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Colecistitis aguda:
BASASO EN Tokyo
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• Hepático Común: 1-7.5 cm. 4 mm.
• Cístico: 2-4 cm.
• Colédoco: 5-15 cm. 6 mm.
• Vesícula: 7-10 cm (30-50 ml)
CÁLCULOS
Ac. Biliares, Fosfolípidos (Lecitina),
Colesterol, Bilirrubina.
- Colesterol (Radiolúcidos)- Enucleación
- Pigmentarios:
- Negros: Bilis esteril (70-75% Radioopacos)
Carbonatocálcico
- Marrones: Bilis infectada.
ANATOMÍA
Inflamación aguda de la Vesícula Biliar, frecuentemente originada
por litiasis vesicular. Sin embargo, también existen otros factores
como la isquemia, trastornos de motilidad, daño químico directo,
infecciones (microorganismos, protozoarios y parásitos),
alteraciones de la colágena y reacciones alérgicas que también
pueden provocarla.
DEFINICIÓN
• La Colelitiasis es la causa de Colecistitis Aguda en la mayoría de casos.
• Involucra obstrucción física en el cuello o en el conducto cístico por
cálculo biliar.
• Lleva a un aumento de la presión en la Vesícula Biliar.
• Determinado por grado de obstrucción y duración de la obstrucción:
• i.e. partial and short duration  biliary colic
• Complete and long duration  Acute cholecystitis
• If early treatment not given  severe disease and risk of complications
FISIOPATOLOGÍA
• (A) La mayor parte de los casos ocurre por obstrucción del conducto
cístico. La obstrucción ocurre en 90-95% de los casos por litiasis vesicular.
La estasis biliar consecuente, activa mediadores inflamatorios y produce
lesiones mucosas susceptibles de sobreinfección.
• Por otro lado, la colecistitis alitiásica, corresponde del 3.7-14% de las
colecistitis agudas y se relaciona con factores de riesgo como cirugía,
trauma, estancia en UCI prolongada, infección, quemaduras y NPT.
• En pacientes con SIDA, la causa más frecuente de cirugía abdominal es la
colecistitis aguda. La infección por CMV y criptosporidium suele ser la
etiología en éstos casos.
ETIOLOGÍA
• Colecistitis edematosa: (2-4 días). Vesícula con líquido intersticial y dilatación capilar y linfática. Pared
vesicular edematizada.
• Colecistitis Necrotizante: (3-5 días). Vesícula con edema y áreas de hemorragia y necrosis superficial.
Hay obstrucción de flujo vascular por aumento de la presión intraluminal.
• Colecistitis supurativa: (7-10 días) Pared vesicular con infiltración por leucocitos, engrosamiento de la
pared por proliferación fibrosa, abscesos intramulares y pericolecísticos.
• Colecistitis crónica: La que ocurre después de múltiples cuadros leves de colecistitis. Se caracteriza
por atrofia mucosa y fibrosis de la pared.
• Colecistitis crónica agudizada: Infección aguda de la vesícula biliar en el contexto de una colecistitis
crónica.
CLASIFICACIÓN PATOLÓGICA
INCIDENCIA
 La Colecistitis Aguda es la complicación más frecuente en pacientes con
colelitiasis.
 Colelitiasis: 10% de la población
 Síntomas leves: ~40 %/5-10 años (1-3% anual).
• Colecistitis aguda: 3.8 ~12%
• Sintomas severos ~1-3%  sop: 6 - 8% /año
 SÍNTOMAS GRAVES (definido como aquellos que cursan con disfunción orgánica
asociada): 6%
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
INCIDENCIA
 POST CEPRE: 0.2 a 1.0%
 MORTALIDAD: ~ 1%
 Tasa de recurrencia:
 Después de manejo conservador: 19 a 36%
 Después de drenaje percutáneo: 22 a 47%
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
 Las 4 F's: Fatty, Female, Forty, FAIR….. 5 f’: Fertility
 La obesidad . ( IMC>34 en mujeres; IMC >38 en hombres) y la
terapia hormonal de reemplazo están relacionadas con aumento del
riesgo de colecistitis aguda o colecistectomía.
 La edad fértil y el embarazo no tienen evidencia que los apoye.
FACTORES DE RIESGO
MEDICAMENTOS COMO AGENTES ETIOLÓGICOS
Criterios diagnósticos y clasificación de la
severidad de la colecistitis aguda
 Signo de Murphy (1903):
– Sensibilidad: 20.5 – 65%
– Especificidad: 79 – 96%
 Signo de Murphy ultrasonográfico:
– Sensibilidad: 63.0 – 86.3%
– Especificidad: 35.0 – 93.6%
 Criterios de Tokio (2013):
 Sensibilidad: 91.2%
 Especificidad de 96.9%
Signo de Murphy vs Criterios de Tokio
A. Signos locales de inflamación
A-1. Signo de Murphy
A-2. Masa/Dolor/Hipersensibilidad en CSD
B. Signos sistémicos de inflamación
B-1. Fiebre > 38ºC
B-2. PCR > 3 mg/dL
B-3 Glóbulos blancos > 10,000
C. Imágenes: USG
C-1. Hallazgos ultrasonográficos de colecistitis aguda
Sospecha diagnóstica: Un ítem en A + Un ítem en B
Diagnóstico definitivo: Un ítem de A, B y C
DIAGNOSTICO: Criterios de Tokio 2013
Sensibilidad: 50-88%
Especificidad: 80-88%.
Sensibilidad: 91%
Especificidad: 97%
• Most typical clinical sign of acute cholecystitis is abdominal pain ( RHC or
epigastric) -72-93 %
• Followed in frequency by nausea and vomiting
• Fever >38OC only in 30 % cases
• Muscular defense (guarding) in 50 % cases
• Palpable tumors, rebound tenderness, stiffness (rigidity) are rare
Manifestaciones Clínicas
Principalmente la combinación de engrosamiento de la pared (> ó
=5mm), signo de Murphy ultrasonográfico (especificidad 93.6%) y
líquido peri vesicular.
Otros hallazgos son incremento del tamaño vesicular, litiasis
vesicular, gas en la pared y detritus ecogénicos.
Engrosamiento irregular de la pared y ruptura vesicular se deben
buscar al evaluar colecistitis gangrenosa y enfisematosa.
¿Cuáles hallazgos tiene la colecistitis aguda por
ultrasonido?
Criterios de severidad
Grado III (Severa) Al menos uno de los siguientes:
1. Disfunción cardiovascular. Hipotensión que requiera vasopresores
2. Disfunción neurológica. Alteración del estado de conciencia
3. Disfunción respiratoria. Razón PaO2/FiO2 < 300
4. Disfunción renal. Oliguria, Cretinina sérica > 2.0 mg/dL
5. Disfunción hepática. INR > 1.5
6. Disfunción hematológica. Plaquetas < 100,000
Grado II (Moderada) Al menos uno de los siguientes:
1. Glóbulos blancos > 18,000
2. Masa dolorosa palpable en el CSD
3. Duración de los síntomas > 72 hrs
4. Marcada inflamación local (Gangrena, enfisema, absceso
pericolecístico ó hepático, peritonitis biliar)
Grado I (leve) :
No cuenta con criterios de Severidad de Grados III o II.
También puede ser definida como Colecistitis Aguda en un
paciente saludable, sin disfunción orgánica ni cambios
inflamatorios en la Vesícula Biliar. Teniendo Bajo riesgo en un
procedimiento quirúrgico.
• PRONOSTICO
Mortality rate
Grade I 0.6 %
Grade II 0 %
Grade III 21.4 %
Overall 1.7 %
• Tratamiento médico inicial considerado para la cirugía y drenaje.
• NPO
• hidratación y corrección de electrolitos
• Antimicrobianos
• Analgesicos
• Monitoreo respiratorio y hemodinámico
Soporte de órganos apropiado en la colecistitis aguda grave
• Respiración artificial, intubación y vasopresores
• junto con drenaje / colecistectomía
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
TERAPIA ANTIMICROBIANA
• Objetivo Principal
• Limitar la respuesta séptica sistémica y la inflamación local
• Prevenir las ISO(superficial, profundo, espacio del órgano)
• Prevenir la formación de abscesos intrahepáticos
• Early and non-severe cases  Prophylactic
• Others with SIRS  therapeutic
Antimicrobial therapy
Se debe de tomar en cuenta el microorganismo, la sensibilidad local,
historia de uso antibiótico (6 meses previos), función renal y hepática,
historia de alergias y de otros eventos adversos.
Debo iniciar manejo antibiótico al momento de la sospecha de
infección y dentro de la primera hora en caso de cursar con choque
séptico. Se debe iniciar terapia antibiótica, previo a cualquier
procedimiento (percutáneo o quirúrgico).
¿Qué debo de tomar en cuenta al seleccionar el tratamiento
antibiótico empírico en colecistitis aguda?
• En casos leves, se puede suspender 24 horas después del control de la
infección.
• En casos moderados y graves, se debe de continuar la terapia de 4-7 días
a pesar de haber realizado colecistectomía.
• En pacientes con absceso pericolecístico y perforación vesicular, el
antibiótico debe de continuarse hasta que se encuentre afebril, con cifras
de leucocitos y exploración abdominal normal.
• Una vez tolerada la vía oral, se puede continuar el tratamiento antibiótico
por esta vía.
• Una vez obtenida la sensibilidad de los cultivos, se debe de ajustar el
tratamiento antibiótico.
ATB POST CIRUGÍA
para determinar ajuste en el tratamiento
En todos los casos, excepto en colecistitis leve.
Se sugiere tomar cultivos de bilis y tejido cuando se observa
perforación, cambios enfisematosos o necrosis vesicular durante la
colecistectomía.
No se recomienda tomar hemocultivos en colecistitis leve adquirida
en la comunidad.
CULTIVO DE BILIS
MANEJO QUIRÚRGICO
GB Drainage
• Grade II  only when patient does not respond to conservative
treatment
• Grade III  recommended with intensive care
• PREDICTOR FOR FAILURE OF CONSERVATIVE TREATMENT:
AT 24-h and 48-h follow-up
• WBC >15000 cell/µl
• Elevated temperature
• Age > 70 years
AT ADMISSION
• Age > 70 years
• Diabetes
• Tachycardia
• Distended GB
GB Drainage
6- to 10-Fr pigtail
catheter
Under fluoroscopy
(Seldinger technique)
• Cuando se sospecha colecistitis, la valoración diagnóstica se hace utilizando los
criterios diagnósticos de TG13 cada 6-12 horas.
• Se utiliza usg abdominal, seguido de tc si se necesitan para el diagnóstico.
• Se valora la severidad de manera repetida utilizando los criterios de evaluación
de severidad; al diagnóstico, en las primeras 24 horas posterior al diagnóstico, y
durante el lapso de tiempo entre 24-48 horas.
• Tomando en consideración que se realizará una colecistectomía, el tratamiento
inicial debe incluir, tan pronto como se realice el diagnóstico, la reposición de
líquido después del ayuno, compensación electrolítica, administración
intravenosa de analgésicos y dosis completa de antibióticos.
• Para los pacientes con grado i (leve), se recomienda la realización de
colecistectomía en la etapa temprana dentro de las primeras 72 horas del inicio
de los síntomas.
CONCLUSIONES
• Si se decide implementar un tratamiento conservador en el caso de los
pacientes con grado I (leve) y no se observa respuesta al tratamiento
inicial en 24 horas, deberá reconsiderarse la realización de una
colecistectomía temprana si se encuentra en las 72 horas desde el inicio
de los síntomas o desde el drenaje de la vía biliar.
• Para los pacientes con grado ii (moderado), se recomienda la realización
de drenaje biliar inmediato o drenaje si no hay mejoría temprana (o
colecistectomía en centros experimentados) en conjunto con el
tratamiento inicial.
• Para los pacientes con grado ii (moderado) y iii (severo) con alto riesgo
quirúrgico, el drenaje biliar debe ser realizado de manera inmediata.
• Se realiza hemocultivo y/o cultivo de bilis en los pacientes con grado
ii (moderado) y iii (severo).
• Entre los pacientes con grado ii (moderado), en aquéllos con
complicaciones locales serias tales como peritonitis biliar, abscesos
peri colangíticos, abscesos hepáticos o en aquéllos con torsión de la
vesícula biliar, colecistitis enfisematosa, colecistitis gangrenosa,
colecistitis purulenta, se debe realizar cirugía de urgencia (abierta o
laparoscópica dependiendo de la experiencia) además de implementar
medidas de soporte general. Si la cirugía no puede ser realizada
debido a falta de infraestructura o personal calificado, se debe
considerar la referencia del paciente.
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  • 1. Colecistitis aguda: BASASO EN Tokyo guidelines
  • 2. • Hepático Común: 1-7.5 cm. 4 mm. • Cístico: 2-4 cm. • Colédoco: 5-15 cm. 6 mm. • Vesícula: 7-10 cm (30-50 ml) CÁLCULOS Ac. Biliares, Fosfolípidos (Lecitina), Colesterol, Bilirrubina. - Colesterol (Radiolúcidos)- Enucleación - Pigmentarios: - Negros: Bilis esteril (70-75% Radioopacos) Carbonatocálcico - Marrones: Bilis infectada. ANATOMÍA
  • 3. Inflamación aguda de la Vesícula Biliar, frecuentemente originada por litiasis vesicular. Sin embargo, también existen otros factores como la isquemia, trastornos de motilidad, daño químico directo, infecciones (microorganismos, protozoarios y parásitos), alteraciones de la colágena y reacciones alérgicas que también pueden provocarla. DEFINICIÓN
  • 4. • La Colelitiasis es la causa de Colecistitis Aguda en la mayoría de casos. • Involucra obstrucción física en el cuello o en el conducto cístico por cálculo biliar. • Lleva a un aumento de la presión en la Vesícula Biliar. • Determinado por grado de obstrucción y duración de la obstrucción: • i.e. partial and short duration  biliary colic • Complete and long duration  Acute cholecystitis • If early treatment not given  severe disease and risk of complications FISIOPATOLOGÍA
  • 5. • (A) La mayor parte de los casos ocurre por obstrucción del conducto cístico. La obstrucción ocurre en 90-95% de los casos por litiasis vesicular. La estasis biliar consecuente, activa mediadores inflamatorios y produce lesiones mucosas susceptibles de sobreinfección. • Por otro lado, la colecistitis alitiásica, corresponde del 3.7-14% de las colecistitis agudas y se relaciona con factores de riesgo como cirugía, trauma, estancia en UCI prolongada, infección, quemaduras y NPT. • En pacientes con SIDA, la causa más frecuente de cirugía abdominal es la colecistitis aguda. La infección por CMV y criptosporidium suele ser la etiología en éstos casos. ETIOLOGÍA
  • 6. • Colecistitis edematosa: (2-4 días). Vesícula con líquido intersticial y dilatación capilar y linfática. Pared vesicular edematizada. • Colecistitis Necrotizante: (3-5 días). Vesícula con edema y áreas de hemorragia y necrosis superficial. Hay obstrucción de flujo vascular por aumento de la presión intraluminal. • Colecistitis supurativa: (7-10 días) Pared vesicular con infiltración por leucocitos, engrosamiento de la pared por proliferación fibrosa, abscesos intramulares y pericolecísticos. • Colecistitis crónica: La que ocurre después de múltiples cuadros leves de colecistitis. Se caracteriza por atrofia mucosa y fibrosis de la pared. • Colecistitis crónica agudizada: Infección aguda de la vesícula biliar en el contexto de una colecistitis crónica. CLASIFICACIÓN PATOLÓGICA
  • 7. INCIDENCIA  La Colecistitis Aguda es la complicación más frecuente en pacientes con colelitiasis.  Colelitiasis: 10% de la población  Síntomas leves: ~40 %/5-10 años (1-3% anual). • Colecistitis aguda: 3.8 ~12% • Sintomas severos ~1-3%  sop: 6 - 8% /año  SÍNTOMAS GRAVES (definido como aquellos que cursan con disfunción orgánica asociada): 6% DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
  • 8. INCIDENCIA  POST CEPRE: 0.2 a 1.0%  MORTALIDAD: ~ 1%  Tasa de recurrencia:  Después de manejo conservador: 19 a 36%  Después de drenaje percutáneo: 22 a 47% DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
  • 9.  Las 4 F's: Fatty, Female, Forty, FAIR….. 5 f’: Fertility  La obesidad . ( IMC>34 en mujeres; IMC >38 en hombres) y la terapia hormonal de reemplazo están relacionadas con aumento del riesgo de colecistitis aguda o colecistectomía.  La edad fértil y el embarazo no tienen evidencia que los apoye. FACTORES DE RIESGO
  • 11. Criterios diagnósticos y clasificación de la severidad de la colecistitis aguda
  • 12.  Signo de Murphy (1903): – Sensibilidad: 20.5 – 65% – Especificidad: 79 – 96%  Signo de Murphy ultrasonográfico: – Sensibilidad: 63.0 – 86.3% – Especificidad: 35.0 – 93.6%  Criterios de Tokio (2013):  Sensibilidad: 91.2%  Especificidad de 96.9% Signo de Murphy vs Criterios de Tokio
  • 13. A. Signos locales de inflamación A-1. Signo de Murphy A-2. Masa/Dolor/Hipersensibilidad en CSD B. Signos sistémicos de inflamación B-1. Fiebre > 38ºC B-2. PCR > 3 mg/dL B-3 Glóbulos blancos > 10,000 C. Imágenes: USG C-1. Hallazgos ultrasonográficos de colecistitis aguda Sospecha diagnóstica: Un ítem en A + Un ítem en B Diagnóstico definitivo: Un ítem de A, B y C DIAGNOSTICO: Criterios de Tokio 2013 Sensibilidad: 50-88% Especificidad: 80-88%. Sensibilidad: 91% Especificidad: 97%
  • 14. • Most typical clinical sign of acute cholecystitis is abdominal pain ( RHC or epigastric) -72-93 % • Followed in frequency by nausea and vomiting • Fever >38OC only in 30 % cases • Muscular defense (guarding) in 50 % cases • Palpable tumors, rebound tenderness, stiffness (rigidity) are rare Manifestaciones Clínicas
  • 15. Principalmente la combinación de engrosamiento de la pared (> ó =5mm), signo de Murphy ultrasonográfico (especificidad 93.6%) y líquido peri vesicular. Otros hallazgos son incremento del tamaño vesicular, litiasis vesicular, gas en la pared y detritus ecogénicos. Engrosamiento irregular de la pared y ruptura vesicular se deben buscar al evaluar colecistitis gangrenosa y enfisematosa. ¿Cuáles hallazgos tiene la colecistitis aguda por ultrasonido?
  • 16. Criterios de severidad Grado III (Severa) Al menos uno de los siguientes: 1. Disfunción cardiovascular. Hipotensión que requiera vasopresores 2. Disfunción neurológica. Alteración del estado de conciencia 3. Disfunción respiratoria. Razón PaO2/FiO2 < 300 4. Disfunción renal. Oliguria, Cretinina sérica > 2.0 mg/dL 5. Disfunción hepática. INR > 1.5 6. Disfunción hematológica. Plaquetas < 100,000 Grado II (Moderada) Al menos uno de los siguientes: 1. Glóbulos blancos > 18,000 2. Masa dolorosa palpable en el CSD 3. Duración de los síntomas > 72 hrs 4. Marcada inflamación local (Gangrena, enfisema, absceso pericolecístico ó hepático, peritonitis biliar)
  • 17. Grado I (leve) : No cuenta con criterios de Severidad de Grados III o II. También puede ser definida como Colecistitis Aguda en un paciente saludable, sin disfunción orgánica ni cambios inflamatorios en la Vesícula Biliar. Teniendo Bajo riesgo en un procedimiento quirúrgico.
  • 18. • PRONOSTICO Mortality rate Grade I 0.6 % Grade II 0 % Grade III 21.4 % Overall 1.7 %
  • 19. • Tratamiento médico inicial considerado para la cirugía y drenaje. • NPO • hidratación y corrección de electrolitos • Antimicrobianos • Analgesicos • Monitoreo respiratorio y hemodinámico Soporte de órganos apropiado en la colecistitis aguda grave • Respiración artificial, intubación y vasopresores • junto con drenaje / colecistectomía TRATAMIENTO
  • 21. TERAPIA ANTIMICROBIANA • Objetivo Principal • Limitar la respuesta séptica sistémica y la inflamación local • Prevenir las ISO(superficial, profundo, espacio del órgano) • Prevenir la formación de abscesos intrahepáticos • Early and non-severe cases  Prophylactic • Others with SIRS  therapeutic
  • 23. Se debe de tomar en cuenta el microorganismo, la sensibilidad local, historia de uso antibiótico (6 meses previos), función renal y hepática, historia de alergias y de otros eventos adversos. Debo iniciar manejo antibiótico al momento de la sospecha de infección y dentro de la primera hora en caso de cursar con choque séptico. Se debe iniciar terapia antibiótica, previo a cualquier procedimiento (percutáneo o quirúrgico). ¿Qué debo de tomar en cuenta al seleccionar el tratamiento antibiótico empírico en colecistitis aguda?
  • 24.
  • 25. • En casos leves, se puede suspender 24 horas después del control de la infección. • En casos moderados y graves, se debe de continuar la terapia de 4-7 días a pesar de haber realizado colecistectomía. • En pacientes con absceso pericolecístico y perforación vesicular, el antibiótico debe de continuarse hasta que se encuentre afebril, con cifras de leucocitos y exploración abdominal normal. • Una vez tolerada la vía oral, se puede continuar el tratamiento antibiótico por esta vía. • Una vez obtenida la sensibilidad de los cultivos, se debe de ajustar el tratamiento antibiótico. ATB POST CIRUGÍA
  • 26. para determinar ajuste en el tratamiento En todos los casos, excepto en colecistitis leve. Se sugiere tomar cultivos de bilis y tejido cuando se observa perforación, cambios enfisematosos o necrosis vesicular durante la colecistectomía. No se recomienda tomar hemocultivos en colecistitis leve adquirida en la comunidad. CULTIVO DE BILIS
  • 28. GB Drainage • Grade II  only when patient does not respond to conservative treatment • Grade III  recommended with intensive care • PREDICTOR FOR FAILURE OF CONSERVATIVE TREATMENT: AT 24-h and 48-h follow-up • WBC >15000 cell/µl • Elevated temperature • Age > 70 years AT ADMISSION • Age > 70 years • Diabetes • Tachycardia • Distended GB
  • 29. GB Drainage 6- to 10-Fr pigtail catheter Under fluoroscopy (Seldinger technique)
  • 30. • Cuando se sospecha colecistitis, la valoración diagnóstica se hace utilizando los criterios diagnósticos de TG13 cada 6-12 horas. • Se utiliza usg abdominal, seguido de tc si se necesitan para el diagnóstico. • Se valora la severidad de manera repetida utilizando los criterios de evaluación de severidad; al diagnóstico, en las primeras 24 horas posterior al diagnóstico, y durante el lapso de tiempo entre 24-48 horas. • Tomando en consideración que se realizará una colecistectomía, el tratamiento inicial debe incluir, tan pronto como se realice el diagnóstico, la reposición de líquido después del ayuno, compensación electrolítica, administración intravenosa de analgésicos y dosis completa de antibióticos. • Para los pacientes con grado i (leve), se recomienda la realización de colecistectomía en la etapa temprana dentro de las primeras 72 horas del inicio de los síntomas. CONCLUSIONES
  • 31. • Si se decide implementar un tratamiento conservador en el caso de los pacientes con grado I (leve) y no se observa respuesta al tratamiento inicial en 24 horas, deberá reconsiderarse la realización de una colecistectomía temprana si se encuentra en las 72 horas desde el inicio de los síntomas o desde el drenaje de la vía biliar. • Para los pacientes con grado ii (moderado), se recomienda la realización de drenaje biliar inmediato o drenaje si no hay mejoría temprana (o colecistectomía en centros experimentados) en conjunto con el tratamiento inicial. • Para los pacientes con grado ii (moderado) y iii (severo) con alto riesgo quirúrgico, el drenaje biliar debe ser realizado de manera inmediata.
  • 32. • Se realiza hemocultivo y/o cultivo de bilis en los pacientes con grado ii (moderado) y iii (severo). • Entre los pacientes con grado ii (moderado), en aquéllos con complicaciones locales serias tales como peritonitis biliar, abscesos peri colangíticos, abscesos hepáticos o en aquéllos con torsión de la vesícula biliar, colecistitis enfisematosa, colecistitis gangrenosa, colecistitis purulenta, se debe realizar cirugía de urgencia (abierta o laparoscópica dependiendo de la experiencia) además de implementar medidas de soporte general. Si la cirugía no puede ser realizada debido a falta de infraestructura o personal calificado, se debe considerar la referencia del paciente.