Presentación sobre abordaje y diagnóstico de inmunodeficiencias primarias, así como la última clasificación 2019 de la IUIS con los 10 grupos de inmunodeficiencias, epidemiología, inmunodeficiencia primaria más frecuente, historia clínica, tratamiento y pronóstico.

1. Instituto Mexicano Del Seguro Social
Centro Médico Nacional SIGLO XXI
Edwin Daniel Maldonado Domínguez R2 de Alergia e Inmunología Clínica
Abordaje y
diagnóstico de
inmunodeficiencias
primarias

2. ¿Qué son las inmunodeficiencias primarias o
errores de la inmunidad congénitos?
Grupo heterogéneo de trastornos hereditarios ocasionados por
defectos del desarrollo o función del sistema inmunológico.
Se manifiestan por:
Infecciones Malignidad
Disregulación inmune
(autoinflamación,
autoinmunidad o
alergia)
Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.

3. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
¿ Por qué no se diagnostican?
Existe un retraso en el diagnóstico de hasta 10 años,
dependiendo del tipo de deficiencia.
Las infecciones recurrentes pueden ser aceptadas como variaciones de la normalidad
Existe percepción de que las IDP se presentan exclusivamente en la infancia
Características difíciles de distinguir de otras condiciones

4. Clasificación
• Desde el 2013 la IUIS (Unión Internacional
de Sociedades Inmunológicas) ha
publicado una clasificación de las
inmunodeficiencias primarias
• Clasificación genotípica
• La última actualización es de 2019
J Clin Immunol. 2020; 40: 20-64.

5. J Clin Immunol. 2020; 40: 20-64.
Comprende
406
trastornos
distintos con
430 defectos
genéticos
enumerados,
en 10
diferentes
categorías:
1.- Inmunodeficiencias que afectan inmunidad celular y humoral
2.- Inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas
3.- Deficiencias predominantemente de anticuerpos
4.- Enfermedades con disregulación inmune
5.- Defectos congénitos en el número o función de fagocitos
6.- Defectos en la inmunidad innata e intrínseca
7.- Trastornos autoinflamatorios
8.- Deficiencias del complemento
9.- Falla de la médula ósea
10.- Fenocopias

6. J Clin Immunol. 2020; 40: 20-64.
1.- Inmunodeficiencias que
afectan inmunidad celular y
humoral
Inmunodeficiencia combinada
severa
Inmunodeficiencia combinada
no severa
2.- Inmunodeficiencias
combinadas con
características sindrómicas
Wiskott Aldrich
Ataxia telangiectasia
Síndrome Hiper IgE

7. J Clin Immunol. 2020; 40: 20-64.
3.- Deficiencias
predominantemente de
anticuerpos
Inmunodeficiencia común variable
Agammaglobulinemia ligada a X
Deficiencias selectivas de subclases de
IgG
Deficiencia selectiva de IgA
4.- Enfermedades con
disregulación inmune
Chediak Higashi
Síndrome de linfohistiocitosis
hemofagocítico familiar
Susceptibilidad a infección por VEB
Síndromes con autoinmunidad

8. J Clin Immunol. 2020; 40: 20-64.
5.- Defectos congénitos en el
número o función de fagocitos
Asociado a síndromes: Shwachman-
Diamond
Enfermedad granulomatosa crónica
Defectos funcionales: deficiencia de
adhesión leucocitaria
GATA 2
6.- Defectos en la inmunidad
innata e intrínseca
Predisposición a bacterias: IRAK4,
MyD88
Predisposición a hongos y parásitos:
candidiasis mucocutánea
Predisposición a infecciones virales:
STAT1, STAT 2, IFNAR1, IFNAR2
Encefalitis por virus del herpes simple

9. J Clin Immunol. 2020; 40: 20-64.
7.- Trastornos
autoinflamatorios
Inflamación recurrente: fiebre mediterránea
familiar
Inflamación sistémica con urticaria:
síndrome autoinflamatorio familiar por frío
Inflamación estéril: PAPA
Defectos en el interferón: Aicardi-Goutières
8.- Deficiencias del
complemento
Infecciones por Neisseria: Deficiencia de C5,
C6, C7, C8, C9
Infecciones piógenas recurrentes: deficiencia
de MASP2, Ficolina
Similar a LES: deficiencia de C1q, C1r, C1s
Deficiencia de C1 inhibidor: angioedema
hereditario

10. J Clin Immunol. 2020; 40: 20-64.
9.- Falla de la médula
ósea
Anemia de Fanconi
Disqueratosis congénita
Síndrome de falla de médula ósea
Síndrome MIRAGE
10.- Fenocopias
Asociado con mutación somática:
ALPS-SFAS, Criopirinopatías
(Mucke Wells)
Asociado con autoanticuerpos:
candidiasis mucocutánea crónica,
susceptibilidad a micobacterias,
síndrome de Good

11. Epidemiología
Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Prevalencia de 1/200,000 en países desarrollados
Se estima que nacen entre 150 a 200 niños con IDP
Más comunes en el sexo masculino por patrón de herencia
ligado a X
Más frecuentes las que afectan al sistema humoral

12. En Latinoamérica…
Los casos se registran en la página electrónica de
LASID (Latinoamerican Society for Immunodeficiency)
Deficiencias
de
anticuerpos
58%
Defectos de
fagocitosis
9%
Defectos de
granulocitos
8%
Defectos
combinados
5%
Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas. 2013; 22(1): 8-10.

13. Alergia, Asma e Inmunología Pediátricas. 2013; 22(1): 8-10.
La deficiencia
selectiva de IgA es la
inmunodeficiencia
primaria
asintomática más
común (1:600
nacidos vivos)
La inmunodeficiencia
común variable es la
inmunodeficiencia
primaria sintomática
más común (1:50,000
nacidos vivos)

14. Genética
Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
• Las IDPs son enfermedades de etiología genética o
hereditaria: un gen sufre mutación que se traduce en la
síntesis anormal de una proteína
• Más de 300 genes responsables
Los tipos de herencia son:
Ligado a
cromosoma X
Autosómico
recesivo
Autosómico
dominante

15. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
El antecedente familiar negativo NO
excluye la posibilidad de una IDP:
La madre puede ser portadora de una enfermedad ligada al cromosoma
X y ella no lo sabe
Ambos padres pueden ser portadores de enfermedad autosómica
recesiva
La anomalía genética es de novo, por mutación durante proceso de
fertilización

16. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Edad de presentación
Puede evidenciarse en cualquier edad
Más frecuente en la infancia: 55% de los casos
Combinada severa aparece en los primeros meses
Adultos: más frecuente es la común variable (87% de los casos)

17. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Características de las infecciones:
Recurrencia: no hay un evento aislado, son
infecciones crónicas
Severidad: algunos pacientes comienzan con
infecciones banales que posteriormente
evolucionan a eventos severos (sepsis, meningitis)

18. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
El agente etiológico puede orientarnos sobre
el tipo de inmunodeficiencia:
Todas Oportunistas
Inmunodeficiencias humorales Bacterias y enterovirus
Enfermedad granulomatosa crónica Bacterias y hongos
Inmunodefciencia combinada severa Virus, hongos y bacterias
Defecto en receptor IL12RB1 Micobacterias o salmonella

19. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Características de las infecciones:
Cronicidad: la infección no mejora con tratamientos ordinarios
Respuesta a agentes antimicrobianos: no hay mejora con
antibióticos, o recaída cuando se suspenden.
Reacción adversa a vacunas: con vacunas de agentes vivos
atenuados. La infección por BCG se observa en: granulomatosa crónica,
combinada severa y defectos del eje IL-12/INF gamma

20. BCGitis

21. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Datos de alarma:
La fundación Jeffrey Modell ha descrito y difundido 10
signos de alarma que pueden indicar la existencia de una IDP:
4 o más otitis en 1
año
2 o más sinusitis
graves en 1 año
2 o más meses
tomando
antibióticos
2 o más
neumonías en 1
año
Dificultad para
aumentar peso
Abscesos
cutáneos
profundos
recurrentes
Úlceras orales
persistentes
después del año
Necesidad de
antibióticos
intravenosos para
tratar infecciones
2 infecciones
profundas o más,
incluida
septicemia
Antecedentes
familiares de
inmunodeficiencia
primaria

22. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
El Centro de
Referencia de
Déficits
Inmunitarios
Hereditarios
(CEREDIH) ha
sugerido
signos de
alarma para
IDP tanto en
niños como en
adultos:

23. Datos de alarma según la Asociación Alemana de
Sociedades Médicas Científicas
Mnemotecnia
Alemana,
ELVIS. No son
exhaustivas ni
específicas,
pero pueden
orientar al
médico
E(Erreger)(Patógeno): infecciones por oportunistas
L(Lokalisation)(Localización): atípica (abscesos cerebrales por Aspergillus)
V(Verlauf)(Curso): crónico, recurrente, mala respuesta a tratamiento
I(Intensitat)(Intensidad): curso severo
S(Summe der Infektionen)(# de infecciones): >8 menores/año, >2
neumonías/año, >3 bacterianas/año en adultos
Allergo J Int. 2014; 23: 261–8.

24. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Características clínicas no
infecciosas
Patrón familiar:
Antecedente de
muertes en la infancia
sin etiología
Peso y talla:
En niños, la cronicidad
de las infecciones
afecta el peso y la talla
Tejido linfoide:
La ausencia de
amígdalas y ganglios
se observa en
agammaglobulinemia,
así como ausencia de
timo en combinada
severa

25. Ausencia de amígdalas Ausencia de timo

26. Fenotipos característicos
En ocasiones fenotipo característico como: implantación baja
de orejas, micrognatia, hipertelorismo, úvula bífida, defectos
cardiacos
Hiper IgE Chédiak-Higashi DiGeorge
Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.

27. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Características clínicas no
infecciosas
Autoinmunidad:
mayor riesgo de
presentar eventos
autoinmunes como:
anemia hemolítica,
trombocitopenia, vitíligo,
LES, anemia perniciosa
Neoplasias:
Mayor riesgo de
neoplasias,
principalmente linfoma

28. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Características en
adultos:
Manifestaciones autoinmunes Esplenomegalia
Adenopatías Hiperplasia folicular
Timoma Diarrea crónica
Granulomas Poliartritis atípica
Además de las infecciones, son comunes:

29. Allergo J Int. 2014; 23: 261–8.
Mnemotecnia de
la Asociación
Alemana de
Sociedades
Médicas
Científicas para
otros signos de
inmunodeficienci
as
G(Granulome)(Granulomas): pulmonares, linfáticos
A(Autoimmunitat)(Autoinmunidad): citopenias autoinmunes
RFI(Rezidivierendes FIeber)(Fiebre recurrente): periódica
E(Ekzeme)(Eccema): inicio temprano, atípico, refractario
L(Lymphoproliferation)(Linfoproliferación): linfadenopatías
crónicas, esplenomegalia
D(Darmentzundung)(Enfermedad inflamatoria intestinal): inicio
temprano, atípica, refractaria

30. Características por tipo de
inmunodeficiencia:
Ausencia de función o número de
linfocitos T, con alteraciones en
linfocitos B
Infecciones frecuentes de aparición
temprana, por patógenos
bacterianos, virales o fúngicos
Infecciones por: Pneumocystis
jirovecci, CMV, adenovirus, VSR
Se pueden asociar a síndromes:
DiGeorge, alteración de la formación
del timo, paratiroides y corazón
Inmunodeficiencias combinadas
Allergy Asthma Proc. 2019; 40:465–469.

31. Características por tipo de
inmunodeficiencia:
Defectos en el desarrollo,
maduración o función de los
linfocitos B
El examen físico revela
ausencia de tejido linfático
(amígdalas, ganglios)
Infecciones por bacterias
encapsuladas: otitis media
recurrente, sinusitis, neumonía
Complicaciones de
disregulación inmunitaria en el
35%
Deficiencias de anticuerpos
Allergy Asthma Proc. 2019; 40:465–469.

32. Características por tipo de
inmunodeficiencia:
Alteraciones en el número o función
Infecciones bacterianas o fúngicas
recurrentes: estomatitis oral, infecciones
respiratorias y de piel (abscesos)
Los defectos en la adhesión leucocitaria
alteran la migración de fagocitos de la
circulación hacia los tejidos
Caída del cordón umbilical tardía (4-6
semanas), alteraciones en la
cicatrización, neutrofilia.
Alteraciones en los fagocitos
Allergy Asthma Proc. 2019; 40:465–469.

33. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Diagnóstico
• Debemos sospecharlas
• Inicialmente clínico
• Descartar una inmunodeficiencia secundaria como:
Causas mecánicas
• Obstrucción o ruptura de las
barreras naturales
• Mucoviscidosis, estenosis de
vías urinarias, fugas de líquido
cefalorraquídeo, dermatitis
atópica, quemaduras
Causas inmunológicas
• Pérdida de inmunoglobulinas renal o intestinal
• VIH
• Inmunosupresores, quimioterapia
• Neoplasias (leucemias, linfomas), LES
• Diabetes Mellitus
• Desnutrición

34. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Estudios de
laboratorio
Biometría hemática
Linfopenia (inmunodeficiencia celular)
Neutropenia
Inmunoglobulinas séricas
IgG, IgM, IgA, IgE
Su alteración sugiere inmunodeficiencia
humoral o combinada

35. Niveles normales de
inmunoglobulinas séricas por
grupo de edad
Diagn Ter Pediatr. 2019;2:415-35.

36. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Estudios de
laboratorio
Pruebas de
hipersensibilidad
retardada
Candidina
Evalúa inmunidad
celular
US o radiografía de
tórax
En lactantes, evalúa la
presencia de timo
Ausente en
inmunodeficiencia
combinada
Complemento
hemolítico total (CH50)
Si los niveles bajos se
solicita cuantificación de
C1-C9
Defectos del
complemento

37. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Si los estudios de laboratorio son normales, considerar solicitar:
Subpoblaciones de
linfocitos:
- B: CD19+, CD20+
- T: CD3+ CD4+
CD8+
- NK: CD 16+ CD56+
- B de memoria:
IgM- IgD- CD27+
Respuesta a
antígenos proteicos
y polisacáridos:
- Se aplica vacuna
polisacárida de
neumococo y 1 mes
después se
cuantifican los
valores de
anticuerpos
Subclases de
inmunoglobulinas
IgG:
- IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4
- Se solicita ante
valores normales de
IgG e infecciones
recurrentes
respiratorias

38. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Detección de
aglutininas (anti-
A y anti-B):
Evalúa la
producción de
anticuerpos
naturales contra
antígenos
polisacáridos
Linfoproliferación:
Medición de la
proliferación de
linfocitos con
estímulos
antigénicos no
específicos
- IDP con déficit
celular
Evaluación de
producción de
radicales libres
por neutrófilos:
- Técnica 1,2,3
dihidrorodamina
- Técnica de
nitroazul de
tetrazolilo

39. Criterios diagnósticos
Inmunodeficiencia común variable:
Hombre o mujer con disminución de IgG (2 DE) y disminución al
menos en un isotipo de IgM o IgA, más:
- >2 años de vida
- Ausencia de isohemaglutininas o pobre respuesta a vacunas
- Se descartó otra causa de hipogammaglobulinemia
ESID: European Society for Immunodeficiencies

40. Criterios diagnósticos
Agammaglobulinemia ligada a X:
Paciente masculino con menos del 2% de linfocitos B CD19+ y al menos
uno de los siguientes:
- Mutación en BTK
- Ausencia de mRNA BTK en neutrófilos o monocitos
Ausencia de proteína BTK en monocitos y plaquetas
- Primos, tíos o sobrinos por línea materna con linfocitos B CD19+ <2%
ESID: European Society for Immunodeficiencies

41. Criterios diagnósticos
Deficiencia selectiva de IgA:
Hombre o mujer mayor de 4 años que tiene niveles de IgA < 7
mg/dL pero niveles normales de IgG o IgM, en quién se descartó
otra causa de hipogammaglobulinemia
- Respuesta adecuada de IgG a la vacunación
ESID: European Society for Immunodeficiencies

42. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Algoritmo
diagnóstico

43. Rev Alerg Méx. 2016;63(2):180-189.
Tratamiento:
Depende del tipo de inmunodeficiencia primaria
Antibióticos (varios ciclos, más prolongados)
Antibióticos profilácticos
Inmunomodulares (interferón gamma recombinante)
Vacunas
Inmunoglobulina G intravenosa o subcutánea

44. Inmunoglobulina humana
intravenosa:
Las preparaciones disponibles se obtienen de muestras de
plasma de más de 1000 donadores de sangre, y contienen
95-98% de moléculas de IgG monoméricas, y elementos
traza de IgA o IgM
Dosis: 400 A 600 mg/kg por mes o 100-150 mg/kg por
semana
Acta Pediatr Mex. 2018 mar;39(2):134-171.

45. Inmunoglobulinas disponibles en México

46. Gracias por
su atención