A summary view of the new combination for melanoma treatment with Ipilimumab and Nivolumab

1. NUEVAS DIANAS
TERAPÉUTICAS EN
MELANOMA
Laura Medina Rodríguez
MIR Oncología Médica. HUUV

2. INTRODUCCIÓN
Explosión en el desarrollo de nuevos fármacos
en el tratamiento del melanoma avanzados:
- Vemurafenib (2012).
- Ipilimumab (2010).
- Dabrafenib.
IMPORTANCIA DE
- Nivolumab.
INMUNOMODULACIÓN!!!
- Masitinib.
-Trametinib.
-Nuevas moléculas…

3. INTRODUCCIÓN
 Ipilimumab, Ac monoclonal IgG1 que bloquea al
Ag asociado a linfocito T (CTLA-4) ha
demostrado en EC fase III aumento de OS (11
vs 6.4 meses).
 Nivolumab,
Ac IgG4 humanizado, bloquea el
receptor de PD- 1 (programmed death) y en
estudios iniciales ha mostrados elevado
porcentaje de respuesta.

4. REV I EW S
a
DC
CTLA4 to
cell surface
CD80
or CD86 CD28
Signal 1
TCR
Peptide
MHC
b
Co-stim
ulating
ligand
+
+
Signal 1
Intracellular
vesicle
–
Naive or resting T cell
CTLA4
Co-stim
ulating
receptor
of T cells to
peripheral
tissues
+
Tissue
Signal 1
Signal 1
Prim
ing
of T cells
–
PDL1
or PDL2
PD1
Antigen-experienced T cell
Figure 3 |Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response. a|Cancer
Nature Reviews
(TCR)-m
ediated signalling. High-affinity ligands induce higher levels of CTLA4, which dam
pens the am
plitude of the initial
Instead, CTLA4 is sequestered in intracellular vesicles. After the TCR is triggered by antigen encounter, CTLA4 is

5. Durante este año estudios clínicos que
muestran la posibilidad de
combinación, con utilidad clínica y
toxicidad manejable

6. Estudio de combinación
Diseño
53: Ipilimumab +
Nivolumab concurrentes
cada 3 semanas x 4
ciclos.
86 pacientes
33: Ipilimumab +
Nivolumab secuencial
cada 12 semanas x 8
ciclos.
Nivolumab solo
c/3 sem x 4 dosis

7. Características de los Pacientes
-Mediana edad: 58-64 años.
-Predominio masculino.
-ECOG O-1.
-Mayoría M1.
-Terapias previas: 100% de QT previa en brazo de tto
secuencial.
1. MTS en SNC.
CRITERIOS de
EXCLUSIÓN
2. Enf. Autoinmunes.
3. Infección por VIH, VHB o
VHC.
4. Uso previo de Ac T- cell.

8. Desarrollo del Estudio

Varias cohortes con dosis escalantes de
Nivolumab, (0.3 mg, 1 mg, 3 mg, 10 mg en
grupo de tto concurrentes).

Seguimiento total hasta 2.5 años (TC y RMN).

La expresión de PD- L1 (ligando de PD-1) se
determinó por IHQ (muestra + si > 5% de células exhiben
PD-L1). Posible factor pronóstico.

9. Resultados (I)
 Seguridad:
A. Grupo tto concurrente: efectos adversos
grado 3-4 53%.
- Rash, astenia, diarrea.
11 pacientes stop tto.
B. Grupo tto secuencial: efectos adversos grado
3-4 18%. (elevación de lipasas).

10. Resultados (II)

Actividad Clínica:
A.
Tto concurrente: respuesta en 21 de 52
pacientes (40%) 16 pacientes el grado de
respuesta objetiva mayor del 80%.
B.
Tto secuencial: 6 de 30 pacientes (20%) 13%
de pacientes grado de respuesta objetiva mayor del
80%.

11. Conclusiones
 . La actuación sobre las vias
immunológicas de PD-1 y anti CTLA-4
tiene reflejo en respuesta clínica
 La combinación de Ipilimumab y
Nivolumab produce alta tasa de
respuestas de forma rápida
 La concomitancia tiene más toxicidad
pero manejable clínicamente
 Los ensayos clínicos determinarán su
indicación concomitante o secuencial