14.002 consideraciones geriátricas de las enfermedades neurodegenerativas. demencia

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Medicine. 2006;9(62):4011-4020 4011
ACTUALIZACIÓN
Concepto
El aumento de la expectativa de vida en nuestra sociedad está
produciendo un envejecimiento de la misma, con el conse-cuente
incremento de la prevalencia de las enfermedades
crónicas ligadas a la edad. Entre ellas destacan las enferme-dades
neurodegenerativas (EN), epidemia silente en la po-blación
geriátrica, y una de las causas más frecuentes de in-capacidad
en dicha población. Las EN son un conjunto de
patologías ligadas a la edad y de etiología desconocida, cuyo
tratamiento es exclusivamente sintomático. Se caracterizan
por sintomatología de inicio insidioso y curso progresivo, re-flejo
de la desintegración del sistema nervioso. Independien-te
del tipo de EN, todas producen en mayor o menor grado
deterioro psíquico y funcional, con disminución de la calidad
de vida y sobrecarga del cuidador.
La demencia es un síndrome orgánico, adquirido, de
etiología múltiple, que se define, según la Asociación Ameri-cana
de Psiquiatría, como un deterioro progresivo de las fun-ciones
superiores respecto al nivel previo, afectando a dos o
más áreas cognitivas con intensidad suficiente como para in-terferir
en las actividades de la vida diaria, en ausencia de ni-vel
de conciencia alterado (DSM-IV). A diferencia de los cri-terios
establecidos por la Organización Mundial de la Salud
(ICD), incluye la interferencia en las actividades de la vida
diaria y no contempla la duración de los síntomas, previa-mente
establecida en al menos 6 meses (CIE-10) (tabla 1).
Los síntomas cognitivos aparecen desde el principio de la
enfermedad y progresan de forma continua. Éstos son el de-terioro
de la memoria (amnesia), trastorno del lenguaje (afa-sia),
de la capacidad de ejecutar actividades motoras (apra-xia),
de reconocer información sensorial (agnosia), alteración
PUNTOS CLAVE
El deterioro cognitivo. Supone uno de los grandes
síndromes geriátricos y uno de los grandes retos
sociosanitarios al que debemos enfrentarnos en
los próximos años. Las alteraciones cognitivas
pueden tener diversas formas etiopatogenicas de
presentación. El hallazgo de posibles factores de
riesgo supone una de las áreas de investigación
más apasionantes en el momento actual. De todos
los factores de riesgo conocidos, la edad sigue
siendo el elemento con más impacto. El
envejecimiento de las poblaciones desarrolladas
es, con toda seguridad, el elemento clave en los
datos epidemiológicos.
Existe un amplio número de instrumentos que van
a ayudar en el diagnóstico de las demencias.
Estos instrumentos incluyen escalas de
valoración en las áreas cognitiva, funcional y
psicológico-conductual. Las determinaciones
analíticas y las técnicas de neuroimagen tipo
resonancia nuclear magnética, tomografía por
emisión de positrones son instrumentos de ayuda
tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de
estos pacientes.
Las situaciones comorbidas. Como la depresión o
el síndrome confusional agudo pueden ser, y son,
elementos de confusión en el momento de
establecer el diagnóstico. Los procesos
infecciosos y las alteraciones metabólicas son
cuadros que suelen acompañar la historia natural
de las demencias y, con frecuencia suelen ser la
causa de muerte.
No todas las demencias son enfermedad de
Alzheimer, sino que existen otras entidades cada
día mejor conocidas. La demencia de perfil
vascular, la de cuerpos difusos de Lewy, las
frontotemporales y, sobre todo, las formas mixtas
ocupan un lugar importante en la clasificación
patogénica de las demencias.
En los últimos años se están desarrollando
modalidades de intervención terapéutica,
farmacológica y no farmacológica, que van a
exigir por parte de los médicos un diagnóstico
más precoz y más veraz. De los buenos
resultados de los diferentes ensayos clínicos en
fase de realización se espera una modificación
en la historia natural de este grupo de
enfermedades.
Consideraciones
geriátricas de las
enfermedades
neurodegenerativas.
Demencia
P. Gil Gregorioa y F. J. Martín Sánchezb
aUnidad de Memoria. Servicio de Geriatría.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
bServicio de Urgencias. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

TABLA 1
Definición de demencia
Criterios de demencia DSM-IV (American Psychiatric Association)
Defectos cognitivos múltiples
– Alteración de la memoria
– Uno o más de las siguientes: afasia, apraxia, agnosia o alteración de las
capacidades ejecutivas
Deterioro significativo de la actividad laboral o social y con respecto a un nivel previo
Las alteraciones no aparecen exclusivamente en el curso de un delirio
Criterios de demencia CIE-10 (Organización Mundial de la Salud)
Deterioro en la memoria, tanto verbal como no verbal
Deterioro del pensamiento y de la capacidad de procesar la información
Ausencia de disminución del nivel de conciencia
Deterioro del control emocional o cambio del comportamiento
Los apartados 1 y 2 deben estar presentes al menos durante 6 meses
de las funciones ejecutivas (abstracción, planificación y se-cuenciación)
y visuoespaciales.
En contraposición con los anteriores, se reconocen una
serie de síntomas, no siempre presentes, que pueden apare-cer
en cualquier momento de la enfermedad, más frecuente-mente
en estadios medios y avanzados, y con duración epi-sódica,
denominados síntomas no cognitivos. Pertenecen a la
esfera del pensamiento y percepción (delirios, alucinaciones
y falsos reconocimientos), afectividad (depresión y manía),
comportamiento (cambio de personalidad, agresividad y va-gabundeo)
y alteración del sueño. Éstos son la principal cau-sa
de sobrecarga del cuidador e ingreso.
Por tanto, la demencia no es un problema exclusivamen-te
médico, sino también social, ya que es el principal origen
de incapacidad en la población anciana, siendo la causa más
frecuente de institucionalización, provocando unos gastos
difícilmente sostenibles por el sistema sanitario.
Epidemiología
Los estudios epidemiológicos están determinados por la me-todología
llevada a cabo. En la actualidad destaca la falta de
criterios diagnósticos estandarizados de demencia, con ello
se reduciría la disparidad entre los estudios publicados.
Se define la prevalencia de una enfermedad como el nú-mero
total de afectados en un momento puntual; “la foto de
la enfermedad”. A diferencia de la incidencia, que es el nú-mero
de nuevos casos en un período de tiempo determinado;
“la película de la enfermedad”.
Los estudios estiman la prevalencia de demencia en la
población mayor de 65 años en torno al 5-15%, siendo más
frecuente en el sexo femenino y según avanza la edad, hasta
alcanzar el 40-50% en los ancianos mayores de 85 años.
Jorm et al describieron un modelo exponencial en la cual ex-plicaban
que la prevalencia de la demencia moderada severa
se duplica cada 5,2 años. Se ha documentado que a partir de
los 85 años existe una tendencia a mantenerse con una fase
de meseta a partir de los 95, con lo que en la actualidad se
propone un modelo logístico. En un estudio realizado en
nuestro país (Estudio Toledo), la prevalencia fue del 8% au-mentando
con la edad, siendo del 1% en el grupo 65-69
años, 3% en el de 70-74, 9% en el de 75-79, 16,5% en el de
80-84 y 23,5% en la población de más de 85 años.
La incidencia anual de demencia se ha establecido entre
0,1-0,8% en la población mayor de 60 años, incrementándo-se
con la edad, con ligera tendencia a disminución en las úl-timas
décadas. En el Estudio Girona la incidencia se estable-ció
en 2,3% en la población mayor de 75 años (2,6 en
mujeres y 1,9 en hombres), aumentando con la edad siendo
de 1,2% de 75-79 años, 2,6% de 80-84 años y 4% para el
grupo de mayores de 85 años.
La prevalencia e incidencia varía en función del tipo de
demencias, siendo la frecuencia de enfermedad de Alzheimer
(EA) del 41%, demencia vascular 38%, mixtas 11% y de-mencias
secundarias 9% (tabla 2).
La mortalidad es el número de fallecimientos en un in-tervalo
de tiempo. La información se obtiene a partir de los
certificados de defunción, estimándose en España la demen-cia
como causa de muerte en 1,4/100.000 habitantes. Debe-mos
tener en cuenta que la demencia no suele establecerse
como causa principal de muerte, sino que suelen serlo los
procesos intercurrentes asociados.
Factores de riesgo
Se han descrito varios factores que predisponen al desarrollo
de demencia, entre los cuales destacamos la edad, género,
factores hereditarios y adquiridos.
Edad y género
1. Edad: la edad avanzada es el principal factor de riesgo de
demencia, tanto en enfermedad de Alzheimer como en de-mencia
vascular.
2. Género: el género femenino se ha asociado con EA.
No se ha documentado asociación evidente entre género y
demencia vascular, aunque existe una mayor tendencia en el
género masculino.
Factores hereditarios
1. Historia familiar: aquellos con un familiar de primer gra-do
con demencia tienen riesgo aumentado en un 10-30% de
desarrollarla.
2. Genéticos: la apolipoproteína E4 incrementa la proba-bilidad
de padecer EA. Se ha descrito el papel protector de la
Apo-E2 y Apo-E3.
ENFERMEDADES GERIÁTRICAS
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TABLA 2
Epidemiología de las demencias
Distribución de las demencias
Enfermedad de Alzheimer 40-70%
Demencia vascular 15-40%
Demencias mixtas 0-40%
Otras enfermedades degenerativas 5-10%
Demencias secundarias 0-15%

Factores adquiridos
CONSIDERACIONES GERIÁTRICAS DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. DEMENCIA
1. Diabetes mellitus: la diabetes incrementa el riesgo de de-mencia,
aunque el mecanismo no está aclarado ni tampoco si
el tratamiento reduce el mismo.
2. Dislipemias: la hipercolesterolemia puede aumentar el
riesgo de demencia vascular. Se sugiere que el tratamiento
con estatinas está asociado a disminución del riesgo de EA.
3. Hipertensión arterial: la relación entre tensión arterial
y demencia no está dilucidada, ya que existen estudios con-tradictorios.
4. Otros factores de riesgo con importancia menor son la
historia de traumatismo craneoencefálico con pérdida de
conciencia, historia de depresión, bajo nivel educativo y ex-posición
a disolventes orgánicos.
Clasificación
Desde un punto de vista práctico se pueden clasificar según
el origen en degenerativas, vasculares y secundarias, siendo
éstas últimas de vital identificación ya que pueden ser poten-cialmente
reversibles (tabla 3).
Tipos de demencia
Enfermedad de Alzheimer
La EA, término acuñado por Kraepelin en 1910, tras el estu-dio
publicado por Elois Alzheimer en 1907, en el cual des-cribió
el proceso patológico y anatomoclínico de una pacien-te,
Frau Auguste D., que murió con demencia a los 56 años
de edad.
Es una enfermedad degenerativa primaria de origen des-conocido,
caracterizada por la pérdida de memoria de ins-tauración
gradual y continua, con afectación global del resto
de las funciones superiores, que conlleva la repercusión con-secuente
en la actividad laboral o social (DSM-IV).
La patogenia no se conoce, aunque se ha demostrado una
reducción del grado de inervación colinérgica en áreas neo-corticales
e hipocámpicas, y una pérdida de neuronas de los
núcleos colinérgicos del prosencéfalo basal. Se han identifi-cado
factores de riesgo asociados como la edad avanzada, gé-nero
femenino, factores hereditarios y genéticos.
Se ha descrito una forma precoz, poco frecuente (< 5%),
que afecta a personas entre 30-60 años y se asocia a altera-ciones
genéticas. Se han documentado mutaciones en la pro-teína
precursora amiloidea, presenilina 1 y 2 (cromosomas 1,
14 y 21). Asimismo existe una forma esporádica que ocurre
más frecuentemente en personas mayores de 65 años, cuyo
patrón hereditario no es obvio, aunque se ha observado un
riesgo aumentado en los pacientes con 1 ó 2 copias del alelo
epsilon 4 de la apoproteína E (cromosoma 19).
El diagnóstico de presunción es clínico, estableciéndose
unos criterios de probabilidad diagnóstica (NINCDS-ADR-DA),
obteniéndose el definitivo mediante el estudio anato-mopatológico
(tabla 4). Esta entidad se caracteriza por el ha-llazgo
de atrofia cortical con ensanchamiento de los surcos
cerebrales y dilatación ventricular compensadora, más acen-tuada
en los lóbulos frontales, parietales y temporales; y mi-croscópicamente
por los ovillos neurofibrilares, placas seni-les
(neuríticas) y angiopatía amiloidea (depósito de proteína
betaamiloide). A pesar de que estos hallazgos pueden estar
presentes en menor grado en el cerebro de individuos sin de-mencia
y en otras entidades, el diagnóstico se basa en una co-rrelación
clínico-patológica entre el estado neurológico del
paciente y la frecuencia de placas y ovillos neurofibrilares.
Ovillos neurofibrilares
Son haces de filamentos situados en el citoplasma de las neu-ronas,
que se ponen claramente de manifiesto con tinción ar-
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TABLA 3
Clasificación de las demencias
Demencias degenerativas primarias
Demencias con cuerpos difusos de Lewy
Demencia frontotemporal
Parálisis supranuclear progresiva
Enfermedad de Parkinson-demencia
Degeneración corticobasal
Enfermedad de Huntington
Atrofias multisistémicas
Hederoataxias progresivas
Demencias vaculares
Demencia multiinfarto
Demencia por infarto único en área estratégica
Enfermedad de pequeños vasos:
– Estado lacunar
– Enfermedad de Binswanger
– Angiopatía cerebral amiloidea
– Enfermedad colágeno vascular con demencia
– CADASIL
Demencia por hipoperfusión (isquemia-hipoxia)
Demencia hemorrágica
– Hemorragia traumática subdural
– Hematoma cerebral
– Hemorragia subaracnoidea
Otros mecanismos vasculares
Demencias secundarias
Metabólico: encefalopatía urémica, hepática, hipóxica e hipercápnica
Carencial: tiamina, ácido nicotínico, ácido fólico y vitamina B12
Endocrino: insuficiencia hipofisaria, hipo e hiperparatiroidismo, hipotiroidismo,
insuficiencia suprarrenal y síndrome de Cushing
Infecciosas: bacterias, micosis, vírica y priones
Mecanismo expansivo cerebral: tumores cerebrales e hidrocefalia normotensiva
Fármacos: antibióticos, antiinflamatorios, analgésicos, anticolinérgicos,
antihistamínicos, benzodiacepinas, antidepresivos, litio, anticonvulsivos,
antieméticos, antisecretores, hipotensores, cardiotónicos, inmunosupresores y
antiparkinsonianos
Tóxicos: alcohol, toxinas orgánicas, metales pesados y demencia diálisis aluminio
Postraumática: demencia postraumática y demencia pugilística
Psiquiátricas: depresión, esquizofrenia y reacción de conversión
Enfermedades del colágeno: sarcoidosis, bechet, lupus eritematoso sistémico y
esclerodermia
Enfermedades por depósito: porfiria, leucodistrofias, enfermedad por depósito de
lípidos y enfermedad de Wilson
Miscelánea: epilepsia y esclerosis múltiple

TABLA 4
Criterios diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer
Criterios NINCDS-ADRDA para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer
Criterios para el diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer probable:
Demencia
Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas
Comienzo entre los 40 y los 90 años, con mayor frecuencia después de los 65
Ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que
pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las otras
funciones cognitivas
Apoyan el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable:
Deterioro progresivo de alguna función cognitiva específica (afasia, apraxia,
agnosia)
Alteraciones conductuales y en la realización de las actividades diarias habituales
Antecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo confirmación
anatomopatológica
Pruebas complementarias: TAC craneal atrofia cerebral, líquido cefalorraquídeo y
electroencefalograma normal
Aspectos clínicos compatibles con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer
probable:
Mesetas en la progresión de la enfermedad
Otras alteraciones neurológicas, especialmente en fases avanzadas: hipertonía,
mioclonías, alteración de la marcha y convulsiones
Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,
ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, físicos o verbales, alteraciones de
la conducta sexual, pérdida de peso
TAC cerebral normal para la edad del paciente
géntica. Se localizan frecuentemente en neuronas corticales,
en especial en la corteza entorrinal, las células piramidales del
hipocampo, las amígdalas, el prosencéfalo basal y los núcleos
del rafe. Ultraestructuralmente están formados por filamen-tos
helicoidales y algunos rectos apareados, que se componen
de proteína tau anormalmente hiperfosforilada, proteína axó-nica
que facilita el ensamblaje de los microtúbulos.
Placas seniles
Son colecciones focales esféricas de extensiones neuríticas
dilatadas y tortuosas, que se tiñen con plata, alrededor de un
núcleo amiloide central, a menudo con un halo claro que los
separa de sus componentes. Pueden hallarse en hipocampo
y amígdalas, así como en el neocórtex. El componente do-minante
del núcleo de la placa es un péptido de entre
40-43 aminoácidos que procede de una proteína precursora
de amiloide (PPA).
Demencia vascular
La demencia vascular se define como toda demencia secun-daria
a muerte neuronal derivada de procesos isquémicos o
hemorrágicos. Es la segunda causa más frecuente de demen-cia
en occidente. Presenta mayor incidencia en varones, pa-cientes
con hipertensión arterial, cardiopatía y diabetes.
La presentación clínica varía en función de la localiza-ción
y magnitud de los infartos. Se caracteriza por un co-mienzo
más brusco, deterioro más escalonado, curso fluc-tuante
y signos neurológicos focales.
Se han establecido diversos criterios diagnósticos de esta
enfermedad, a destacar los criterios de probabilidad diagnósti-ca
de NINDS-AIREN (tabla 5). A su vez, puede ser útil la Es-cala
de Isquemia de Hachinski, la cual intenta diferenciar de-mencia
vascular de enfermedad de Alzheimer, posteriormente
validada con criterios anatomopatológicos por Rossen (tabla 6).
Otras demencias degenerativas
Enfermedad de Parkinson
Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen 6 veces
aumentado el riesgo de desarrollar demencia, con una fre-cuencia
entre 20-50%. Los factores que aumentan el riesgo de
desarrollo de la misma son la edad mayor de 70 años, depre-sión,
confusión o psicosis con levodopa y apolipoproteína E.
Demencia por cuerpos de Lewy
Según McKeith se caracteriza por un deterioro cognitivo
progresivo asociado a cognición y alerta fluctuante, alucina-ciones
visuales (alucinaciones no visuales o delirios sistema-tizados)
y parkinsonismo, con mayor frecuencia de episodios
de pérdida transitoria de conciencia y síncopes, con tenden-cia
a caídas repetidas y mala tolerancia a los neurolépticos.
En el tejido cerebral se pueden objetivar microscópicamente
cuerpos de Lewy.
Demencias frontotemporales
Son una causa rara de demencia. Se caracterizan por declive de
las funciones superiores de inicio insidioso y progresión lenta,
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TABLA 5
Criterios diagnósticos de demencia vascular
Criterios diagnósticos de demencia vascular NINDS-AIREN
Demencia
Enfermedad cerebrovascular demostrada a través de signos focales congruentes con
ictus previo, con o sin relato de ictus previo y evidencia de lesiones vasculares en la
neuroimagen
Relación entre la demencia y enfermedad cerebrovascular a partir de una o más de
las siguientes circunstancias:
Asociación temporal: Inicio de la demencia en los 3 meses siguientes a un ictus
Deterioro brusco de funciones cognitivas
Progresión fluctuante o escalonada de las alteraciones cognitivas
Aspectos compatibles con una demencia vascular probable:
Alteración de la marcha en fase temprana
Antecedente de inestabilidad y caídas frecuentes
Aparición precoz de síntomas urinarios
Parálisis pseudobulbar
Alteraciones en la personalidad o el estado de ánimo
TABLA 6
Escala de isquemia de Hachinsky
Inicio brusco 2
Deterioro escalonado 1
Quejas somáticas 1
Incontinencia emocional 1
Historia o presencia de hipertensión 1
Historia de ictus 2
Síntomas neurológicos focales 2
Signos neurológicos focales 2
Si puntuación ≥ 4 se trata de demencia vascular.

acompañada de alteraciones con-ductuales,
sociales, de las funcio-nes
ejecutivas y lenguaje despro-porcionado
en relación con el
defecto de memoria. Entre los
subtipos de demencia frontotem-poral
está la enfermedad de Pick,
que se caracteriza por la atrofia lo-bular,
secundaria a la pérdida neu-ronal,
y presencia de “células Pick”
o contener “cuerpos de Pick”, que
son inclusiones filamentosas cito-plasmáticas
que se tiñen intensa-mente
con métodos argénticos.
No son marcadores de la enferme-dad,
ya que no persisten con la
muerte de la neurona.
Demencias secundarias
Entre las causas de demencia po-tencialmente
reversibles se inclu-yen
los fármacos, alteraciones me-tabólicas,
alteraciones en sistema
nervioso central (meningitis cró-nicas,
neoplasias, etc.) e hidroce-falia
a presión normal.
La hidrocefalia a presión nor-mal
se caracteriza por alteraciones
de la marcha, incontinencia urina-ria
y alteración cognitiva. En la
tomografía computarizada (TAC)
se observa dilatación ventricular,
sobre todo astas frontales y cuer-po
de los ventrículos laterales, sin
acompañarse de atrofia importan-te.
La prueba de Miller Fisher
consiste en objetivar la marcha
antes y después de la extracción
de 30 ml de líquido cefalorraquí-deo
por punción lumbar y es útil
para confirmar el diagnóstico y
predecir el resultado de deriva-ción
ventriculoperitoneal.
Diagnóstico
La detección de deterioro cogni-tivo
debe ser un hecho cotidiano
en el día a día de la práctica médi-ca.
El diagnóstico de la demencia
es fundamentalmente clínico, el
TABLA 7
Síntomas de alarma de
demencia
Dificultad para aprender y
retener nueva información
Pérdida de la destreza manual
en labores complejas
Dificultad en el razonamiento y
solventar problemas
Dificultad para orientarse en
lugares familiares
Dificultad para encontrar las
palabras adecuadas
Alteraciones del
comportamiento
cual se basa en la historia clínica, la exploración física, eva-luación
neuropsicológica y funcional.
Se han descrito una serie de síntomas que deben alertar
al clínico y descartar la presencia de demencia (tabla 7). El
mejor predictor de la demencia es cuando el familiar o cui-dador
consulta preocupado por la pérdida de memoria del
sujeto, no así cuando es el sujeto el consultor. La probabili-dad
de demencia pretest en los
ancianos con pérdida de memoria
es al menos del 60% (tabla 8).
Historia clínica
En la historia clínica debe consta-tarse
los antecedentes personales
(factores de riesgo cardiovascular,
abuso de alcohol o sustancias, an-tecedentes
de exposición a tóxi-cos,
traumáticos, psiquiátricos,
neurológicos, etc.), sociales (nivel
educativo y escolarización) y fa-miliares
(demencia o síndrome de
Down).
En el anciano es frecuente la
polifarmacia, por tanto debe reali-zarse
una recogida exhaustiva de
los medicamentos incluyendo do-sis
y fecha del inicio de los mis-mos
e identificar si cronológica-mente
corresponde con el inicio
de los síntomas cognitivos. El
10% de las demencias reversibles
son secundarias al consumo de
fármacos (tabla 9).
Es fundamental recoger deta-lladamente
la forma de comienzo
(aguda o gradual), síntoma inicial,
tiempo de evolución (meses), curso
(progresivo, fluctuante, escalona-do)
y sintomatología actual, si exis-ten
o no trastornos conductuales
asociados y repercusión sobre las
actividades cotidianas. En el paciente con deterioro cognitivo
existen dificultades para la obtención de información fidedig-na,
resultando de gran importancia obtenerla a través de un fa-miliar
o cuidador.
Exploración física
Debe realizarse una exploración física exhaustiva para des-cartar
signos de enfermedades con presentación atípica con
impacto en función cognitiva y neurológica buscando signos
de focalidad, extrapiramidalismo, de liberación frontal, y so-bre
todo, alteraciones de la marcha.
Exploración neuropsicológica y funcional
La valoración neuropsicológica puede realizarse de forma es-tructurada
valiéndose de test preestablecidos, o de forma
abierta realizando pruebas seleccionadas en función de los
déficits detectados en el paciente.
1. Valoración cognitiva: escalas breves cognitivas o ins-trumentos
de despistaje (Mini-Mental State Examination
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TABLA 8
Diagnóstico de demencia
Historia clínica
Antecedentes personales
Antecedentes sociales
Antecedentes familiares
Historia farmacológica
Enfermedad actual
Exploración física y
neurológica
Exploración neuropsicológica y
funcional
Escalas breves cognitivas
Baterías neuropsicológicas
Escalas de actividades de la
vida diaria
Pruebas complementarias
Hemograma y velocidad de
sedimentación globular
Bioquímica: glucosa,
electrolitos (calcio), prueba de
función renal, hepática y
tiroidea
Vitamina B12
Serología sífilis
Prueba de imagen: TAC/RMN
optativas
Serología VIH
Punción lumbar
Estudio inmunológico
Sedimento orina
Estudio toxicológico
Neuroimagen funcional:
SPET/PET
Electroencefalograma
Estudios genéticos
TABLA 9
Fármacos asociados a
deterioro cognitivo
Fármacos que pueden originar
deterioro cognitivo
Cardiotónicos: digoxina
Antiarrítmicos: disopiramida,
quinidina
Hipotensores: propanolol,
metoprolol, atenolol,
verapamilo, nifedipino, prazosín
Antibióticos: cefalosporinas,
ciprofloxacino, metronidazol
Anticolinérgicos: escopolamina
Antihistamínicos
Benzodiacepinas y barbitúricos:
alprazolam, diazepam,
lorazepam, fenobarbital
Relajantes musculares:
baclofen
Antiinflamatorios: aspirina,
ibuprofeno, naproxeno,
indometacina
Analgésicos narcóticos:
codeína
Antidepresivos: imipramina,
desipramina, amitriptilina,
fluoxetina
Anticonvulsivantes:
carbamacepina, valproico,
fenitoína
Antimaníacos: litio
Antiparkinsonianos: levodopa,
pergolida, bromocriptina
Antieméticos: metoclopramida
Antisecretores: ranitidina,
cimetidina
Antineoplásicos: citarabina,
clorambucil
Inmunosupresores: interferón,
ciclosporina
Corticosteroides: hidrocortisona
y prednisona

[MMSE], MEC, test del reloj de
Schulman, test de los 7 minutos e
IQCODE) y baterías neuropsico-lógicas
(CAMCOG y CERAD).
El MMSE es el test cognitivo
más utilizado, siendo validado por
Lobo (Mini-Examen Cognosciti-vo).
Su realización supone 5-10
minutos y valora funciones cogniti-vas
que incluyen orientación, me-moria,
atención, cálculo, lenguaje y
praxis constructiva. La puntuación
total es de 30 (35 MEC). Una pun-tuación
inferior a 24 es sugestiva de
deterioro cognitivo, con una sensi-bilidad
del 87% y especificidad
82%. El aumento del punto de cor-te
mejoraría la sensibilidad a costa
de una menor especificidad. La
sensibilidad es baja en deterioro
cognitivo leve y no siendo valora-ble
ante bajo nivel educacional,
disminución sensorial o alteración
motora o del lenguaje.
2. Valoración neuropsiquiátri-ca:
es importante valorar tanto el
afecto (Cornell Scale) como la con-ducta
(NPI y BEHAVE-AD).
3. Valoración funcional: se re-quieren
instrumentos de evalua-ción
de la situación funcional para estimar el impacto del de-terioro
cognitivo sobre la vida cotidiana (FAQ) (fig. 1).
No existen estudios que avalen la utilidad de pruebas de la-boratorio
ni de neuroimagen en la evaluación rutinaria de la
demencia. El rendimiento diagnóstico de las pruebas com-plementarias
es probablemente escaso, pero deben aplicarse
a todo paciente con deterioro cognitivo, con el fin de reali-zar
el diagnóstico diferencial de las posibles causas.
Pruebas de laboratorio recomendadas por distintas guí-as
clínicas son el hemograma, electrolitos, calcio, glucosa,
perfil hepático, renal y tiroideo y vitamina B12. El despista-je
de lúes debe realizarse únicamente si existe alta sospecha.
Se han cuestionado desde un punto de vista coste-efectivo
debido a la baja rentabilidad de detectar demencias con po-tencial
reversible por su baja prevalencia y dudosa reversibi-lidad.
El papel de la neuroimagen en pacientes con demencia es
controvertido. La posibilidad de identificar causas de de-mencia
potencialmente reversibles es la razón por la cual di-versas
guías incluyen pruebas de imagen estructural (TAC o
resonancia magnética nuclear [RMN]). La edad inferior a
65 años, focalidad neurológica, alteración de la marcha o in-continencia
urinaria y la corta duración de los síntomas (me-nos
de 2 años) son signos predictivos de identificar etiología
reversible, pero la sensibilidad y especificidad es baja.
La TAC o RMN no son necesarias para realizar el diag-nóstico
de EA. Es posible que en un futuro próximo el uso
de resonancia magnética permita estudiar la EA en estadio
precoz. Las pruebas de imagen funcional de tomografía por
emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada
por emisión de fotón único (SPECT) detectan cambios en el
flujo y metabolismo cerebral, indicando utilidad en deterio-ro
precoz y evaluación del tratamiento. Una PET negativa
indica rara progresión del deterioro cognitivo en los próxi-mos
3 años.
El valor de los marcadores biológicos genéticos es con-trovertido,
ya que todos los pacientes homocigotos para di-cho
alelo Apo-E no van a desarrollar demencia. En la actua-lidad
no está recomendada la detección de Apo-E. El papel
de marcadores biológicos patogénicos en la práctica clínica
diaria no ha sido determinado, a pesar de que la medición de
proteína tau y proteína beta amiloide 42 en líquido cerebro-espinal
tienen un valor predictivo del 90%.
Algoritmo diagnóstico
En primer lugar hay que confirmar el diagnóstico de de-mencia
mediante la exclusión de otras entidades. En segun-do
lugar, una vez diagnosticada la demencia, identificar las
causas potencialmente tratables o reversibles y en caso de
irreversibilidad, organizar un plan de cuidados. En resumen,
debemos poner nombre (demencia) y apellidos (Alzheimer,
Lewy, etc.) a la situación de deterioro cognitivo.
4016 Medicine. 2006;9(62):4011-4020
Sobrecarga ciudador
Demencia
Escalas breves
Mini mental state examination
Seven minutes test
Test del reloj de Schulman
IQCODE
Baterías neuropsicológicas
CAMCOG
Batería CERAD
Actividades de vida diaria
Índice de Katz
Índice de Barthel
Índice de Lawton
Cuestionario de actividad funcional (FAQ)
Valoración cognitiva Valoración funcional
Valoración neuropsiquiátrica
Calidad de vida
Valoración afectiva
Carnell scale
Valoración de conducta
Neuropsychiatric inventory (NPI)
Behave-AD
Estadio evolutivo Sobrecarga del cuidador de Zarit
Functional Assesment
Staging (FAST)
Clinical Dementia
Rating (CDR)
Global Deterioration
Scale (GDS)
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de demencia.

La correlación estrecha entre historia clínica y examen
cognitivo es sugestiva de demencia. Cuando la historia su-giere
deterioro cognitivo pero la valoración cognitiva es nor-mal
es posible que pueda explicarse por deterioro cognitivo
leve, alto nivel educacional, depresión, o raramente mala in-terpretación
de los síntomas por parte de los cuidadores.
Cuando la valoración cognitiva indica demencia pero el pa-ciente
y la familia lo niegan puede corresponder a estado
confusional, bajo nivel educacional o ausencia de reconoci-miento
por parte de la familia. Una valoración seriada en el
tiempo es el instrumento más útil para establecer y confir-mar
el diagnóstico (fig. 2).
Diagnóstico diferencial
Síndrome confusional o delirium
Se trata de un síndrome cerebral transitorio, de comienzo
agudo y caracterizado por trastornos coincidentes del co-nocimiento,
la atención, reducción del nivel de concien-cia,
alteración del ciclo del sueño y de la conducta psico-motora.
Cursa con inicio agudo, nivel de conciencia fluctuante,
evolución transitoria y carácter reversible.
El origen es multifactorial, bien enfermedad médica,
abuso o abstinencia de sustancias, deprivación o sobrestimu-lación
sensorial, siendo el tratamiento el etiológico.
La coexistencia de demencia y delirium es frecuente, y no
siempre resulta fácil establecer en qué medida participa cada
uno de los elementos en la clínica del paciente en un mo-mento
determinado.
Depresión
Se caracteriza por la falta de motivación y lentitud en el pro-cesamiento
mental. Se manifiesta con inicio agudo o suba-gudo
y síntomas característicos como alteración del sueño y
apetito, tristeza, llanto, síntomas conductuales e ideas de sui-cidio,
abundantes quejas cognitivas y mejora con tratamien-to
antidepresivo.
Es difícil distinguir la depresión de síntomas asociados
como apatía y pasividad que son frecuentes en la EA o labi-lidad
emocional, que es frecuente en la demencia vascular. El
30 a 50% de los pacientes con demencia desarrollan un cua-dro
de depresión en algún momento de la enfermedad.
Deterioro cognitivo leve
Se ha identificado esta entidad con multitud de terminolo-gías:
“olvido senil benigno”, “deterioro cognitivo asociado al
envejecimiento”, etc.
Es el estado transitorio entre el anciano normal y la de-mencia
leve. Se define como trastorno adquirido prolongado
de una o varias funciones cognitivas que no corresponde con
un síndrome focal y no cumple criterios de demencia (DSM-IV).
Se identifica mediante test neuropsicológicos e interfie-re
de forma mínima con las actividades de la vida diaria.
El deterioro cognitivo leve se ha identificado como fac-tor
de riesgo de demencia, con una evolución a demencia va-riable,
por tanto se recomienda seguimiento periódico de es-tos
pacientes. En la actualidad supone el mayor reto de
diagnóstico (tabla 10).
Tratamiento
En la atención del paciente con demencia es importante el
tratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos y con-ductuales,
la educación y el soporte de los cuidados, así como
el tratamiento de las complicaciones.
Tratamiento sintomático de las alteraciones
de la memoria
Los pacientes con EA tienen reducida la producción de ace-tilcolintranferasa,
la cual reduce la síntesis de acetilcolina y
disminuye la función colinérgica cortical. Se han desarrolla-do
multitud de agentes terapéuticos con el fin de aumentar
la actividad colinérgica. Los precursores de acetilcolina fue-ron
ineficaces y los agonistas contra los receptores postsi-nápticos
tenían efectos adversos considerables. Actualmente
se han desarrollado inhibidores de la colinesterasa que incre-mentan
la transmisión colinérgica, reduciendo la degrada-ción
de la acetilcolina.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
En pacientes con EA de estadio leve moderado se ha descrito
que el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa
(IACE) retrasa el deterioro cognitivo y la pérdida de funciona-lidad
en las actividades básicas, y al menos temporalmente ali-via
los trastornos de conducta, lo cual disminuye la sobrecarga
del cuidador y retrasa la institucionalización, no habiendo de-mostrado
ser un tratamiento modificador de la enfermedad.
Se dispone en la actualidad de tres inhibidores de la ace-tilcolinesterasa:
donepezilo, rivastigmina y galantamina. La
elección de uno u otro está en función del coste y la seguri-dad.
La frecuencia y severidad de los efectos adversos difiere
entre los distintos fármacos disponibles y la susceptibilidad in-dividual
del paciente. Los más frecuentes incluyen las náuse-as,
vómitos, diarrea, anorexia y fatiga. Hay que tener especial
precaución ante la presencia de alteraciones cardiovasculares
(alteraciones de la conducción), gastrointestinales, neurológi-cas
o respiratorias.
Las diferencias farmacológicas entre los IACE son las si-guientes:
donepezilo tiene una gran unión a proteínas, mien-tras
que rivastigmina y galantamina es menor al 40%. Se han
descrito dos enzimas colinesterasas, la acetilcolinesterasa
(AChE) y la butirilcolinesterasa (BChE). La rivastigmina in-hibe
las dos, mientras que el donepezilo y la galantamina in-hiben
específicamente la AChE. La galantamina también tie-ne
un efecto modulador en los receptores nicotínicos, por lo
que potencia la actividad colinérgica en la sinapsis.
Medicine. 2006;9(62):4011-4020 4017

Sospecha deterioro cognitivo
Historia clínica a través del paciente e informador
Examen físico y estado mental
(Escalas cognitivas breves)
Probable deterioro cognitivo
Valoración neuropsicológica y funcional
Deterioro funcional
No
Seguimiento y reevaluación Deterioro cognitivo leve
Seguimiento y reevaluación
Nivel de conciencia normal
No
Síndrome confusional
El donepezilo retrasa el declive cognitivo en pacientes
con EA leve moderada, con una única administración diaria
y buena tolerancia. También ha demostrado ser efectiva en
pacientes con enfermedad de Parkinson, ya que no empeora
el parkinsonismo.
La rivastigmina no ha sido comparada en eficacia con el
donepezilo, aunque parece que ésta presenta peor tolerancia
y debe ser administrada junto con la comida. En pacientes
con demencia por cuerpos de Lewy ha demostrado mejora
cognitiva y disminución de las alucinaciones.
4018 Medicine. 2006;9(62):4011-4020
Manejo
Demencia
Exploraciones complementarias:
pruebas de laboratorio y neuroimagen
Síndromes focales
¿Cumple criterios de demencia?
Múltiples áreas coginitivas
No
Tratamiento etiológico
Depresión
Demencia secundaria
Fármacos
Metabólico
Endocrino
Carencial
Infecciones
Lesión SNC
Tumores
E. depósito
Demencia vascular
Multiinfarto
Infarto estratégico
E. pequeño vaso
Isquémica hipotóxica
Hemorrágica
Otros mecanismos
(C. NINDS AIREN)
Demencias degenerativas
(C. NINCDS ADRDA)
Demencia
Cuerpos de Lewy*
(C. McKeith)
Demencia frontotemporal
(C. Lund-Manchester)
Síndrome confusional Demencia Depresión
Inicio agudo (días)
Nivel de atención alterado
Nivel de conciencia fluctuante
Desorientación precoz
Alucinaciones frecuentes
Psicomotricidad alterada
Inicio lento (meses o años)
Nivel de atención casi normal
Inicio subagudo (semanas o meses)
Nivel atención normal
Quejas de memoria
Antecedentes psiquiátricos
Respuesta medicación antidepresiva
Fig. 2. Escalas de valoración del paciente con demencia. *Diagnóstico diferencial con patología multisistémica: E. Parkinson, E. Huntington, parálisis supranuclear
progresiva y atrofia multisistémica.
TABLA 10
Criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve
Criterios Petersen para el diagnóstico de deterioro cognitivo leve
Quejas de pérdida de memoria corroboradas por un informador
Función cognitiva normal
No alteración de las actividades básicas de la vida diaria
Se comprueba afectación de la memoria, puntuando por debajo 1,5 DE de la media
ajustada para la edad y escolarización
No cumple criterios de demencia
DE: desviación estándar.

La galantamina ha sido la última aprobada por la Food
and Drug Administration (FDA) demostrando la disminución
del declive cognitivo y en actividades de la vida diaria com-parado
con placebo en pacientes con EA leve moderada. Asi-mismo
ha demostrado modestos beneficios en la demencia
vascular y mixta.
Antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato
La memantina es un antagonista del receptor N-metil-D-as-partato
(NMDA) con eficacia en EA en estadios moderados
severos (GDS 6-7). El glutamato es un neurotransmisor ex-citatorio
de las neuronas corticales y del hipocampo, que ac-tiva
el receptor NMDA que participa en labores de aprendi-zaje
y memoria. La excesiva estimulación de la misma induce
isquemia y excitotoxicidad. En la actualidad está indicada
su utilización en los estadios moderadamente graves y graves
de la EA.
Existen algunas controversias sobre el perfil de paciente
que más se beneficiaría del tratamiento con inhibidores de la
acetilcolinesterasa y la duración del mismo. La eficacia ha
sido establecida para pacientes con EA estadio leve modera-do
pudiéndose iniciar la terapia en cualquier momento tras
el diagnóstico. En estadio severo existen perspectivas benefi-ciosas,
pero quedan estudios que corroboren dichas investi-gaciones
preliminares. El mantenimiento del tratamiento
debe ser indefinido; a pesar de que pueda tener efecto bene-ficioso
en estadios avanzados hoy no está aprobado su uso.
El consenso de geriatras y neurólogos recomienda reeva-luación
cada 8 semanas. La suspensión del fármaco se lleva-rá
a cabo si no existe respuesta, es decir, si existe declive cog-nitivo
semejante a la toma de placebo, a pesar de 3 meses de
tratamiento a las dosis recomendadas. El MMSE no es un
test que evalúe la respuesta al tratamiento, y es preciso usar
pruebas combinadas de nominación, lista de palabras a re-cordar
a los 5 y 30 minutos y fluencia semántica, como el
ADAS-COG (tabla 11).
Tratamiento de los síntomas no cognitivos
El primer paso antes de tratar un síntoma no cognitivo es
identificar una posible causa desencadenante (fármacos, en-fermedad
aguda o reagudización de crónica). Una vez des-cartada
ésta y clarificada la naturaleza de los mismos, estaría
indicado el tratamiento, siempre de índole no farmacológico
y a veces mediante uso de fármacos. Ciertos trastornos de
conducta, como la ansiedad e irritabilidad, pueden responder
mejor a terapias cognitivas. La agitación, alucinaciones, de-presión
y agresión responden a tratamiento médico. Los an-cianos
presentan mayor sensibilidad a los psicofármacos, así
como mayor variabilidad de la respuesta.
Tratamiento de la depresión
El paciente con demencia y síntomas depresivos asociados
debe ser tratado de los mismos, ya que éstos empeoran los
síntomas cognitivos y del comportamiento e incrementan el
riesgo de suicidio.
A pesar de la escasez de estudios los inhibidores de la re-captación
de serotonina (ISRS) son los preferidos, a pesar de
que producen una disminución de los síntomas depresivos al
igual que los antidepresivos tricíclicos, éstos últimos son
peor tolerados y con mayor efecto anticolinérgico.
La sertralina y el citalopram son los ISRS de elección, ya
que la fluoxetina tiene mayor vida media e interacción far-macológica
y la paroxetina más efectos anticolinérgicos.
Otros antidepresivos atípicos como mirtazapina, bupro-pión
y venlafaxina, no han sido estudiados en pacientes con
demencia.
Tratamiento de los delirios y alucinaciones
Los delirios son más frecuentes que las alucinaciones en pa-cientes
con demencia, alcanzando una frecuencia aproxima-
Medicine. 2006;9(62):4011-4020 4019
TABLA 11
Tratamiento farmacológico
Nombre genérico Donepezilo Galantamina Rivastigmina Memantina
Acción farmacológica Inhibidor colinesterasa Inhibidor colinesterasa Inhibidor colinesterasa Antagonista receptores NMDA
Metabolismo Vía CYP3A4, CYP2D6 Vía CYP3A4, CYP2D6 Vía de la colinesteresa
Glucoronización Glucoronización Hidrólisis
Indicación EA leve moderada EA leve moderada EA leve moderada EA moderadamente grave y grave
Contraindicaciones Hipersensibilidad Hipersensibilidad Hipersensibilidad Hipersensibilidad
Efectos secundarios Náuseas/vómitos Náuseas/vómitos Náuseas/ vómitos Nauseas/vómitos
Diarrea Diarrea Diarrea Mareo/vértigo
Cefalea Cefalea Cefalea
Insomnio Anorexia Anorexia
Mareo/vértigo Mareo/vértigo Mareo/vértigo
Dosis inicial 5 mg 1 vez al día 4 mg 2 veces al día 1,5 mg 2 veces al día 5 mg 2 veces al día
Dosis máxima 10 mg 1 vez al día 12 mg 2 veces al día 6 mg 2 veces al día 10 mg 2 veces al día
Intervalo mínimo entre aumento de dosis 4 semanas 4 semanas 2 semanas 1 semana
Si se interrumpe el tratamiento debe No Sí Sí Sí
iniciarse con la menor dosis diaria
Tiempo de administración Noche Mañana y tarde Mañana y tarde Mañana y tarde
Monitorizar No No No No

da del 30% en pacientes en estadio severo. Los delirios más
comunes son de tipo paranoide, como que la casa ha sido in-vadida,
que objetos personales han sido robados o que los
miembros de la familia han sido reemplazados por imposto-res.
Los delirios o alucinaciones pueden ser fugaces y sólo se
requiere tratamiento farmacológico si éstos incomodan al
paciente o si son problemáticos para la convivencia con la fa-milia.
El tratamiento de elección en pacientes con demencia
son los neurolépticos atípicos, y dentro de ellos la risperido-na
es el fármaco con el que existe una mayor experiencia.
Otros neurolépticos de segunda generación tipo clozapina,
quetiapina, olanzapina, ziprasidona o aripiprazol precisan de
más estudios en este tipo de pacientes.
Basado en la teoría en que el déficit de serotonina en pa-cientes
con EA puede contribuir a los trastornos de conduc-ta
y psicosis, se han ensayado tratamientos con ISRS con re-sultados
variables.
Tratamiento de las alteraciones de conducta
La agitación o ansiedad pueden ser secundarias a una multi-tud
de causas, entre ellas confusión, delirios, alteraciones del
sueño o depresión. Se debe identificar la causa y realizar tra-tamiento
específico de la misma.
Las benzodiacepinas tienen un valor limitado en el pa-ciente
con demencia, ya que empeoran la marcha, riesgo de
dependencia y potencian la agitación paroxística.
Agentes modificadores de la enfermedad
Se ha postulado que ciertos fármacos podrían retrasar la pro-gresión
de la demencia, entre ellos los estrógenos, antiinfla-matorios
no esteroideos (AINE), vitamina E, gingko biloba
y estatinas, aunque actualmente los datos son limitados.
Los antioxidantes previenen del daño oxidativo inducido
por la proteína β-amieloide en cultivos celulares, retardando
el deterioro cognitivo en modelos animales. Asimismo equi-libran
el estado de oxidorreducción y contrarrestan el efecto
nocivo de los radicales libres, protegiendo el cerebro del
daño que éstos producen. La vitamina E y la selegilina retra-san
la progresión a EA. No difieren entre ellas y su combi-nación
no mejora los resultados. Se recomienda la adminis-tración
de alfa-tocoferol 1.000 UI 2 veces al día, por ser la
selegilina más cara.
Los estrógenos, por su acción vasodilatadora, previenen
la atrofia de neuronas colinérgicas, reducen el estrés oxidati-vo
y modulan los efectos de los factores de crecimiento neu-rotróficos.
Recientemente, estudios aleatorizados han de-mostrado
que el tratamiento con estrógenos a distintas dosis
y diferente duración no mejora cognitivamente ni funcional-mente
con respecto al placebo. Por tanto, actualmente no
existen evidencias para la terapia hormonal sustitutiva en pa-cientes
con demencia establecida, y aunque puede tener un
papel preventivo, puede ser mayor el riesgo debido al man-tenimiento
prolongado de una terapia hormonal.
Los AINE reducen la respuesta inflamatoria inducida
por la placa amiloide. Existen evidencias crecientes de que
los AINE pueden proteger del desarrollo de EA, pero no tie-nen
un papel claro en el tratamiento de la misma.
En la actualidad no se puede recomendar el uso de gink-go
biloba por dos razones: su dudosa eficacia y poca regula-ción,
incluyendo la variabilidad de dosis y contenido del ex-tracto
de hierba.
Tratamientos futuros
En un futuro cercano verán la luz tratamientos específicos y
modificadores de la enfermedad. Dentro de ellos los inmu-nomoduladores
son los que tienen un futuro más promete-dor.
En un ratón modelo de EA la inmunomodulación a tra-vés
de la vacuna con betaamiloide previene la formación de
las placas y también disminuye la carga de placas en anima-les
con la enfermedad establecida. Se ha postulado que limi-tando
la producción de proteína β-amiloide se llega a un
aclaramiento de los depósitos y una mejoría clínica. Actual-mente
el ensayo clínico de la vacuna (AN1792) en humanos
ha sido suspendido por acontecimientos adversos graves.
Actualmente una de las enzimas que parte la proteína
precursora de amiloide que forma la placa Aβ 42 ha sido clo-nada,
haciéndola atractiva como objetivo de nuevos agentes
terapéuticos.
Bibliografía recomendada
• Importante •• Muy importante
✔Metaanálisis
✔Ensayo clínico controlado
✔Epidemiología
✔Hofman A, Rocca WA, Brayne C, Breteler MM, Clarke M, Cooper B, et
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1990 findings. Eurodem Prevalence Research Group. Int J Epidemiol.
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