p=n/a INF  -2b Control

5. -4 -2 2 4 6 2 4 6 8 Síntomas IgM anti-HBc IgG Anti-HBc ALT HBeAg Anti-HBe Anti-Hbs Viremia HBV-ADN INF Meses Años Patrón de respuesta sostenida al tratamiento con INF-  INF-  HBsAg HBeAg HBsAg

6. Tratamiento Hepatitis B Lamivudina Oral Efectos adversos escasos Desarrollo de resistencia (YMDD variante) 30% en 1 año 60% en 3 años YMDD variante responde al adefovir Treatment por 12 meses Pede ser mayor?

7. Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 20 40 60 80 Pacientes % < 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) 0 10mg placebo NEJM, Feb-03 51 0 123 62 185 pacientes

8. Dosis Recomendadas de Vacunas de Hepatitis B Grupo Neonatos de madres portadoras de HVB 5  g (0.5) 10  g (05) Otros RN y niños < de 11 años 5  g (0.5) 10  g (0.5) Adolescentes 11-19 años 5  g (0.5) 10  g (1.0) Adultos > de 20 años 10  g (1.0) 20  g (1.0) Pacientes en diálisis y otras personas inmuno- comprometidas 40  g c (1.0) 40  g d (2.0) Vacunas Recombivax HB* Engerix-B a b Dosis (ml) Dosis (ml)

9. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 (MU/DL) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Años después de aplicar la vacuna de hepatitis B Respuesta de Anticuerpos Mili Unidades

10. Vacuna Leatherhead, United Kingdom Contiene 3 antígenos (Hepacare) S Pre-S1 Pre-S2 Respuesta > 75% en los trabajadores de la saludo que no responden a la vacuna estandar.

11. Seroconversión en Adultos Seguimiento 0 20 40 60 80 100 Vacuna Hepatitis B (%) Seroconversión 1 2 7 (mes) 1 2 3 n=1677 45% 88% n=1713 99% n=1549 30% n=1842 n=1832 82% n=1765 96% Esquema 0-1-6 0-1-2

12. Hepatitis C Descubierta en 1989 Agente etiológico > prevalente de enfermedad Hepática en E.U. Y Europa Mas de 4 millones en E.U. 38,000 casos nuevos por año en E.U. 8,000 a 10,000 muerte por año Principal causa de transplante de hígado en E.U. Y Europa 200 millones de casos en él mundo 68,000 a 100,000 niños con infección crónica Gastroenterology 2002; 22:578.579 Pediatr transplantation, 2004

13. 3’ 5’ Región hipervariable C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Proteínas estructurales Proteínas no estructurales P7 Organización del genoma del VHC

14. Características HCV RNA, genoma sujeto a gran variabilidad Heterogenicidad con 6 genotipos 1,2 y 3 se hallan dispersos mundialmente 4 se encuentra en Africa 5 principalmente en Africa del Sur 6 es común en Asia 100 subtipos diferentes Aproximadamente 20 quasiespecies * JAMA Julio, 1999 * Relacionado a evolución

15. Femenina 68 años se interna para aplicación de prótesis de articulación de rodilla izquierda. Exámenes preoperatorios: Leucocitos 5.3, Hb 13.2 eritrocitos 3.9, seg 73, lin 27, plaquetas 40,000. Con estos resultados en ortopedista suspende la cirugía, y solicita interconsulta a hematología. Que conducta toma ante la interconsulta? Buscar Antecedentes Solicitud de exámenes Anti-HVC positivo, ALT 234, AST 312, B T 3.4 B D 2.7

16. Con estos resultados que conducta toma? Solicitar C V, genotipo, biopsia de hígado Resultados: 375,000 copias ARN-HVC, 1b, I P 3, N P 3, Fibrosis 2. Con estos resultados que conducta toma? Iniciar tratamiento con INF pegilado más ribavirina Duración del tratamiento? Un año

17. Vías de Infección Sangre o derivados previo a 1990 27% Drogadicto endovenoso 43-58% Cocaína intranasal 4-10% Promiscuo sexual 17% Aretes, tatuaje 1-5% Desconocido 10% Hepatitis Net Canadá 2000

19. Vías de Infección Grupos Especiales Materno fetal 4 – 8% Pinchadura con aguja 8 –10% Trabajadores de la salud 1.5% A Hemofílicos coinfectados con VIH 60% A.- Igual que la población en general Hepatitis Net Canadá 2000

20. Hepatitis C Aguda El 15 - 20% presentan síntomas típicos 20 – 30% tienen curación espontánea entre 30 – 120 días La gran mayoría en las primeras 12 semanas 70 –80% sufren infección crónica Cronicidad relacionada a débil respuesta inmune a los antígenos virales Inhabilidad para erradicar células infectadas Hepatology 1999; 30:595-601 Hepatology 2001; 34: 341-349

21. Consumo de alcohol Mayor de 40 años de edad Masculino Elevación persistente de aminotransferasas Depósitos de hierro elevados en Hígado Coinfección con VIH se asocia con: - Carga viral elevada de HVC - Progresión rápida a cirrosis - Insuficiencia hepática y - Carcinoma Hepatocelular. Factores Asociados a Progresión Rápida Arch Int Med 2000; 160:365-373 J Hepatology 2001; 35:265-271 AIDS, 2001; 15:2011-6

22. Evolución Hepatitis C Curso lento e insidioso En promedio después de 10 años, la hepatitis crónica es aparente o diagnosticada. Discreta en severidad 22% Moderada 15% Severa 11% Desarrollan cirrosis después de 20 años 25% De estos desarrollan cáncer 5% Cirrosis descompensada 5% JAMA 2001

23. 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Duración en años Intermedio Rápido Lento N= 1,157 Lancet, 1997 Progresión de Fibrosis Hepática F. Metavir

24. 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Duración en años Población control con ALT elevadas ALT normal N= 22 Progresión de Fibrosis Hepática F. Metavir

25. 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Duración en años VIH-HVC n=122 Población HVC Control n= 122 F. Metavir Progresión de Fibrosis Hepática

26. 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Duración en años CD4 < 200, alcohol > 50 g CD4 > 200, alcohol < 50 g N= 22 Progresión de Fibrosis Hepática F. Metavir

27. Hepatitis C Crónica Condiciones asociadas Diabetes Crioglobulinemia mixta Tiroiditis Eritema nodoso Eritema multiforme Glomérulo nefritis Hipotiroidismo JAMA, 1999

28. Hepatitis C Crónica Condiciones asociadas Liquen plano Poli arteritis Urticaria Porfirio cutánea tarda Polimialgia Linfoma de células B Ulceras cornéales Mooren JAMA, 1999

29. Diagnóstico HCV Anticuerpos ELISA, 1ª - 2ª -3ª generación Western Bloot PCR Cuantitativa Genotipo Biopsia de Hígado

30. Evaluación de Muestras de Biopsia Hepática por el Sistema de Knodel Modificado Inflamación Necrosis * Marcador portal Parcelar Fibrosis 0 Ausente Ausente Ausente 1 Discreta < 10% Expansión de fibrosis portal 2 Discreta a Septum moderada 10-25% incompleto Moderada 25-50% Puentes de fibrosis 4 Moderada > de 50% Fibrosis * % de la circunferencia del borde parenquimatoso del tracto portal.

32. Hepatitis C Aguda Tratamiento: Interferón 5 MU diario X 4 semanas Continuar con 5 MU t.i.w. X 20 semanas. Erradicación del HCV en 98%. Hepatology 1999; 30:595-601

33. Hepatitis C Crónica Tratamiento: Monoterapia Interferón Interferón + Ribavirina Interferón + Ribavirina + Amantadina Interferón pegilado + Ribavirina JAMA 2001 Enero

34. Sustained Virologic Response (U.S.) 0 10 20 30 40 % * I+R, 24 vs. 48 weeks p=.053 Other comparisons, p<0.001 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Plac. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk 6 13 31 38

35. Sustained Virologic Response Genotype 2 and 3, (International) 33 64 64 0 10 20 30 40 50 60 70 % N= 297 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk

36. Sustained Virologic Response Genotipo 2 and 3, EU 15 29 72 67 0 10 20 30 40 50 60 70 80 % N= 241 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Plac. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk

37. Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 2 y 3 30 50 64 0 10 20 30 40 50 60 70 % IFN + Riba IFN + Riba IFN Tratamiento hepatitis C crónica en niños 24 semanas 80 INFpeg Riba 80

39. 60 80 100 20 40 64% 84% 76% 51% 75% 68% 84% 97% 87% Semana 4 (HCV-RNA) < de 100 copias/ml Semana 12 (HCV-RNA) < de 100 copias/ml Semana 24 (HCV-RNA) < de 100 copias/ml Todos los pacientes Genotipo 1 Genotipos 2 y 3 ASSLD, 2001

40. 4 6 8 10 12 14 16 0 4 8 12 16 20 24 Ribavirina-Interferón Semanas de Tratamiento Hemoglobina g/dl Efectos Adversos

41. Síndrome como gripa 74 % Incremento de caída de cabello 27 % Pérdida de apetito 18 % Nausea 13 % Depresión 7 % Ribavirina-Interferón Efectos Adversos

42. Hepatitis G HGA > 95% del Genoma similar al HCV HGB > 98% del Genoma similar al HCV HGC > 60% diferente al HCV HGV (1995)

43. Hepatitis G Transmisión Transmisión por Transfusiones múltiples Productos derivados de la sangre infectados Agujas y jeringas contaminadas con sangre Promiscuidad sexual Vertical perinatal Órganos y tejidos infectados ?

44. Hepatitis G Síntomas Infección sub-clínica > 90% El 10% similar a Hepatitis B o C Más del 90% tienen infección crónica

45. Hepatitis G Diagnóstico Antecedentes de transfusiones múltiples Detección de anticuerpo IgM – HGV Detección del RNA-HGV por PCR

46. Hepatitis G Tratamiento Interferón  -2a + Ribavirina (6 meses) INF 3 MU, t.i.w. Ribavirina 1000mg – 1200mg t.i.d.

47. Vacuna de Hepatitis B Composición HBsAg recombinante Eficacia 95% (Rango, 80%-100%) Duración de Inmunidad > de 11 años Esquema 3 Dosis Dosis de refuerzo No se recomienda en forma rutinaria CDC Hepatitis Branch Julio 2002.

48. Seroconversión en Adultos Seguimiento 0 20 40 60 80 100 Vacuna Hepatitis B (%) Seroconversión 1 2 7 (mes) 1 2 3 n=1677 45% 88% n=1713 99% n=1549 30% n=1842 n=1832 82% n=1765 96% Esquema 0-1-6 0-1-2

49. Vacuna Leatherhead, United Kingdom Contiene 3 antígenos (Hepacare) S Pre-S1 Pre-S2 Respuesta > 75% en los trabajadores de la saludo que no responden a la vacuna estandar.

50. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 (MU/DL) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Años después de aplicar la vacuna de hepatitis B Respuesta de Anticuerpos Mili Unidades

51. Hepatitis Delta (HDV) Sur de Europa África Central Medio Oriente América del Sur Zonas endémicas

52. Hepatitis Delta (HDV) Drogadicción endovenosa Hemofílicos Transfusiones múltiples Promiscuidad sexual (prostitutas, homosexuales) Factores de riesgo

53. Formas de presentación clínica Hepatitis Delta Coinfección: Hepatitis B aguda + Hepatitis D aguda. Súper infección: Hepatitis B crónica + Hepatitis D aguda.

54. Hepatitis D Diagnóstico HDAg hepático inmunoperoxidasa Estándar de oro HDAg suero RIE Hepatitis aguda HDV-RNA PCR cuantitativa más sensible HDV-RNA Hibridización investigación Anti-HDV IgM ELISA, RIE Hepatitis aguda Marcador Método Comentario

55. Evolución de Hepatitis D Aguda En 59 pacientes Complicación Coinfección Súper infección Hepatitis fulminante 1/42 (2.3%) 3/17 (17.6%) Hepatitis crónica 3/42 (7.1%) 17/17 (100%)

56. Resumen HVC Principalmente adquirida por exposición parenteral Evolución lenta y silenciosa La gran mayoría queda con infección crónica Es la indicación principal de transplante de hígado En nuestro medio predominan genotipos 1b 1a Medios diagnósticos anticuerpo y PCR Tratamiento en fase aguda Tratamiento en fase crónica Drogas más efectivas interferón y ribavirina Respuesta al tratamiento variable No existe vacuna disponible actualmente

57. Resumen HVG Adquirida principalmente por transfusión Evolución lenta subclinicamente Más del 90% sufre infección crónica Medios diagnósticos anti-HVG IgM PCR cuantitativa Tratamiento en fase crónica Drogas interferón más ribavirina Noventa por ciento se curan No existe vacuna