Este documento describe los nuevos blancos moleculares y drogas en el desarrollo de terapias sistémicas contra el cáncer, incluyendo inhibidores de tirosina quinasas, anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento, drogas contra la angiogénesis, y blancos de señalización celular como mTOR y ciclinas. Se discuten varios agentes aprobados o en estudio clínico dirigidos a estos blancos, como imatinib, gefitinib, bevacizumab, temsirolimus,
Inmunosupresores e Inmunomoduladores Tópicos y Sistémicos en Dermatología.
Metotrexate, Azatioprina, Micofenolato, Ciclosporina, Ciclofosfamida, Inhibidores tópicos de calcineurina (pimecrolimus, tacrolimus), 5 Fluorouracilo (5-FU) e Imiquimod.
Presentació de Isaac Sánchez Figueras, Yolanda Gómez Otero, Mª Carmen Domingo González, Jessica Carles Sanz i Mireia Macho Segura, infermers i infermeres de Badalona Serveis Assistencials, a la Jornada de celebració del Dia Internacional de les Infermeres, celebrada a Badalona el 14 de maig de 2024.
Presentación utilizada en la conferencia impartida en el X Congreso Nacional de Médicos y Médicas Jubiladas, bajo el título: "Edadismo: afectos y efectos. Por un pacto intergeneracional".
En el marco de la Sexta Cumbre Ministerial Mundial sobre Seguridad del Paciente celebrada en Santiago de Chile en el mes de abril de 2024 se ha dado a conocer la primera Carta de Derechos de Seguridad de Paciente, a nivel mundial, a iniciativa de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Los objetivos del nuevo documento pasan por los siguientes aspectos clave: afirmar la seguridad del paciente como un derecho fundamental del paciente, para todos, en todas partes; identificar los derechos clave de seguridad del paciente que los trabajadores de salud y los líderes sanitarios deben defender para planificar, diseñar y prestar servicios de salud seguros; promover una cultura de seguridad, equidad, transparencia y rendición de cuentas dentro de los sistemas de salud; empoderar a los pacientes para que participen activamente en su propia atención como socios y para hacer valer su derecho a una atención segura; apoyar el desarrollo e implementación de políticas, procedimientos y mejores prácticas que fortalezcan la seguridad del paciente; y reconocer la seguridad del paciente como un componente integral del derecho a la salud; proporcionar orientación sobre la interacción entre el paciente y el sistema de salud en todo el espectro de servicios de salud, incluidos los cuidados de promoción, protección, prevención, curación, rehabilitación y paliativos; reconocer la importancia de involucrar y empoderar a las familias y los cuidadores en los procesos de atención médica y los sistemas de salud a nivel nacional, subnacional y comunitario.
Y ello porque la seguridad del paciente responde al primer principio fundamental de la atención sanitaria: “No hacer daño” (Primum non nocere). Y esto enlaza con la importancia de la prevención cuaternaria, pues cabe no olvidar que uno de los principales agentes de daño somos los propios profesionales sanitarios, por lo que hay que prevenirse del exceso de diagnóstico, tratamiento y prevención sanitaria.
Compartimos el documento abajo, estos son los 10 derechos fundamentales de seguridad del paciente descritos en la Carta:
1. Atención oportuna, eficaz y adecuada
2. Procesos y prácticas seguras de atención de salud
3. Trabajadores de salud calificados y competentes
4. Productos médicos seguros y su uso seguro y racional
5. Instalaciones de atención médica seguras y protegidas
6. Dignidad, respeto, no discriminación, privacidad y confidencialidad
7. Información, educación y toma de decisiones apoyada
8. Acceder a registros médicos
9. Ser escuchado y resolución justa
10. Compromiso del paciente y la familia
Que así sea. Y el compromiso pase del escrito a la realidad.
Presentació de Álvaro Baena i Cristina Real, infermers d'urgències de Badalona Serveis Assistencials, a la Jornada de celebració del Dia Internacional de les Infermeres, celebrada a Badalona el 14 de maig de 2024.
Módulo III, Tema 9: Parásitos Oportunistas y Parasitosis EmergentesDiana I. Graterol R.
Universidad de Carabobo - Facultad de Ciencias de la Salud sede Carabobo - Bioanálisis. Parasitología. Módulo III, Tema 9: Parásitos Oportunistas y Parasitosis Emergentes.
4. Nuevos Blancos Moleculares
• Terapias dirigidas hacia blancos
moleculares definidos y validados
• Enfasis en aspectos mecanísticos
• Interés en la "terapia individualizada":
"DNA arrays” (chips), vacunas.
• Nuevos paradigmas?
www.cancerteam.com.ar
5. Blancos Moleculares:
Validación clínica
• Presencia en tejido tumoral
• Rol en progresión y curso clínico
• Ataque farmacológico “golpea” al blanco
• Efecto biológico corroborado: bloqueo, etc.
• Correlación clínico-biológica:
Hay sorpresas!
7. Blanco: Proteína de un gen de fusión
• La translocación típica de la LMC da origen a un gen de
fusión: bcr/abl.
• Se expresa una proteína con actividad de tirosina-
quinasa (TK).
• La inserción experimental del gen en ratones es
suficiente para causar la enfermedad LMC.
• Un inhibidor selectivo de la enzima TK, activo por vía
oral (imatinib, Glivec) compite con el sustrato (ATP) y
exhibe importante efecto anti-leucémico, con moderada
toxicidad.
• Opción no-quimioterapia en pacientes refractarios.
8. Blanco: Proteína de un gen de fusión
Otras aplicaciones
• El imatinib inhibe también otras tirosina-quinasas,
acopladas al receptor a PDGF y a c-kit.
• El imatinib es muy activo sarcomas del estroma
gastrointestinal, (GIST) cuyo crecimiento depende de
PDGF y c-kit.
• Estos sarcomas GIST no tenían tratamiento efectivo.
La aparición del imatinib cambia su manejo y
expectativa terapéutica.
9. Blanco: Proteína de un gen de fusión
Limitaciones
• Los intentos de expandir el uso del imatinib a otros tumores
resultaron un fracaso:
– En otros sarcomas
– En tumores no-sarcomas
• La mera presencia del oncogen c-kit o del receptor a PDGF
no garantiza que éstos jueguen un rol crítico en la biología
del tumor .
• Balance: positivo, ateniéndose a las indicaciones probadas.
• Costo elevado, factor limitante de la accesibilidad.
10. Blanco: Proteína de un gen de fusión
Dasatinib
• Nuevo inhibidor oral de TK asociada a bcr/abl y a SRC
• Activo contra formas mutantes de quinasa bcr/abl
• Aprobado para pacientes con
LMC en fase crónica, acelerada o blástica o
LLA, Phi + refractarios – o
intolerantes – a imatinib
• Tasa de abandono por toxicidad: 6%
• Neutropenia febril
• Derrame pleural
11. Blancos: Factores de crecimiento
Niveles de intervención terapéutica
• Receptor -Anticuerpos anti-receptor
Trastuzumab (Herceptin)
Cetuximab C-225 (Erbitux)
Panitumomab (Vectibix)
• Ligando - Monoclonal anti-VEGF Bevacizumab
(Avastin)
• Tirosina-quinasa -Inhibidores de la enzima:
Gefitinib ZD-1839 (Iressa) Erlotinib OSI-774
(Tarceva)
Lapatinib
12. Anticuerpos monoclonales anti-receptor
Trastuzumab: + paclitaxel (FDA)
12-15 % R como agente único- enf metastásica
Mejor en combinación con quimioterapia
Infusión semanal, pero vida media 18-27 días*
Cardiotoxicidad 5%, 13% tax, 27% antrac**
Costo Selección de pacientes - test en el tejido
tumoral, detecta el blanco molecular (receptor)
* Leyland-Jones B. J Clin Oncol 2003; 21: 3965** Hudis C. N
Engl J Med 2007; 357: 39.
13. Concordancia entre FISH e inmunomarcación
(IHQ) para el status de HER2/neu en carcinoma
de mama
% FISH-posit. (gen amplif.)
según anticuerpo marcador:
IHQ AEC HercepT CB11
1 + 4-7 0-2 7
2+ 24 17-36 24
3+ 89 89-100 85
N. Díaz. Cancer Control 2001; 8: 415
14. Otros anticuerpos monoclonales
antitumorales
Anti-CD 20 Rituximab
Anti-CD 52 Alemtuzumab
Radiofármacos:
Ibritumomab
Tosizumab
Uso aprobado: Linfomas no-Hodgkin de bajo grado
Otros usos: enfermedades autoinmunes selectas. Ej: AR; PTI
16. Anticuerpos monoclonales antitumorales
• Problemas de acceso farmacocinético -
debido a su tamaño
• Ventaja en administración
intracavitaria - prolongada retención
• Antigenicidad: HAMA - anticuerpos anti-
monoclonal (IgG de ratón)
17. Inhibidores de tirosina-quinasa (TK)
acoplada al receptor a EGF:
gefitinib (Iressa)
• Activo por vía oral - terapia continua.
• Inhibe TK de EGF-R y de HER2/neu.
• Bloquea crecimiento tumoral inducido por
E2 y TAM*.
• Dosis: 250 -500 mg diarios
• Toxicidad: cutánea ( piel seca, prurito) y
digestiva (diarrea).
*Massarweh ASCO 2002: 130
18. Inhibidores de tirosina-quinasa (TK)
erlotinib (Tarceva)
• Activo por vía oral - terapia continua.
• Inhibición potente y selectiva de TK - incluyendo
variantes del receptor.
• Aprobado como monodroga en cáncer de pulmón, 2ª
o 3ª línea
y en cáncer pancreático, en combinación con
gemcitabina en 1ª línea
19. Gefitinib Erlotinib
Ptes Publicados 23.000 * 3.000 estim.
Sobrevida vs placebo:
Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m**
Sobrevida con quimio 1ra
Pulmón NSCLC No modifica No modifica
Páncreas Ventaja***
Evento adv. serio2.3%* < 1%
Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea
Mortalidad 0.3%* insuf. datos
Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos
*Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060)
** Shepherd F, et al. Proc ASCO 2004; 23: Abstract 7022.
*** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).
20. Gefitinib Erlotinib
Ptes Publicados 23.000 * 3.000 + estim.
Sobrevida vs placebo:
Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m**
Sobrevida con quimio 1ra
Pulmón NSCLC No modifica No modifica
Páncreas Ventaja***
Evento adv. serio2.3%* < 1%
Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea
Mortalidad 0.3%* insuf. datos
Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos
*Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060)
** Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005; 353: 123
*** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).
21. Gefitinib y Erlotinib
No modifican la sobrevida,
adicionados a quimioterapia de primera línea
en cáncer de pulmón a células no-pequeñas.
En segunda línea: tasa de respuesta < 9%
Beneficios sintomáticos: menor tos, disnea, dolor
En carcinoma broncoalveolar:
Gefitinib: 18-21% R en 1ra línea
10% en 2da línea - ninguna R completa
Resultados similares en cáncer de pulmón avanzado, no elegible para quimioterapia, con
EGFR expresado.
Perspectiva: numerosas preguntas pendientes
Falta más investigación básica y clínica
22. Terapia combinada
anti-factores de crecimiento
– “Uno-dos”: bloquear receptor y cascada
Interacción con otras modalidades:
– Radioterapia + cetuximab Epid cabeza cuello
– Quimioterapia + cetuximab
– Cetuximab “revierte” resistencia a irinotecan
Incremento en la toxicidad:
Blanco en tejido normal:
Cardiotoxicidad excesiva con Trastuzumab + Doxorrubicina
23. Terapia combinada
anti-factores de crecimiento
Costos muy elevados:
– Cetuximab: dosis estándar, U$S 8.000
al mes, en USA.
– Trastuzumab/ paclitaxel: $ 35.000 aprox
al mes, en Argentina
La fijación de precios pone estos recursos fuera del alcance de muchos pacientes:
los terceros pagadores “harán lo imposible” para negar su cobertura.
Los elevados márgenes de ganancia y los gastos en marketing generan un
mecanismo perverso: “se mira y no se toca”.
24. Blanco : Angiogénesis
• Drogas “Angiotóxicas” *
Citotóxicos convencionales
TNP 470
Combretastatina A 4
• Drogas “Angio-regulatorias” *
Anticuerpos anti-Receptor a VEGF
Endostatina
Angiostatina
* E. Sausville, NCI, USA
25. Blanco : Angiogénesis
Talidomida
• Activa por vía oral
• De bajo costo
• Disponible en el país
• Efectos sobre TNF, IL-6
• Metabolito(s) activo(s) sin identificar
• Neurotoxicidad, rash, fiebre, constipación,
somnolencia
• Teratogénesis
27. Blanco : Angiogénesis
Bevacizumab
• Con irinotecan, IFL - fase III positiva en colon
• Con FOLFOX 4, 2a línea - fase III positiva en colon
• Con FU/leucovorina en 2ª línea en colon
• Con paclitaxel/carboplatino, 1ª línea en pulmón: marginal
• Toxicidad seria:
– Cardiovascular: HTA, IAM, ICC
– Gastrointestinal: perforación intestinal
– Hematológica: tromboembolismo
– Interferencia con cicatrización heridas
– Económica: U$S 8.000 mensuales
28. Blanco : Angiogénesis
Cascada de señalización intracelular
Sunitinib Sorafenib
Mecanismos multi-kinasas multi-Kinasas
c-kit, VEGF-R, c-kit, VEGF-R,
PDGF-RPDGF-R, Raf/ERK
Indicaciones FDA Riñón Riñón GIST 2ª linea
Ensayo pivote Fase II v placebo, 2ª línea riñón
intol o progr citoquinas
Endpoint aprobación tasa respuesta SLP (PFS) RR 2%
Fase III v interferón alfa
Toxicidad grava Cardiovascular Cardiovascular
Sangrado Sangrado
Falla adrenal
29. Blanco : mTOR
Temsirolimus
• Químicamente emparentado con sirolimus (rapamicina) y otros
inmunosupresores
• Blanco: mTOR, blanco molecular de la rapamicina, regulador de la
proliferación celular y angiogénesis regulador negativo de HIF
• Fue superior a interferón alfa, en cáncer renal metastásico: sobrevida
global 10.9 versus 7.3 meses* tasa de respuesta 8.6% vs 4.8%
• Toxicidad seria: rash cutáneo, edemas, hiperglucemia, hiperlipemia
*Hudes G et al. N Engl J Med. 2007; 356:2271
30. Blanco :
Regulación del ciclo celular
Ciclinas
Quinasas dependientes de ciclinas (CDK)
Mecanismo de “checkpoint”
Blancos validados
- Inhibidores de CDK en desarrollo clínico:
• Flavopiridol
• UCN-01 análogo de staurosporina
• Ro 31- 7453
31. Blanco : Metaloproteinasas
Variedad de colagenasas, gelatinasas
En la matriz extracelular
Rol en invasión y metástasis
Rol en angiogénesis?
Inhibidores activos por vía oral:
• marimastat
• prinomastat
• BMS 275 291
Toxicidad condro-articular, tenosinovitis
32. Blanco : Metaloproteinasas
Marimastat
• 5 vs 10 mg, post AC adyuvante en mama
• vs. Placebo:
Gástrico, inoperable
Pulmón, en respondedores a QT
• con Doxo/Docetaxel en mama
Prinomastat
• vs Placebo:
+ Paclitaxel/ Carbo en Pulmón
+ Mitox / Predn en Próstata HR
33. Blanco : Proteasomas
Mecanismo fisiológico:
• “Marcado” con ubiquitina de proteínas a degradar
• Catabolismo en el proteasoma
Manipulación farmacológica:
Bortezomib - aprobado.
Utilidad clínica:
Mieloma refractario (otros, en evaluación)
34. Blanco : Apoptosis
Compleja cascada de mecanismos
Citotóxicos en bajas concentraciones
Inductores de diferenciación
Citoquinas
Deprivación de nutrientes, etc.
Limitado desarrollo clínico
35. Blanco : Apoptosis
• Oligo-nucleótido “anti-sentido”:
Secuencia complementaria al ARNm cuyo “mensaje” se desea bloquear.
• Oligomersen (G 3139): “anti-sentido” de bcl-2
– antagoniza mecanismo anti-apoptótico de bcl-2
– antagoniza efecto promotor de multi-resistencia
– requiere infusión intravenosa
– estudiado como monodroga o con quimioterapia
– producto en estudios de fase II y III
36. Vacunas Antitumorales
• Antígeno tumoral: específico?
• Fuente:
– Tumor autólogo
– Líneas celulares en cultivo
– Antígeno purificado:
• péptido,
• gangliósido
• ADN
• Tipo de HLA del paciente
• Dosis y vía óptima?
• Adyuvante óptimo? Vector?
37. Terapia Génica:
luces y sombras
• Vector apropiado y seguro
• Acceso farmacológico
• Eficacia de la inserción
• Expresión del material insertado:
– Genes supresores: P 53
– Genes inductores de resistencia: MDR
– Material neutralizante de oncogen?
– Gen bioactivador de drogas
38. Terapias contra Nuevos Blancos Moleculares
Lo positivo
• Cambio del paradigma “destructivo”
• Blancos molecularmente definidos
• Terapia selectiva, de menor toxicidad
• “Más no es mejor”: Dosis óptima vs.
Dosis máxima
• Nuevos blancos, nuevas toxicidades,
nuevas precauciones.
• Perspectiva racional
39. Terapia contra blancos nuevos y viejos
Problemas y limitaciones
• Prolongado tiempo hasta uso óptimo
• Enfasis en aspectos mecanísticos - validados?
• Reduccionismo: blanco único es caso raro.
• Necesidad de bloquear múltiples cascadas - con múltiples
drogas nuevas, carísimas?
• No se cumple la expectativa de desplazar a la quimioterapia!
• Desinterés en medidas simples y efectivas? - para las que no
hay incentivo económico...
• Expectativas sociales y la cura del mes.
• Interés en la "terapia individualizada”: por cuál ventana?
40. Microarrays o “chips de tejido”
Sendero de nuevos desarrollos?
• Diagnóstico molecular de enfermedades que hoy se
confunden a menudo?
• “Huella digital molecular” de cada tumor?
• “Código de barras” oncológico?
• Perfil de blancos moleculares para cada tumor de
cada paciente?
• Selección racional de la terapia? Inclusión de
solamente los productos con mejor chance de
eficacia?
• Predicción de resultados? El mito de Casandra hecho
realidad?
41. Microarrays o “chips de tejido”
Ventajas y dificultades
Perfil molecular Acceso a tejido
Relevancia clínica Validación
Terapia individualizada Pocas “armas”
Masiva información Sobrecarga
Pre-selección de genes Sesgo
Identificar cascadas Terapia multi-
oncogénicas fármaco
www.cancerteam.com.ar
42. Nuevos Blancos Moleculares
Mensaje para médicos y pacientes
desde una mirada positiva
• Opciones útiles disponibles
• Posibilidad de elegir - racionalmente
• Balance riesgo / beneficio
• Tener en cuenta la singularidad
• Nuevas habilidades requeridas
• Terapias gentiles en camino
43. • Mayormente, no reemplazan a la quimioterapia -
se asocian con ella! (y las promesas de campaña?)
• No curan - cronifican la enfermedad
(en sí, no es malo?)
• Elevado costo - inaccesible para el individuo
(la seguridad social - si existe - va a negociar precios?)
• Brillantes éxitos y sonoros fracasos (como en todo)
Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
44. • Otro perfil de toxicidad
• Escaso impacto en sobrevida - mayormente
• Lo usual: pocas respuestas objetivas
• Monitoreo complejo y no disponible
• Momento de claridad:
• múltiples blancos moleculares
• múltiples cascadas regulatorias
• terapia con múltiples drogas - “cóctel”
Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
45. • Nivel de evidencia para declarar “superior” a
un tratamiento?
• Impacto de nuevas regulaciones:
Documentación de “beneficio clínico”,
LUEGO de la aprobación regulatoria!
FDA Modernization Act, 1997
• Impacto de los incentivos: nadie omite el
monoclonal, muchos omiten el tamoxifeno.
Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
46. • Trabajo en equipo
• InterdisciplinarioInterdisciplinario
• Paciente en la “cabina de vuelo”
• Respeto por la singularidad
DECISIONES
Con o sin nuevas drogas...
www.cancerteam.com.ar
47. • Nuevas terapias “inteligentes”
• Terapia individualizada: patrón genéticoTerapia individualizada: patrón genético
• Elementos de predicción de respuestaElementos de predicción de respuesta
• Terapia “light”
• Nuevas herramientas, nuevo “ajedrez”
PERSPECTIVAS FUTURAS
www.cancerteam.com.ar