Breve descripcion de NEUROFIBROMATOSIS desde el punto de vista genetico. Cuando debe solicitarse la deteccion de la mutacion del gen NF1?

1. NEUROFIBROMATOSIS
IMPORTANCIA DEL
DIAGNOSTICO GENETICO.
1

2. NEUROFIBROMATOSIS
NF1 Y NF2
2

3. TRASTORNOS GENETICOS QUE AFECTAN AL SNC CAUSANDO EL
CRECIMIENTO DE TUMORES A LO LARGO DE LOS NERVIOS.
NF1 ES CAUSADA POR UNA ALTERACION DEL CR 17
NF2 POR UNA ALTERACION EN EL CR 22
AUTOSOMICA DOMINANTE
3
Enfermedad de
Von
Recklinghausen,
DIFERENTES EXPRESIONES

4. DOMINANCIA
• LA EXISTENCIA DE UN SOLO GEN
ALTERADO PRODUCE LA ENFERMEDAD.
4
La herencia autosómica dominante es de transmisión vertical de padres a hijos,
no hay salto generacional.

5. GENEALOGIA
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6. www.biogenet.org
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30/40% SURGE DE NOVO
Es una alteración genética que provoca en los afectados, crecimiento
descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular
Este crecimiento está provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento
tumoral.

7. CAUSA
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En la NF 1 la mutación es en el cromosoma 17, mientras que en la NF 2 la
mutación se da en el cromosoma 22. La herencia es autosómica
dominante, lo que quiere decir que con tener un gen alterado de alguno de
los padres aparecerá la enfermedad; asimismo, existe un riesgo del 50% de
transmitir la enfermedad a cada uno de los hijos. Hasta el momento se han
descrito más de 150 variaciones en la mutación del gen

8. CELULA-CROMOSOMA-
GENES-DNA
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9. CROMOSOMAS
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10. DNA-GENES
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11. drabcolos@biogenet.org
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12. MUTACIONES DE NOVO
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50% de los casos
diagnosticados de NF
son de mutación
espontánea

13. FRECUENCIA
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-NF1 - 1 de cada 3 000 nacidos, lo que indica una alta incidencia dentro de las
- enfermedades hereditarias.
- NF2 - 1 de cada 40 000 nacidos.

14. Penetrancia y Expresividad.
Genes Letales
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La penetrancia de las mutaciones patogénicas de la NF1 en el adulto es
completa o se aproxima a ello.
% de individuos con un genotipo determinado que muestran el fenotipo
Expresividad nos indica con que fuerza se manifiesta
el genotipo

15. Como se manifiestan los
genes?
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Más del 80% de las nuevas mutaciones de la NF1 son de origen paterno.
Un 5% de deleciones submicroscópicas que sonmás de origen materno

16. Gen alterado . Proteina alterada
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Mutación genética en el cromosoma17q11.2 y la identificación de la
proteína involucrada en la producción de la enfermedad, la
neurofibromina que permite su diferenciación de la NF2,

17. NF2
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La transmisión de la NF2 se lleva a cabo a través de la disminución de la
expresión de la proteína, llamada merlina o schwannomina,
que es un supresor del gen tumoral de los diversos procesos expansivos
relacionados con la NF

18. PLEIOTROPISMO
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diversos fenotipos clínicos pueden deberse al alto pleiotropismo del
gen que, dependiendo de su tipo de mutación, se va a manifestar clínicamente
afectando a determinadas estructuras o sistemas
La neurofibromina es la proteína
codificada por el gen
de la NF1, que contiene 2818 aminoácidos

19. ALTERACIONES DEL GEN
NF1
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Deleción completa del gen de la NF1:
Casos esporadicos Sintomas en edad
temprana

20. MOSAICISMO
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En ambas Neurofibromatosis se han descrito casos de mosaicismo.
Un individuo mosaico es aquél que tiene dos o más tipos de células
genéticamente distintas. Esto puede alterar el patrón de herencia y
modificar la expresión de la enfermedad.
germinal somatico

21. GEN NF1
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q11.2 del cromosoma 17
60 exones

22. CROMOSOMA 17
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23. Espectro mutacional
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: (i) el tamaño del gen, de unas 335 kb, constituido por 60 exones, que hace
muy laborioso su análisis;
(ii) la existencia de múltiples pseudogenes localizados
en distintos cromosomas, que complican la amplificación del locus NF1;
(iii) la ausencia de hot spots de mutación
(secuencias asociadas a una frecuencia de mutación anormalmente más elevada
o mutaciones mayoritarias .
(iv) la existencia de múltiples transcritos
alternativos e ilegítimos que dificultan el análisis del mRNA

24. TECNICAS. SECUENCIACION
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(i) la mayoría de mutaciones descritas (60-70%) se prevé que generarán
una proteína truncada, de acuerdo con lo que se esperaría para un gen supresor
de tumores (TSG);
(ii) Una buena parte de las mutaciones son pequeñas
deleciones/inserciones, que no interrumpen la pauta de lectura y, por tanto,
codificarán para una hipotética neurofibromina de un tamaño ligeramente
diferente a la auténtica (un 35% de las mutaciones)

25. MUTACIONES C.
GERMINALES
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. Clasificación de los diferentes tipos de mutaciones
NF1 germinales reportadas
por nuestro grupo (Ars et al. 2000).
Tipo de mutación Número %
*Microdeleción 1 4 32
*Microinserción 5 1
*Mutación de terminación 6 14
*Mutación de splicing 14 32
*Cambio de aminoácido 5 1
Total 44 100

26. MUTACIONES
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(iii) entre un 6-10% de las mutaciones son del tipo de cambio
de sentido (missense);
(iv) las mutaciones situadas en regiones no codificadoras son muy raras;
(v) una gran parte de las mutaciones caracterizadas alteran el correcto splicing
del gen NF1 . 50%
La mayoría de estas mutaciones no se producen en los dinucleótidos AG/GT
altamente conservados, sino que incluso se han detectado mutaciones de
cambio de amino-ácido, mutaciones de terminación y mutaciones de
cambio de pauta de lectura

27. Relacion entre genotipo y
fenotipo
Alvarado 1051
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. Esta alta variabilidad ha dificultado el establecimiento de una relación entre una
mutación concreta y una afectación clínica determinada
Mosaicismo somático
En pacientes con una mutación de novo, el mosaicismo somático podría
ser una de las causas genéticas que explicara la presencia de un fenotipo leve

28. www.biogenet.org
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La única correlación genotipo-fenotipo consistente descrita en la NF1 asocia
deleciones que eliminan todo el gen NF1 y sus regiones adyacentes con retraso
mental y/o dificultades en el aprendizaje, ligeras deformaciones faciales y un
gran número de neurofibromas dérmicos de aparición temprana.
Estas deleciones están presentes en aproximadamente el 5-10% de los pacientes
con NF1

29. MUTACIONES SOMATICAS
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Un gen supresor de tumores (GST) está implicado en la inhibición y el
control de la división celular
Knudson, o del “doble impacto”, en la que se postula que en los síndromes de
cáncer hereditario, como la NF1, una de las copias de un GST está mutada
germinalmente.

30. ESTUDIO POR ARRAYS
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31. ARRAYS
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tecnología array-CGH (cariotipo molecular) aplicada a la
detección de microdeleciones o microduplicaciones en el
genoma, permite diagnosticar de una forma precisa a
pacientes con retraso mental idiopatico y/o malformaciones
congénitas.
Plataforma de escaneo completo del genoma de 1 Mb, es
la herramienta más potente para detección de
alteraciones en el número de copias de ADN.

32. www.biogenet.org
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33. ARRAYS
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NF1=335Kb………………….1Mb

34. SECUENCIACION MASIVA
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35. www.biogenet.org
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Cada pocillo contendrá un
molde de ADN diferente,
ofreciendo una
secuenciación masiva en
paralelo, con gran
capacidad de escala.
Longitud de secuencia
considerablemente más
larga (hasta 400 bases), resulta
mucho más eficaz a la hora de
ensamblar secuencias de novo.

36. www.biogenet.org 36
DEDICADO A LOS PACIENTES CON NEUROFIBROMATOSIS
DE QUIENES APRENDEMOS DIA A DIA Y A LOS QUE DESEO
PERSONALMENTE PRESTAR MI MEJOR SERVICIO.