Ponencia Disminuir el colesterol LDL y alcanzar objetivos, realizada en la I Jornada de Actualización en Riesgo Vascular. 16 y 17 de marzo en La Coruña.
4. Tasa cruda de mortalidad en USA (1900-1950)
Aterosclerosis - enfermedad cardiovascular
Eugene Braunwald, M.D. Cardiovascular Medicine at the Turn of the Millennium: Triumphs, Concerns, and Opportunities. N Engl J Med 1997; 337:1360-1369
5. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Framingham Health Study
1957 - HTA e hipercolesterolemia se relacionan con incidencia de cardiopatía
1961 - Se introduce el término factor de riesgo
1962 - Tabaquismo se relacionan con incidencia de cardiopatía
1970 - Se relaciona HTA con el ictus
1974 - Se relaciona la diabetes con la ECV
1977 - Se relaciona CT, cHDL, cLDL y triglicéridos con ECV
Factor de riesgo - aterosclerosis - enfermedad cardiovascular
7. Estatinas, cLDL y Eventos cardiovasculares
Adaptado de Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279. La Rosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
16. Lípidos y objetivos terapéuticos según GUÍAS
ESC/EAS Guidelines for managment of dyslipidaemias
European Heart Journal (2011) 32, 1769-1818
RIESGO CV OBJETIVO CLASE DE NIVEL DE
cLDL RECOMENDACIÓN EVIDENCIA
MUY ALTO
ECV establecida
DM2 o DM1 con LOD
< 70 mg/dL o I A
↓50% cLDL
ERC con FGE < 60 mL/min/1.73 m2
SCORE ≥ 10%
ALTO
Dislipemias familiares < 100 mg/dL
HTA muy elevada
IIa A
SCORE 5-10%
MODERADO < 115 mg/dL
SCORE 1-5% IIa C
19. HERRAMIENTAS PARA ALCANZAR OBJETIVOS DE cLDL
115 ......... 100 ......... 70 mg/dL
ACIDO NICOTÍNICO
↓cLDL
HABITOS DE VIDA
SECUESTRADORES BILIARES
EZETIMIBA
ESTATINAS
20. Estatinas de elección para reducir cLDL
PLANIFICACIÓN TERAPÉUTICA
-Tomado de Masana L., Plana N. Actualizacion de las tablas de planificacion terapeutica de la hipercolesterolemia. Med Clin (Barc). 2010 Jun 19;135(3):120-3.
21. Estatinas de elección para reducir cLDL
Efecto inconstante y variable sobre cHDL (↑ 4–10 %) y triglicéridos (↓10-30 %)
- Tomado de Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic
review and metaanalysis. BMJ 2003; 326(7404):1423.
22. ESTATINAS… de elección
DOSIS ALTAS ADHERENCIA
Abandono a los 5 años 7% SIMV-40 y 14% ATORV-80
Adherencia 95% SIMV-40 y 89% ATORV-80
25. HERRAMIENTAS PARA ALCANZAR OBJETIVOS DE cLDL
115 ......... 100 ......... 70 mg/dL
ACIDO NICOTÍNICO
↓cLDL
HABITOS DE VIDA
SECUESTRADORES BILIARES
EZETIMIBA
↓50% ESTATINAS
26. LA “FUENTE INTESTINAL” DEL COLESTEROL
ENTEROCITO
AGL
95%
I-FABP
QUILOMICRONES
MTP
MTP
ApoB-48
LINFA
ABCG5-ABCG8
Resinas
Esteroles
(50%)
NPC1-L1
Dieta
Ezetimiba
27. HERRAMIENTAS PARA ALCANZAR OBJETIVOS DE cLDL
115 ......... 100 ......... 70 mg/dL
ACIDO NICOTÍNICO
↓cLDL
HABITOS DE VIDA
SECUESTRADORES BILIARES
EZETIMIBA
↓50% ESTATINAS
28. EZETIMIBA
C-LDL C-HDL TG
Cambio porcentual medio (%) a las 12
5
semanas respecto al valor basal
0,9 -1.0 *
0
0
-1.6
-5
-10 -8.0 *
-15
-20 -18,2*
Placebo (n=409)
N= 1719
Ezetimiba 10 mg (n=1234)
* p<0.01 vs placebo
Valores de TG expresados como mediana
Tomado de Knopp RH et al. Int J Clin Pract 2003;57(5):363-36818
38. SECUESTRADORES BILIARES
REVISIÓN SISTEMÁTICA
8 ensayos ; N=6.537
Studer M, Briel M, Leimerstoll B et al. Effect of Different Antilipidemic Agents and Diets on Mortality. A Systematic Review Arch Int Med 2005;165:725-730
39. HERRAMIENTAS PARA ALCANZAR OBJETIVOS DE cLDL
115 ......... 100 ......... 70 mg/dL
ACIDO NICOTÍNICO
↓cLDL
HABITOS DE VIDA
+↓15% SECUESTRADORES BILIARES +↓10%
+↓20% EZETIMIBA
↓50% ESTATINAS
41. • Diabéticos tipo 2 , entre 45-75 años, obesos, con
HbA1C <11%, TA <160/100 mHg y TG <600 mg/dL
• OBJETIVO: mejorar control glucémico y de
FRCV
• Aleatorizados a intervención intensiva sobre
hábitos de vida (ILI) o educación (DSE)
42. ILI DSE
OBJETIVO: ↓7% peso el 1º año y
mantenerlo
MÉTODO: dieta 1.200-1.800 Kcal/d y MÉTODO: educación sobre
ejercicio 6.5km en una hora 3 días dieta y ejercicio
por semana
MEDICOS DIETISTAS ENTRENADORES PSICÓLOGOS
44. El esfuerzo del paciente …
6.5 km a paso ligero 3 días/semana
X 3
45. El esfuerzo del paciente …
1.200-1.800 Kcal diarias
1.200 Kcal 1.400 Kcal 1.600 Kcal
46. Los resultados …
• Ensayo propuesto a 15.561 pacientes, rechazado por 7.957, no completado por 330.
Efectivo sólo en el 46% de los posibles beneficiarios.
Peso ↓5% HbA1C↓0.2% PAS↓4.6mmH PAD↓3.4mmHg
g
cHDL ↑ 4mg/dL TGL ↓ 23 mg/dL LDL ↓ 13 mg/dL
↓ 10% cLDL
47. HERRAMIENTAS PARA ALCANZAR OBJETIVOS DE cLDL
115 ......... 100 ......... 70 mg/dL
ACIDO NICOTÍNICO
↓cLDL
+↓10% HABITOS DE VIDA
+↓15% SECUESTRADORES BILIARES +↓10%
+↓20% EZETIMIBA
↓50% ESTATINAS
50. ACIDO NICOTÍNICO
METAANÁLISIS
9 ensayos ; N=6.616
↓ 25 % RR ↓ 26 % RR
Bruckert E, Julien Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis.
Atherosclerosis 2010;210: 353–361
51. HERRAMIENTAS PARA ALCANZAR OBJETIVOS DE cLDL
115 ......... 100 ......... 70 mg/dL
ACIDO NICOTÍNICO
↓cLDL +↓10%
+↓10% HABITOS DE VIDA
+↓15% SECUESTRADORES BILIARES +↓10%
+↓20% EZETIMIBA
↓50% ESTATINAS
52. FITOESTEROLES Y FITOESTANOLES
Sitosterol, Campesterol y Estigmasterol
DOSIS OPTIMA: 2 g/d
↓ 5-15% cLDL
No modifican cHDL ni TGL
53. HERRAMIENTAS PARA ALCANZAR OBJETIVOS DE cLDL
115 ......... 100 ......... 70 mg/dL
ACIDO NICOTÍNICO
↓cLDL +↓10%
+↓10% HABITOS DE VIDA
+↓15%
100%
SECUESTRADORES BILIARES +↓10%
+↓20% EZETIMIBA
↓50% ESTATINAS
58. Lípidos, lipoproteínas y RCV
PARTÍCULAS ATEROGÉNICAS PARTÍCULAS ANTITEROGÉNICAS
APOB-48 APOB-100 (una molécula por cada partícula) APO A-I
QM r
VLDL IDL LDL HDL
LDL= CT – HDL + TGL/5
medición directa
medición directa
TRIGLICÉRIDOS medición directa
COLESTEROL no HDL = CT – HDL
COLESTEROL TOTAL medición directa
Notas del editor
- Buenas tardes, disponemos de herramientas para alcanzar objetivos terapéuticos en cLDL y hemos de dar en la diana terapéutica
Para tratar de demostrarlo, si me permitis, repasaremos las siguientes areas de conocimiento En primer lugar nos pregunatremos ¿Porqué hablar de cLDL? Bueno, aunque es un área conocida y asentada no está de más repasarla aunque solo sea para resensibilizarnos 2º cuestión, los objetivos terapéuticos. Tema muy debatido, todavía no cerrado, y que las últimas guías sobre tto de las dislipemias (SEA y SEC) han reactivado Por último analizaremos las herramientas para alcanzar tales objetivos, pero desde un enfoque casi exclusivo de eficacia hipolipemiante y seguridad.
La aterosclerosis es un proceso patológico progresivo , relacionado con la edad y de marcado componente inflamatorio que afecta a arterias de mediano y gran calibre, que se caracteriza por el depósito de lípidos en el espacio subendotelial (sin lípidos no hay aterosclerosis) y por sufrir complicaciones agudas en forma de eventos vasculares. Hay por tanto una relación clara entre un sustrato anatómico y un cuadro clínico, aunque originariamente, cuando se describió hace casi 2 siglos, no se conociera tal relación.
De hecho ésta no se estableció hasta bien entrada el siglo XX, cuando las enfermedades CV pasaron a ser la 1ª causa de muerte en USA. Pero para entonces aún se desconocía los factores implicados en su desarrollo.
Y es que no se empieza a hablar de FRCV (tabaco, colesterol, DM e HTA) y a reconocer su valor en el desarrollo de la aterosclerosis y sus complicaciones clínicas hasta el último 1/3 del siglo pasado con los resultados de los grandes estudios de cohortes poblaciones. Se empiezan a relacionar los distintos componentes de un perfil lipídico básico (CT, HDL, LDL y TGL) con el desarrollo de ECV
Basándose en ese conocimiento , décadas antes de que se publicaran los primeros grandes ensayos con estatinas, se desarrollaron estudios tanto en P1ª como 2ª, con estrategias distintas (nicotínico, resinas, fibratos…) incluso cirugía y que demostraron beneficios en cuanto a disminución de MMCV de forma proporcional al descenso de CT.
Con la llegada de las estatinas, potentes reductores de cLDL, se pudo afinar más la cuestión , pues había una clara relación entre el nivel de cLDL alcanzado y el beneficio clínico, haciendo bueno el aforismo «LDL cuanto más bajo mejor». Y cuál es el nivel de cLDL al que deberíamos llegar si queremos anular el RCV asociado? Pues es difícil de calcular pero se ha especulado que debería situarse entorno a 50mg/dL en P1º y 30mg/dL en P2º, valores próximos a los de los neonatos y poblaciones primitivas. En artículo de Grundy de 2004 se establece relación 1:1 entre reducción LDLc (mg/dL) y CHD (%). En ese mimso artículo se postula que al RR de 1 se llegaría con LDLc de 40mg/dL. Grundy SM et al Circulation 2004;110:227–239
Hay por tanto un 1º objetivo terapúetico utópico Quiere eso decir que con tratamiento fcológico deberíamos perseguir esas cifras?… Obviamente no y en la balanza debemos sopesar el nivel de riesgo del individuo y cuestiones como la seguridad o la eficiencia.
Lo que sí está demostrado es que frente a placebo las estatinas son muy eficaces en la reducción la MMCV En ese sentido, un metanálisis ya clásico de los trialistas sobre de 14 ensayos que incluyeron unos 90.000 pacientes tratados durante 5 años, nos mostraba que por cada 38 mg/dL de reducción en LDLc se conseguía una reducción de eventos cardiovasculares mayores de un 21%, desglosado en una reducción de eventos coronarios en un 23%, 19% de mortalidad coronaria y 17% de eventos cerebrovasculares
Y ya no sólo eso sinó que cuanto más agresivos somos en la reducción de cLDL mayor es el beneficio tal y como muestra este otro metaanálisis que comparaba tratamiento intensivo con estatinas (cLDL < 100 mg/dL) frente a tratamiento estándar y en donde se mantiene la misma relación … Una actualización reciente de los mismo autores nos mostró parecida relación para 5 ensayos de tratamiento para alcanzar LDL < 100mg/dL y en los que el comparador era ya una estatina. Por cada 38 mg/dL de reducción en LDLc se conseguía una reducción de eventos cardiovasculares mayores de un 28%, desglosado en una reducción de eventos coronarios en un 26%, 15% de mortalidad coronaria y 26% de eventos cerebrovasculares
¿Cuáles son los objetivos terapéuticos?
Bueno pues con ese conocmiento se desarrollaron las guías de práctica clínica, considerando el cLDL como un objetivo terapéutico 1º y estableciendo en función del nivel de riesgo del paciente, un objetivo de CLDL determinado
Dos estudios ya clásicos que analizaron el grado de control cLDL y que mostraron una consecución de objetivos en un tercio de los casos, y que bajaba a un 15% cuando hablábamos de sujetos de alto riesgo.
Un estudio internacional recientemente publicado, muestra un grado de control que ha mejorado sensiblemente pero que no alcanza la mitad de los casos para cLDL y que lo supera ligeramente cuando consideramos el control de noHDL según criterios ATP III
Y eso es lo que nos mostró gráficamente el profesor Masana hace unos años, y que recientemente ha actualizado.
Para ello, las estatinas , reducen el cLDL de forma dosis-dependiente, entre un 20 y un 50-60%, siguiendo la conocida regla del 6 o 5%, beneficio que se consigue sobre cLDL al duplicar dosis, y con efecto inconstante y variable sobre cHDL (que aumentan de un 4 a 10%) y triglicéridos (que descienden de un 10 a un 30%) Sabiendo esto y en función del objetivo terapéutico para cLDL podemos elegir la estatina a la dosis adecuada
Primero un problema de adherencia , de importantes repercusiones por ejemplo en el estudio IDEAL, donde la reducción del obj 1º no fue significativa. Pues bien, lo cierto es que en lo aleatorizados a ATV 80 Cuando se ajustó por el nivel de adherencia el objetivo 1º aumentó claramente
- Para seguir con un problema de seguridad , donde este metaanálisis de EC con dosis altas de estatinas reveló como el RR de EA estaba aumentado
Y es que la incidencia de hepatotoxicidad entendida… o miotoxicdad entendida como … está claramente relacionada con la dosis de estatina recibida y no con el nivel de cLDL alcanzado. Y en el caso de la miopatía hay que tener en cuenta además la concentración plasmática de la estatina.
Se inicia en las células epiteliales de duodeno y yeyuno proximal con la absorción de las grasas digeridas y sigue con la síntesis y secreción de quilomicrones al torrente linfático PL son absorbidos para reesterificación e incorporación a lipoproteínas AGL y monoglicéridos son absorbidos por difusión simple aunque no se descarta la participación de algún transportador para ciertos AG. Este es un proceso muy eficaz que permite la absorción del 95% de los AG esterificados de la dieta. En el citoplasma se unen a la proteína transportadora para iniciar nuevas rutas metabólicas (resíntesis de TGL, fosfolípidos o ésteres de colesterol…) Los esteroles (colesterol, fitosteroles y otros…) son absorbidos de forma menos eficaz (50% del total intraluminal) a través del receptor NPC1-L1 –diana terapéutica de ezetimibe- . A partir de ahí gran parte de fitoesteroles y en menos proporción colesterol son reenviados a la luz intestinal a través del complejo de transportadores G5-G8 . El colesterol restante, alcanza el RE donde es esterificado gracias a ACAT (sobre todo ACAT-2) para su posterior depósito citoplasmático o incorporación a las lipoproteínas, en este caso QM La síntesis de QM es un proceso complejo similar a la síntesis hepática de VLDL, y que parte en este caso con la síntesis de una forma trucada de ApoB 100 y que es la ApoB48, apolipoproteína característica de los Qm, y que va penetrando en la luz del RER a medida que se sintetiza. A partir de ahí empieza a aceptar lípidos complejos que le son transferidos por la MTP (sob td TGL pero tb FL y CE). Se va creando así la partícula lipoprotéica que toma forma final una vez se fusiona con otra partícula esférica de mayor rica en TGL pero carente de ApoB48. El Qm finalmente madura en el Golgi y es transferido por exocitosis a la linfa mesentérica Y llegados a este punto hay que hacer referencia a 2 dianas terapéuticas que están siendo objeto de investigación y desarrollo de nuevos fármacos: Nuevos inhibidores de la absorción de colesterol Inhibidores de la MTP
Diapositiva 20: EFECTOS SOBRE PARÁMETROS LIPÍDICOS: RESULTADOS AGRUPADOS DE DOS ESTUDIOS FASE III EN MONOTERAPIA En este análisis de datos agrupados se incluyeron 1719 pacientes de dos estudios multicéntricos, doble ciego con ezetimiba en los que se evaluó su eficacia y perfil de seguridad en pacientes con hipercolesterolemia primaria. Después de un periodo de estabilización de la dieta, de 2 a 12 semanas de lavado farmacológico y 4 semanas ciego simple con placebo, se aleatorizaron los pacientes a recibir 10 mg de ezetimiba o placebo una vez al día durante 12 semanas consecutivas. Ezetimiba redujo el c-LDL en un 18,2% frente a un incremento del 0,9% con placebo (p<0,01), consiguiendo también resultados favorables y significativos (p<0,01) en cifras de c-HDL, TG y apoB. Ezetimiba presentó una buena tolerabilidad, con un perfil de seguridad similar a placebo. 18
Mientras sabemos que sin duda ganamos en adherencia
Tampoco se vieron grandes diferencias, a excepción de la asociación estatina-gemfibrozilo- en este registro en práctica clínica habitual sobre casi medio millón de americanos tratados con hipolipemiantes un 20% de ellos en terapìa combinada
Y es que a excepción de Gemfibrozilo que al inhibir el metabolismo de las estatians favorece su acúmulo y con ello su toxicidad, especialmente hepática, con el resto de fcos considerados no hay riesgo relevante de interacciones metabólicas.
¿Y cómo se ha traducido eso en términos de reducción de la MMCV? Pues lo desconocemos y deberemos esperar a los resultados del ensayo IMPROVE-IT todavía en curso para resolver esta cuestión
Pero sí tenemos evidencias en monoterapia, el estudio de las clínicas de lípidos americanas, donde varones de edad media y en prevención 1ª, aletorizados a resincolestiramina a una dosis objetivo de 24gr/d, experimentaron tras una media de 7,4 años de seguimiento, una reducción de cLDL en un 12% y del RR de morbimortalidad coronaria en un 19%
Datos refrendados en una revisión sistemática de distintos hipolipemiantes donde las resinas mostraron disminución de mortalidad cardíaca sin modificar la mortalidad por causa no cardiovascular.
¿Cuál es para estatina-nicotínico? Nuevamente deberemos esperar a 2 grandes ensayos en curso el HPS2-THRIVE y el AIM-HIGH, para dilucidar esta cuestión Mientra contamos con los datos del estudio HATS en prevención 2ª, donde pacientes aletorizados a simvastatina 10-20 mg/d asociada a nicotínico cristalino experimentaron un control lipídico integral excelente y una reducción del RR de ECV del 90%
Décadas antes, ensayos con nicotínico en monoterapia o combinado con otros hipolipemiantes, ya habían analizado y demostrado beneficio en la RRR de ECV
Por eso no sorprende que este moderno metaanálisis sobre 11 EC ( 6.616 pacientes) muestre beneficio en los tratados con nicotínico en monoterapia o combinado con otros hipolipemiantes, con una RRR de AC 25% y un 26% de ACV
No hay excusa… al margen de su utilización por separado Conocimiento e imaginación
Para empezar los biológicos, que aunque de sobra conocidos, no está de más comentar Colesterol y TGL no son aterogénicos, los son algunas de las particulas lipoprotéicas en los que se hallan contenidos En ese sentido el LDLc es sólo una medida surrogada y parcial del capital aterogénico circulante; recordemos además que no se mide directamente sinó que se calcula a través de la fórmula de Friedwald lo que puede añadir errores en ciertas circunstancias. Más aproximado sería el cálculo de colesterol no HDL o más preciso, por ejemplo, el nivel de ApoB (hay una molécula de ApoB por partícula) aunque el coste y la estandarización de dicha prueba ha limitado su generalización. Los triglicéridos, contenidos en mayor o menor medida en todo tipo de partículas, pueden dar cuenta en algunos casos de un estado proaterogénico. Por otro lado, el valor antiaterogénico de las HDL no depende sólo de su cuantía sinó especialmente de su función (en el transporte reverso, antiinflamatoria, antioxidante y antitrombótica) de manera que el colesterol ligado a HDL nos informa de ese valor de forma algo imprecisa Con estas limitaciones abordaremos la cuestión, primero analizando el peso de TGL y HDLc como FRCV y luego repasando las aportaciones de fibratos y nicotínico –fármacos que actúan sobre ambas mediciones- en la redución de ECV La mayoría del colesterol (> 70%) está contenido en partículas LDL y HDL