2. Cómo citar este artículo: Caravaca-Fontán F, et al. Síndrome de lisis tumoral en neoplasias sólidas: características clínicas y pronóstico.
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Introducción
El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una urgencia oncológica
caracterizada por el desarrollo de alteraciones metabólicas, como
consecuencia de la liberación masiva del contenido de las células
tumorales a la circulación sistémica tras el inicio de tratamiento1.
Las características distintivas incluyen la hiperuricemia, hiperpo-
tasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia, que en último término
pueden producir un fracaso renal agudo (FRA), arritmias y/o convul-
siones. Es una complicación relativamente frecuente en neoplasias
hematológicas con alto índice proliferativo y menos habitual en
neoplasias sólidas (NS), aunque se ha descrito de forma aislada
en gran variedad de tumores2. El SLT espontáneo (SLTE), que apa-
rece en ausencia de tratamiento quimioterápico o radioterápico, es
excepcional en NS.
El curso clínico de esta enfermedad suele ser rápidamente pro-
gresivo, lo que unido a la demora en su diagnóstico condicionan
una elevada mortalidad3.
Pocos estudios han analizado las características clínicas y el pro-
nóstico de la lisis tumoral en NS.
Este estudio recoge una serie de 19 pacientes con NS diagnosti-
cados de SLT y SLTE en nuestro hospital en un período de 16 a˜nos.
Así, los objetivos fueron: describir las características clínicas y el
pronóstico de estas enfermedades, así como analizar las diferencias
según el subtipo etiológico.
Material y métodos
Pacientes
Se incluyeron todos los pacientes con tumores sólidos diagnos-
ticados de SLT o SLTE en el Hospital Universitario Ramón y Cajal de
Madrid entre enero de 2000 y mayo de 2016.
Se recogieron las características basales de la historia clínica,
incluyendo los datos demográficos, el índice de comorbilidad de
Charlson, antecedentes de enfermedad renal crónica o hiperurice-
mia, la escala ECOG al ingreso4, así como el tipo de neoplasia y el
grado de afectación metastásica.
El diagnóstico se realizó siguiendo los criterios de Cairo-Bishop5
propuestos en 2004. De acuerdo a esta clasificación, las alteraciones
de laboratorio del SLT incluyen el desarrollo 3 días antes o hasta 7
días después del inicio del tratamiento de 2 o más de las siguien-
tes alteraciones: hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosforemia,
hipocalcemia, o aumento mayor del 25% respecto a los valores basa-
les. El SLT clínico viene definido clínicamente por un aumento de
los valores de creatinina sérica, desarrollo de arritmia cardíaca o
muerte súbita, o convulsiones.
Se consideró SLTE al desarrollo de alteraciones previamente des-
critas, en ausencia de tratamiento quimioterápico o radioterápico.
La función renal se estimó mediante el cálculo del filtrado glo-
merular por la fórmula MDRD-4. Para estratificar la insuficiencia
renal aguda, se utilizó el criterio del cambio de creatinina propuesto
por la Acute Kidney Injury Network (AKIN)6.
Dado el carácter retrospectivo no fue preciso el consentimiento
informado de los pacientes, aunque el estudio se hizo de acuerdo a
los principios de la Declaración de Helsinki.
Dise˜no del estudio y análisis estadístico
Este estudio es retrospectivo y observacional. Para la compa-
ración de 2 variables continuas independientes se utilizó el test t
de Student para muestras no apareadas, o el test no paramétrico
de Mann-Whitney según las características de las variables. Para la
comparación de variables discretas se utilizó el test chi-cuadrado
Tabla 1
Etiología de las neoplasias en cada grupo
Neoplasia Histología SLT, n (%) SLTE, n (%)
Pulmón
Carcinoma microcítico de
pulmón
3 (16) 2 (11)
Adenocarcinoma de
pulmón
2 (11) 1 (5)
Aparato digestivo
Adenocarcinoma de
esófago
1 (5)
Carcinoma epidermoide de
esófago
1 (5)
Adenocarcinoma gástrico 1 (5)
Adenocarcinoma de colon 1 (5)
Ginecológica
Adenocarcinoma de
endometrio
1 (5) 1 (5)
Carcinoma ductal
infiltrante de mama
1 (5)
Urológica Adenocarcinoma prostático 1 (5)
Otras
Tumor germinal
extragonadal
1 (5)
Liposarcoma mixoide de
cuádriceps
1 (5)
Tumor de origen
desconocido
1 (5)
SLT: síndrome de lisis tumoral; SLTE: síndrome de lisis tumoral espontáneo.
con corrección continua. Dado el escaso tama˜no muestral no se hizo
análisis multivariante.
Los datos se presentan como media y desviación estándar, o
mediana y rangos intercuartílicos. Una p < 0,05 fue considerada
como estadísticamente significativa.
El análisis estadístico se realizó con el programa IBM SPSS ver-
sión 21.
Resultados
Se incluyeron 19 pacientes (edad media 63 ± 16 a˜nos): 10
pacientes (53%) presentaban SLT, y 9 (47%) SLTE. Los diferentes tipos
de neoplasias se muestran en la tabla 1 y las características clínicas
basales de los pacientes en la tabla 2. Es destacable el predominio de
neoplasias de pulmón (42%), con estadios avanzados y formas histo-
lógicas pobremente diferenciadas. En 18 pacientes (95%) el cuadro
se produjo próximo al diagnóstico inicial de la enfermedad. El ante-
cedente de enfermedad renal crónica fue poco frecuente (16%) con
estadio evolutivo G3A en todos estos pacientes (filtrado glomerular
estimado medio 53,7 ml/min/1,73 m2).
En general, la carga tumoral era elevada, presentando metástasis
hepáticas múltiples 11 pacientes (58%), peritoneales 6 (32%) y óseas
4 (21%). La función hepática se encontraba alterada en aquellos
pacientes con metástasis hepáticas múltiples.
La mediana de tiempo desde el inicio de la quimioterapia hasta
el desarrollo de SLT fue de 3 días (rangos intercuartílicos 2-7). Siete
pacientes (70%) recibieron tratamiento con platino.
Todos los pacientes comenzaron con FRA. En un tercio de los
casos el deterioro renal fue grave (AKIN 3) y en el resto leve-
moderado (AKIN 1-2). En todos los casos se descartó nefrotoxicidad
por fármacos de uso habitual (antibióticos, antiinflamatorios. . .), y
la etiología obstructiva mediante ecografía urológica. Es rese˜nable
que en 4 casos se produjeron pérdidas digestivas en forma de
vómitos y diarrea con el consecuente descenso del volumen
circulante.
Los pacientes con SLTE presentaron con más frecuencia convul-
siones y arritmias (bloqueo auriculoventricular, ensanchamiento
de QRS o fibrilación ventricular), aunque no se observaron diferen-
cias estadísticamente significativas.
La hiperuricemia grave junto con el FRA fueron los hallazgos
claves en el diagnóstico. En la orina se observaron cristales de ácido
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Tabla 2
Características demográficas, clínicas y bioquímicas del total de pacientes y según subgrupos etiológicos
Total SLT SLTE p*
Número, n (%) 19 10 (53) 9 (47)
Edad, a˜nos 63 (16) 62 (18) 63 (13) 0,815
Sexo, hombres (%) 15 (79) 7 (70) 8 (89) 0,656
Índice Charlson al ingresoa
6 [4-9] 6 [4-10] 7 [4-9] 0,769
Escala ECOG al ingresoa
2 [1-3] 2 [2,3] 2 [1-3] 0,847
Tiempo desde diagnóstico del tumor, díasa
28 [12-63] 26 [5-38] 37 [12-49] 0,191
Enfermedad renal previa, n (%) 3 (16) 2 (20) 1 (11) 1
Hiperuricemia previa, n (%) 2 (11) 1 (10) 1 (11) 1
Arritmia, n (%) 5 (26) 2 (20) 3 (33) 0,628
Confusión-letargia, n (%) 3 (16) 2 (20) 1 (11) 1
Convulsiones, n (%) 8 (42) 3 (30) 5 (55) 0,370
Hipocalcemia sintomática, n (%) 3 (16) 2 (20) 1 (11) 1
Fracaso renal agudo
Clasificación AKINb
0,869
AKIN 1 10 (53) 5 (50) 5 (55)
AKIN 2 3 (16) 2 (20) 1 (11)
AKIN 3 6 (32) 3 (30) 3 (33)
Creatinina sérica, mg/dl 3,3 (1,6) 3,6 (1,7) 2,9 (1,5) 0,380
eGFR en ml/min/1,73 m2
23 (13) 19 (7) 28 (16) 0,138
Ácido úrico, mg/dl 16 (6) 16 (6,9) 16,3 (5) 0,928
Potasio, mM/l 6 (0,9) 6 (0,7) 6,2 (1) 0,498
Calcio corregido por proteínas, mg/dl 7,9 (0,8) 7,5 (0,8) 8,3 (0,8) 0,046
Fósforo, mg/dl 8,3 (3,3) 9,3 (3) 7,3 (3,3) 0,194
Bicarbonato plasmático, mM/l 17 (6) 18 (5) 17 (7) 0,655
Bilirrubina total, mg/dla
1,7 [0,9-3,3] 2 [0,9-4] 1,3 [0,8-3,8] 0,497
GOT, U/la
141 [78-269] 149 [85-325] 86 [58-303] 0,462
GPT, U/la
110 [84-161] 122 [99-180] 88 [47-299] 0,288
GGT, U/l 518 (390) 468 (328) 571 (466) 0,640
LDH, U/l 1713 (890) 1872 (787) 1554 (1010) 0,645
Hemodiálisis, n (%) 3 (16) 3 (30) 0 (0) 0,211
Recuperación función renal, n (%) 7 (37) 6 (60) 1 (11) 0,057
Muerte durante ingreso, n (%) 12 (63) 5 (50) 7 (78) 0,350
AKIN: Acute Kidney Injury Network; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; eGFR: filtrado glomerular estimado; SLT: síndrome de lisis tumoral; SLTE: síndrome de lisis
tumoral espontáneo.
Los datos se muestran como media (desviación estándar), salvo que se especifique lo contrario.
a
Mediana y rangos intercuartílicos.
b
Clasificación del fracaso renal agudo según la clasificación de la Acute Kidney Injury Network.
*
Significación estadística entre subgrupos.
úrico en 14 pacientes (74%), y aunque el cociente úrico-creatinina
solo pudo ser determinado en 5 casos, este se encontraba por
encima de 1 mg/g de creatinina (media 1,2 mg/g creatinina) en
todos estos casos.
El grado de hipocalcemia fue significativamente más grave en el
grupo con SLT, mientras que la hiperfosfatemia, aun siendo más ele-
vada en este grupo, no alcanzó significación estadística con respecto
al SLTE.
Todos los pacientes fueron tratados con sueroterapia intensiva
(suero salino fisiológico y bicarbonato) y diuréticos (furosemida).
En el 63% de los pacientes se utilizó un agente uricolítico (rasburi-
casa), y en el 26% inhibidores de la xantino oxidasa (alopurinol).
La depuración extrarrenal con hemodiálisis tan solo se realizó
en 3 pacientes (16%) con SLT que estaban en tratamiento quimiote-
rápico, recuperando posteriormente la función renal 2 de ellos. La
mediana en hemodiálisis fue de 8 días.
Siete pacientes (37%) recuperaron la función renal al cabo de 9
días (mediana, rangos intercuartílicos: 4-12 días), y dicha recupe-
ración fue más frecuente en el grupo con SLT.
La mortalidad durante el ingreso fue elevada, especialmente en
el grupo con SLTE. Del conjunto total, 9 pacientes (47%) fallecieron
como consecuencia de la lisis tumoral y 3 (16%) por otras causas a
pesar de la recuperación de la lisis tumoral (infarto agudo de mio-
cardio, neumonía y hemorragia digestiva). La tabla 3 muestra las
características de los pacientes de acuerdo a la evolución clínica de
la lisis tumoral. Los pacientes con evolución desfavorable eran más
jóvenes, con mayor deterioro de función renal y mayor frecuen-
cia de SLTE, aunque las diferencias no alcanzaron la significación
estadística.
Tabla 3
Características clínicas según la evolución favorable o desfavorable de la lisis tumoral
Favorable Desfavorable p*
Número, n (%) 10 (53) 9 (47)
Edad, a˜nos 67 (14) 58 (16) 0,226
Sexo, hombres (%) 7 (70) 8 (89) 0,582
Índice Charlson al ingresoa
7 [4-9] 6 [4-10] 0,791
Escala ECOG al ingresoa
2 [1-2] 2 [2-3] 0,168
SLT espontáneo, n (%) 3 (30) 6 (67) 0,179
Metástasis hepáticas múltiples, n (%) 7 (70) 6 (67) 0,892
Creatinina sérica, mg/dl 2,3 (1,6) 3,8 (1,5) 0,142
eGFR en ml/min/1,73 m2
25 (12) 20 (13) 0,152
Ácido úrico, mg/dl 17 (7) 15 (5) 0,624
Potasio, mM/l 5,8 (1) 6,4 (1) 0,156
Calcio corregido por proteínas, mg/dl 7,7 (1) 8,1 (1) 0,220
Fósforo, mg/dl 7,8 (3,7) 8,9 (3) 0,465
Bicarbonato plasmático, mM/l 20 (6) 14 (4) 0,051
Proteínas totales, mg/dl 5,7 (0,8) 5 (0,8) 0,074
Bilirrubina total, mg/dla
2,6 (1,5) 3,9 (1,9) 0,614
GGT, U/l 557 (403) 471 (350) 0,744
LDH, U/l 1.728 (1.100) 1.713 (1.000) 0,813
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; eGFR: filtrado glomerular estimado; SLT:
síndrome de lisis tumoral.
Los datos se muestran como media (desviación estándar), salvo que se especifique
lo contrario.
a
Mediana y rangos intercuartílicos.
*
Significación estadística entre subgrupos.
Discusión
Los resultados de este estudio muestran que el SLT en NS está
asociado a una mortalidad elevada, especialmente en las formas
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espontáneas (SLTE), y el grado de deterioro de la función renal
podría ser uno de los principales determinantes pronósticos.
Este estudio recoge la mayor serie de casos publicada de SLT en
NS en un único centro hospitalario. Se ha descrito que la distinta
incidencia de SLT entre neoplasias hematológicas y sólidas podría
ser debida a las diferencias en la sensibilidad a los fármacos antitu-
morales, la heterogeneidad de los tumores sólidos, así como a una
mayor dificultad en su identificación dado que el SLT en NS puede
aparecer hasta semanas después del inicio del tratamiento3. Pacien-
tes con una carga tumoral alta, cifras de lactato deshidrogenasa
elevadas y neoplasias más quimiosensibles tendrían mayor riesgo
de desarrollar SLT, y por tanto sería recomendable el tratamiento
profiláctico antes de la quimioterapia7,8.
El SLTE se asocia a una mayor mortalidad, aunque aún se des-
conocen los mecanismos subyacentes. Se ha especulado que la
necrosis de masas tumorales voluminosas como consecuencia de
una insuficiente vascularización o la presión del tejido circundante
(especialmente a nivel hepático u óseo), iniciaría la cascada pato-
génica del SLT, activando también mecanismos inflamatorios e
inmunológicos que en último término producirían respuesta infla-
matoria sistémica, FRA y arritmias2,3,7. Además, en nuestro estudio,
la disfunción hepática podría haber condicionado una alteración en
el metabolismo de las purinas.
Otro hallazgo destacable en esta serie fue la edad más joven de
los pacientes con evolución desfavorable. Algunas especulaciones
para justificar esta asociación podrían ser un retraso en el diagnós-
tico debido a una menor sospecha clínica, así como un curso clínico
más agresivo en este grupo de pacientes.
El desarrollo de FRA en el seno de la lisis tumoral puede ser
multifactorial, aunque suele ser consecuencia de la precipitación de
ácido úrico y fosfato cálcico a nivel tubular3,9. En este sentido, existe
controversia en cuanto a la utilidad del cociente úrico-creatinina en
orina para su diagnóstico diferencial10. Sin embargo, la efectividad
del tratamiento actual sobre la generación de ácido úrico parece
haber disminuido la incidencia de nefropatía aguda por uratos en
series de pacientes hematológicos3.
Por otro lado, se ha postulado que el SLTE se asocia a una menor
hiperfosfatemia e hipocalcemia debido a la rápida reabsorción del
fósforo por el resto del tumor activo3,10, consistente con los hallaz-
gos de nuestro estudio.
A pesar de que la lisis tumoral es un cuadro potencialmente
reversible, muy pocos pacientes recibieron tratamiento dialítico en
esta serie descrita. Algunos pacientes no cumplían criterios estric-
tos de diálisis, y en otros casos no se consideró indicada debido al
mal pronóstico de la neoplasia de base.
Este estudio tiene una serie de limitaciones; en primer lugar,
dado el carácter observacional y retrospectivo, no se pudieron esta-
blecer relaciones causales. El escaso tama˜no muestral dificultó el
análisis estadístico de los posibles determinantes de una peor evo-
lución. Además, dado que a ningún paciente se le realizó biopsia
renal, tampoco se podría descartar un componente de enferme-
dad glomerular o intersticial asociado, aunque dada la cronología
y los hallazgos clínicos resulta poco probable. A pesar de estas
limitaciones, este estudio aporta información de interés sobre una
enfermedad que rara vez se sospecha en situaciones de FRA en
pacientes oncológicos.
En conclusión, el desarrollo de lisis tumoral en NS es poco fre-
cuente aunque se asocia a una elevada mortalidad, por lo que es
necesario un alto índice de sospecha para el inicio precoz de tra-
tamiento, especialmente en neoplasias altamente proliferativas y
con gran carga tumoral.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de interés relacionados
con la publicación de este artículo.
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