Este documento describe el desarrollo y validación de las plataformas genómicas Oncotype DX y DCIS Score para el cáncer de mama. Oncotype DX se desarrolló mediante el descubrimiento de genes, la validación analítica y la validación clínica pronóstica y predictiva. Proporciona un Recurrence Score que estratifica el riesgo de recurrencia en tres grupos. Estudios demostraron que puede predecir el beneficio del tamoxifeno y la quimioterapia. El DCIS Score se centra en genes de

1. 1

2. PLATAFORMAS GENÓMICAS en
CÁNCER de MAMA:
2

3. Factores pronósticos validados
3

5. Objetivos de las plataformas genómicas
Estimación de pronóstico
Selección de tratamiento:
▪ Evitar un tratamiento de QT
▪ Administrar un tratamiento con HT
5

6. Caso clínico
• Mujer de 55 años postmenopausica que
presenta un cáncer de mama ductal infiltrante
– Tamaño del tumor 1 cm.
– ER/PR IHQ positivos.
– HER 2 IHQ negativo.
– Ganglio centinela negativo.
– Excelente estado general.
¿Como se debería evaluar su tratamiento?
¿Cual es el riesgo de recurrencia de la enfermedad?
¿Se beneficiaría de hormonoterapia o de quimioterapia?
6

7. 7

8. PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA
Mammaprint
Oncotype

9. El ensayo Oncotype DX®

10. Tecnología del Oncotype DX®
Panorámica de desarrollo
Viabilidad técnica
Descubrimiento de genes
Validación analítica
Validación clínica(pronóstica)
Validación clínica(predictiva)
10

11. Oncotype DX® Technology
Development Overview
Technical Feasibility
Descubrimiento de genes
Analytical Validation
Clinical Validation (prognostic)
Clinical Validation (predictive)
11

12. Oncotype DX® genes: fueron descubiertos por
ensayos clínicos
• Se seleccionaron 250 genes relacionados con el cáncer
• Los genes se analizaron según su expresión y el período libre de
recaída correlacionado a través de 3 estudios independientes de 447
mujeres con cáncer de mama
De ellos se seleccionaron 21 genes
Paik et al. SABCS 2003. Abstract #16.
Cobleigh et al. Clin Cancer Res. 2005;11(24 Pt 1):8623-8631.
Esteban et al. Proc ASCO 2003. Abstract #3416.
12

13. Oncotype DX® Recurrence Score® resultados:
calculado a partir de 21 genes diferentes
16 GENES RELACIONADOS CON EL CÁNCER
Estrogen Proliferación HER2 Invasión Otros
o
Ki-67 GRB7 Stromelysin 3 CD68
ER
STK15 HER2 Cathepsin L2
PR
Survivin GSTM1
Bcl2
Cyclin B1
SCUBE2
MYBL2 BAG1
5 GENES DE REFERENCIA
Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826. 13

14. Oncotype DX® Recurrence Score® cálculo del
resultado y categorias de riesgo
Recurrence Score = + 0.47 × HER2
– 0.34 × Estrogenos
+ 1.04 × Proliferación
+ 0.10 × Invasión
+ 0.05 × CD68
– 0.08 × GSTM1
– 0.07 × BAG1
Grupos de riesgo índice de recidiva
Bajo riesgo < 18
Riesgo intermedio 18 - 30
Alto riesgo ≥ 31
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826. 14

15. Estandarización cuantitativa del
test Oncotype DX
Recurrence Score en pacientes con N-, RE+
40%
Intermediate
Low Risk Group High Risk Group
Risk Group
35%
Distant Recurrence at 10 Years
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Recurrence Score
Bajo RS Alto RS
•Baja probabilidad de recidiva •Mayor probabilidad de recidiva
•Mayor beneficio con tamoxifeno •Menor beneficio con tamoxifeno
•Mínimo beneficio con quimioterapia •Claro beneficio de quimioterapia
1) Paik et al NEJM 2004, 2) Habel et al Breast Cancer Research 2006
3) Paik et al JCO 2006, 4) Gianni et al JCO 2005 15

16. The Oncotype DX® Recurrence Score® resultado como indicador
contínuo de riesgo de recurrencia
¿Cuál es la probabilidad de recurrencia a 10 años en una
paciente con un Recurrence Score de 30?
Recidiva a los 10 años
Recurrence Score 30 =
20% de riesgo de
recaída a 10 años
Dotted lines represent 95% CI
Recurrence Score 16

17. Oncotype DX® Informe de muestras
– El informe de Oncotype DX
proporciona información
valiosa sobre:
-Pronóstico clínico
-Predicción de beneficio de
la quimioterapia
-Los datos cuantitativos
sobre ER / PR / HER2
• Los casos de ganglio positivo
añaden una hoja informativa
sobre el pronóstico y la
predicción de los beneficios
de QT en los casos
concretos de ganglios
positivos.
17

18. Oncotype DX® Technology
Development Overview
Technical Feasibility
Gene Discovery & Refinement
Analytical Validation
Validación clínica(pronóstica)
Clinical Validation (predictive)
18

19. Validación Clínica
de Oncotype DX®
Estudio NSABP B-14*
*Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
19

20. Validación Clínica Oncotype DX:
NSABP B-14
• Objetivo: Validar prospectivamente el RS como predictor de
la recidiva a distancia en pacientes N–, ER+ (+ tamoxifeno 5
años)
• Diseño Placebo—no incluible
Randomizado
(2828)
Tamoxifeno—incluible
Registrado
(1235) Tamoxifeno—incluible
– Tratadas con tamoxifeno: total 2617 pacientes
– Estudio multicéntrico realizando el test de 21-genes
preespecificado, algoritmo, objetivos, plan de análisis
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
20

21. Oncotype DX® clinical validation:
NSABP B-14, Distant Recurrence
Distant recurrence over time
Proportion without distant recurrence
100%
10-Year rate of recurrence = 6.8%*
90% 95% CI: 4.0%, 9.6%
80%
10-Year rate of recurrence = 14.3%
70% 95% CI: 8.3%, 20.3%
60% 10-Year rate of recurrence = 30.5%*
95% CI: 23.6%, 37.4%
50%
40% All Patients, n = 668
30% RS < 18, n = 338
20% RS 18-30, n = 149
10% RS ≥ 31, n = 181 P < 0.001
0%
0 2 4 6 8 10 12 14 16
RS, Recurrence Score® result Years
*10-Year distant recurrence comparison between low- and high-risk groups: P < 0.001
Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826. 21

22. Oncotype DX® Technology
Development Overview
Technical Feasibility
Gene Discovery & Refinement
Analytical Validation
Clinical Validation (prognostic)
Validación clínica (predictiva)
22

23. Beneficio con tamoxifeno y Oncotype DX™
Estudio NSABP B-14 en pacientes N–, ER+
Adicionalmente, se plantearon determinar si el test de 21-
genes y su RS proporcionan información predictiva sobre
la respuesta de las pacientes al tratamiento con
tamoxifeno.
Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.
23

24. Oncotype DX® identifica aquellos pacientes que se benefician
de una monoterapia con TAMOXIFENO (NSABP-B14)
Valor del Recurrence
Score®
< 18 18-30 ≥ 31
NO
TRATAMIENTO
Beneficio del Tamoxifeno
Beneficio del tamoxifeno
Beneficio del tamoxifeno
TAMOXIFENO
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Riesgo absoluto de muerte a 10 años por Ca. Mama (%) (95% CI)
Paik S, et al. ASCO. 2005; Abstract 510. 24

25. Oncotype DX® puede predecir el beneficio de añadir
QUIMIOTERAPIA al Tamoxifeno (NSABP-B20)
Valor del Recurrence
Score®
< 18 18-30 ≥ 31
TAMOXIFENO
Beneficio de la Quimioterapia
Beneficio de la Quimioterapia
TAMOXIFENO +
QUIMIOTERAP.
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Riesgo absoluto de muerte a 10 años por Ca. Mama (%) (95% CI)
Adapted from Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726. 25

26. Beneficio de la quimioterapia y Oncotype DX®
Estudio NSABP B-20 en pacientes N–, ER+
Diseño
Tam + MF
Randomizado Tam + CMF
Tam
Objetivo:
Determinar el potencial beneficio de la
quimioterapia en función del resultado del RS
del test de 21 genes.
Paik et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.
26

27. Resultados B-20
Tam versus Tam + quimio – 651 Pacientes
1.0
0.9
Proporción sin recidiva a distancia
0.8
0.7
4.4% de beneficio
0.6 absoluto del
grupo tam +
0.5
quimio a 10 años
0.4
0.3
0.2 Todos los pacientes N Eventos
0.1 Tam + Chemo 424 33
Tam 227 31 P = 0.02
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Años Paik et al. J Clin Oncol. 2006. 27

28. Oncotype: el beneficio de la quimioterapia fue evaluada
en pacientes randomizadas de una población
homógenea de pacientes
1.0 1.0
Proportion without Distant Recurrence
0.9
Pacientes de
0.9
bajo riesgo:
0.8 0.8
Solo el 1% se
0.7 beneficia de la
0.7
0.6 Bajo RS p = 0.61 0.6 QT
p = 0.39
Intermedio RS
DRFS
DRFS
0.5 0.5
0.4 0.4
Pacientes Bajo riesgo (RS<18) Pacientes Riesgo Interm (RS 18-30)
0.3 N Events 0.3
N Events
0.2 0.2
Low Risk Patients + Chemo
TAM (RS < 18) 218 8 TAM + Chemo
Int Risk (RS 18 - 30) 89 9
0.1 TAM
Tam + Chemo 135 4 0.1 TAM
Tam + Chemo 45 4
Tam Tam
0.0 0.0
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Years Years
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6 Alto RS
Pacientes de alto riesgo:
0.5 p < 0.001
El 28% de pacientes se
≥
0.4
Pacientes alto riesgo (RS≥31) benefician del tratamiento con QT
0.3
N Events
0.2
TAM + Chemo
High Risk Patients (RS ≥ 31) 117 13
0.1 TAM
Tam + Chemo
Tam
47 18
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Years
Paik et al. J Clin Oncol. 2006.

29. Las recomendaciones de tratamiento de los Oncólogos Médicos cambian en
un 31.5% de las veces
• El tratamiento recomendado cambió en 28 casos ( 31,5%)
después de conocer el informe de Oncotype dx
• El cambio de tratamiento mas frecuente fue de QT a
Hormonoterapia (22.5% de casos)
Lo SS, Mumby PB, Norton J, et al. J Clin Oncol. 2010;28. doi:10.1200/JCO.2008.20.2119.

30. Oncotype DX®
en el manejo del Cáncer de
Mama
Estudio Español

31. 31

32. Resultados
En el 31.8% de los pacientes , se produce un cambio en la decisión terapéutica
al conocer el resultado de Oncotype DX. Este dato coincide con los estudios de
impacto de decisión terapéutica realizados en Estados Unidos.
32

33. Resultados
Recomendación Terapéutica Número de Casos (%)
Pre y Post RS
QT a HT 22 (20.6)
HT a QT 12 (11.2)
Sin cambio de tratamiento 73 (68.2)
Total 107 (100)
El cambio terapéutico mayor (20,6%) fue de recomendar tratamiento
con quimio-hormonoterapia a hormonoterapia sola.
33

34. Oncotype DX®
34

35. DCIS Score™: Selección de
Genes
Proliferación Grupo Receptor Hormonal Referencia
Ki-67 PR Beta-actin
STK15 GAPDH
Survivin RPLPO
Cyclin B1 GSTM1 GUS
MYBL2 TFRC
DCIS Score:
• Variable continua
• Número entre 0 – 100
35

36. CRI SI S
Coste-efectividad

37. Oncotype DX: datos farmacoeconómicos
Coste para 36 pacientes
Coste para n
Clasificación según RS Costes contemplados
pacientes
Coste pacientes con RS Bajo (n=18) 138.655 € Oncotype + trat. Hormonal
Coste pacientes con RS Intermedio que no
recibe quimioterapia (n=4) 29.906 € Oncotype + trat. Hormonal
Coste pacientes con RS Intermedio que recibe Oncotype + trat. Quimioterapia + trat.
quimioterapia (n=4) 65.362 €
Hormonal
Oncotype + trat. Quimioterapia + trat.
Coste pacientes con RS Alto (n=10) 160.433 €
Hormonal
• Según los estudios el 50% de pacientes presentan un RS bajo (sólo HT), un
22% un RS intermedio, y un 27% RS alto.
• En el estudio español, la mitad de pacientes con RS intermedio no hizo QT
• El coste total del tratamiento para 36 pacientes utilizando Oncotype DX
sería de 394.356 €.
> El Hospital obtendría un ahorro valorado en 84.642 €

38. Caso clínico
• Mujer de 55 años postmenopausica que
presenta un cáncer de mama ductal infiltrante
– Tamaño del tumor 1 cm.
– ER/PR IHQ positivos.
– HER 2 IHQ negativo.
– Ganglio centinela negativo.
– Excelente estado general.
¿Como se debería evaluar su tratamiento?
¿Cual es el riesgo de recurrencia de la enfermedad?
¿Se beneficiaría de hormonoterapia o de quimioterapia?
38

39. Oncotype DX®
Recurrence Score® resultado
RESULTS
Recurrence Score = 11
CLINICAL EXPERIENCE
Patients with a Recurrence Score of 11 in clinical validation study had an Average Rate of
Distant Recurrence at 10 years of 7.4% (95% CI: 4.9%, 9.8%)

40. Oncotype DX® :
40

42. MammaPrint

43. MammaPrint
BUENA FIRMA FIRMA POBRE
SG 10 años 95% 55%
SLP 10 años 85% 51%
van’t Veer LJ, et al. Nature. 2002

44. MammaPrint
40% de buen perfil
~4% mueren por el cáncer
~96% sobreviven
151 Pacientes
60% de mal perfil
~50% mueren por el cáncer
50% sobreviven
Van der Vijer M et al. NEJM 2006

45. El desafio: identificar aquellos pacientes que se beneficiarán de la quimioterápia
T1, N0, ER+, Grade 2.
Curación quirúrgica
Candidatos a quimioterápia
Curación por terapia hormonal

46. van ‘t Veer et et al. Nature. 2002; 415:530-536
van ‘t Veer al. Nature. 2002; 415:530-536

47. • Puesta a punto de la técnica
78 pacientes (mujeres)
N0
<55 años
Tumor <5cm
44 sin metástasis a 5 años (Buen pronóstico)
34 con metástasis a 5 años (Mal pronóstico)
2 terapia hormonal y 3 quimioterapia.
Microarray de 25.000 genes
Selección de 5.000 genes
Selección de 231 genes
Selección de 70 genes
van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536

48. Genes pronóstico (70)
Buen
pronóstico
Umbral
Tumores (78)
Mal
pronóstico
Blanco: c/met. a 5 años
Negro: s/met. a 5 años
Sensibilidad 91%
Especificidad 73%
van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536

49. Valor pronóstico

50. Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92

51. • 295 pacientes (mujeres) estadios I o II
Banco de tumores de tejido fresco (Neatherland Cancer Institute)
<5cm
<53 años
151 Nódulo negativo
144 Nódulo positivo
Quimioterapia y/o hormonoterapia
10 de los 151 nódulo negativos
120 de los 144 nódulo positivos
• Resultados:
180 Mal pronóstico
115 Buen pronóstico
Perfil pronóstico es independiente del estatus
ganglionar
van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999-2009

52. MammaPrint
Valor pronóstico
• Total de pacientes (295)
Probabilidad de no desarrollar metástasis
Supervivencia global
van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999-2009

53. • 302 pacientes de 5 centros distinto (3 países)
< 61 años
Tumor < 5 cm (T1-T2)
N0
Sin terapia adyuvante
10-year DMFS = 90%
10-year DMFS = 71%
Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92

54. • 302 pacientes de 5 centros distinto (3 países)
< 61 años
Tumor < 5 cm (T1-T2)
N0
Sin terapia adyuvante
94% de las metástasis en los primeros 5 años caen
en el grupo de alto riesgo de MammaPrint
Source: Femke de Snoo et al. 2009. Surgical Oncology 18, 366-378
Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92

55. Valor predictivo

56. Straver ME et al. Breast Cancer Res Treat. 2010; 119(3):551-8

57. Criterio de inclusión
• 541 pacientes (provenientes de 6 estudios)
Mediana de seguimiento 7.1 años
T1-T3
N0-N1
M0
Cirugía conservadora ó mastectomía
Terapia endócrina / terapia endócrina + quimioterapia
Ciclofosfamida, metotrexato y 5FU (CMF) ó antraciclinas
Tamoxifeno
Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61

58. Valor predictivo de la firma genética
Supervivencia específica de cáncer de mama
BCSS: breast cancer specific survival
Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61

59. Valor predictivo de la firma genética
Supervivencia libre de enfermedad
DDFS: distant disease free survival
Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61

60. Informe de resultados

61. TargetPrint
Estatus de ER/PR/HER2

62. Informe de resultados

63. BluePrint
Clasificación molecular

64. Clasificación molecular
Sorli T et al, PNAS 2001

65. Symphony
Conclusiones

66. Symphony
Case study

67. Estudio de un caso
Tamoxifeno + CT

68. Estudio de un caso
Tamoxifeno
Impacto clínico
“No le dimos quimioterapia y por lo tanto preservamos su fertilidad! Decidimos retrasar el tamoxifeno por
un año, así puede gestar su hijo”.
Dr. Peter Beitsch

69. Symphony
Spanish situation
Coste-efectividad

70. Potential Cost Savings in Chemotherapy & Treatment/Prevention of
Associated Adverse Events
Chemotherapy Treatment Components Average Cost
Cost of Chemotherapy Drugs
Cost of Administration & Monitoring
Gracias 1,002€
1,646€
Cost of Treatment of Adverse Events 756€
Cost of Preventing Adverse Events 3,561€
Total Cost 6,965€
Lacey et al. (2011).”Cost utility of the 21-gene breast cancer assay in the Irish healthcare setting”, 2010.
Treatment Clinical Decision- MMP MMP Total LOW RISK COST of SAVINGS OF COST OF NET
LOW HIGH (N) No Chemotherapy EXCLUDING SCREENING SAVINGS
Recommended Making Protocols
RISK RISK Chemotherapy ALL PATIENTS Chemotherapy MMP TOTAL
by St. Gallen (%) (LOW RISK)
ER+, HER2-
ET, consider
(Gr II or LN 1-3 or 2- 186 137 323 58% 2,249,695 € 1,295,490 € 864,025 € 431,465 €
CT
5cm)
The Potential Net Cost Saving of 431,465€ accounts for 20% of Chemotherapy Total
Cost
11

71. Direcciones futuras …
N=6000 pts N=10500 pts
(Mammaprint) (Oncotype Dx)

72. NUEVOS SUBGRUPOS CLINICOS
DE CÁNCER DE MAMA
Curtis. Nature. 2012

73. Conclusiones
• El cáncer de mama es heterogéneo.
• Los firmás génicas aportan información
pronóstica y predicitiva
• Actualmente solo son útiles en tumores
hormonosensibles.

74. 74

75. 75

76. 76

77. 77

78. 78

79. 79

80. 80

81. 81