El documento trata sobre la neurofibromatosis tipo 1. En primer lugar, define la neurofibromatosis como un grupo heterogéneo de síndromes genéticos que se caracterizan por afectar múltiples sistemas y causar lesiones cutáneas y tumorales del sistema nervioso. Luego, describe las principales características clínicas y genéticas de la neurofibromatosis tipo 1, incluyendo su herencia autosómica dominante y las mutaciones en el gen NF1 que codifica la proteína neurofibromina. Finalmente, explica los criter

1. FACOMATOSIS

2. FACOMATOSIS
Bajo el término de síndromes neurocutáneos genéticos (facomatosis) se
presenta un grupo heterogéneo y poco frecuente y la mayoría de ellos
hereditarios que se caracterizan por una afectación multisistémica destacando la
presencia de lesiones cutáneas y lesiones tumorales benignas o malignas
principalmente del sistema nervioso central y periférico.
Entre las facomatosis se pueden citar:
 Enfermedad de Von Recklinghausen o (Neurofibromatosis tipo 1)
 Neurofibromatosis tipo 2
 Síndrome de Sturge-Weber
 Síndrome de Von Hippel-Lindau
 Esclerosis tuberosa o enfermedad de Pringle-Bourneville
Reynolds RM. Lancet 2003

3. Neurofibromatosis
tipo 1

4. Neurofibromatosis tipo 1
Introducción
 Neurofibromatosis tipo 1 NF1
 OMIM 162200
 Enfermedad Von Recklinghausen
 Incidencia 1 en 2500
 Autosomico dominante
 Mutaciones en el gen NF1
 Proteína neurofibromina “regulador negativo
RAS”
J Med Genet 2012;49:483–489. Rev Asoc Colomb Dermatol. 2012; 20: 1, 29-38

5. Base genética
NF1
causada
por
mutacion
es en el
gen NF1
17q11.2
60
exones
Neurofibro
mina
•Proteína
supresora de
tumores
Neurofibromatosis tipo 1
Tasa de
mutación
1 x10-4
50%
mutacion
es de
novo
AJP May 2011, Vol. 178, No. 5 . OMIM, J Genet Counsel (2007) 16:387–407

6. Neurofibromatosis tipo 1
 La mayoría de los pacientes con
NF1 tienen una pequeña mutación
en el gen NF1 (mutación puntual,
pequeña deleción, inserción
intragénica o duplicación).
 Aproximadamente el 5% de Los
pacientes con NF1 tienen una
gran reorganización,
clásicamente conocido como NF1
microdeleción. La mayoría de
estos pacientes tienen una
microdeleción que abarca todo el
gen NF1 350 kb, causada por
recombinación desigual entre
dos segmentos altamente
homólogas.
Pasmant E. et al 2011. dentification of Genes Potentially Involved in the Increased Risk of Malignancy in NF1-Microdeleted Patients.

7. David H. Gutmann et al. 2011. Neurofibromatosis Type 1: Modeling CNS Dysfunction

8. Neurofibromatosis tipo 1
Proliferación ,
diferenciación y
apoptosis celular
Rev Asoc Colomb Dermatol. 2012; 20: 1,29-38 . Curr Opin Genet Dev. 2009 June; 19(3): 230–236. http://www.iqb.es/neurologia/atlas/neurofibromatosis01/neurofibromina.jpg

9. NF1 son heterocigotos
NF1
Lesiones características
que se asocian con la
pérdida de ambos
alelos NF1
•Manchas café con
leche
•Neurofibromas
Hipotesis de Knudson
"segundo-hit" mutación
se ha demostrado en
varios tumores
benignos y malignos
Neurofibromatosis tipo 1
AJP May 2011, Vol. 178, No. 5

10. Neurofibromatosis tipo 1
Características clínicas
Múltiples manchas
café con leche
Boyd et al. Page 22
Efélides en región
Figure 5.
Bilateral axillary freckling in a child.
axilar
Neurofibromas
NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript NIH-Nodulos de Lisch Gliomas ópticos
J Med Genet 2012;49:483–489. J Am Acad Dermatol. 2009 July ; 61(1): 1–16. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5

11. Neurofibromatosis tipo 1
Otras características clínicas
 Talla baja
 Macrocefalia 40%
 Hidrocefalia 5%
 Problemas de aprendizaje 30%
 Retraso mental 10%
 Estenosis de la arteria renal 2%
 Hipertensión 33%(adultos)
 Estenosis pulmonar 6%
 Escoliosis 10%
 Pseudoartrosis 2%
 Riesgo de malignidad del 10 a 13%
J Med Genet 2007;44:81–88.

12. Neurofibromatosis tipo 1
FRECUENCIA MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Frecuencia (%)
Piel
Manchas café con leche 99-100
Éfelides 50-80
Neurofibromas cutáneo 100
Neurofribroma plexiforme 30-39
Ojos
Nódulos de Lisch 67-82
Glioma óptico 15
Gliomas sintomáticos 2-4
Huesos
Displasia esfenoidal 3-4
Pseudoartrosis 3-4
Escoliosis que requiere cirugía 2-4
Ann Dermatol Venereol. 2001 ;128(4):567-75.

13. Neurofibromatosis tipo 1
PEDIATRICS Volume 123, Number 1, January 2009
Datos clínicos según la edad
National Institutes of Healt
Manchas café
con leche
Neurofibromas
Nódulos de
Lisch
Neurofibroma
Plexiforme
Éfelides
Glioma del N.
Óptico
Problemas de
aprendizaje
Pubertad
precoz

14. Diagnóstico
1988, National Institutes of Health (NIH)
Familiar de primer
grado afectado (padre,
hermano, hijo)
Por lo menos 6
manchas café con
leche:
•> 1,5 cm después de la
pubertad.
•> 0,5 cm en los individuos
prepúberes.
Pecas axilares, o por lo
menos 1 neurofibroma
plexiforme.
Glioma del nervio
óptico
Lesión ósea
característica:
•Pseudoartrosis
•Displasia del ala del
esfenoidesl
Por lo menos dos
nódulos de Lisch (iris
harmatoma)
Neurofibromatosis tipo 1
AJP May 2011, Vol. 178, No. 5 . OMIM, Rev Asoc Colomb Dermatol. 2012; 20: 1, 29-38.

15. Diagnóstico
 Criterios clinicos
 Radiografias
 Macrocefalia
 Hipoplasia de las alas
menores del
esfenoides
 Escoliosis
 Pseudoartrosis
 Ecocardiografía
 Estenosis pulmonar
 Tomografía
 Neurofibromas
 Hidrocefalia
Neurofibromatosis tipo 1
 Resonancia Magnética
 Hiperintensidades T2
(60-70%)
 Hamartomas en el
cerebro
 Patología del nervio
óptico
 Masas mediastínicas
 Diagnóstico Molecular
Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737.

16. Neurofibromatosis tipo 1
Diagnóstico Diferencial
Boyd et al. Page 19
NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author  Neurofibromatosis segmentaria
 Signos clínicos de la NF1 pero
están limitados a una región.
 Máculas café con leche
autosomica dominante
J Am Acad Dermatol. 2009 July ; 61(1): 1–16. Ann Dermatol Venereol. 2001;128(4):567-75.

17.  Síndrome NF1- Noonan
 Fenotipo del síndrome de Noonan en
pacientes con NF1 (aproximadamente
12%)
 Hipertelorismo
 Fisuras palpebrales inclinadas hacia
abajo
 Pabellones auriculares implantación
baja
 Cuello alado
 Estenosis pulmonar
 Pectus excavatum
 Talla baja
Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5.

18.  Watson síndrome
 Manchas café-au-lait
 Estenosis pulmonar
 Éfelides
 Talla baja
 Inteligencia baja
Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5.

19.  Síndrome McCune-Albright
 Manchas café con leche con margenes irregulares
 Anomalías endocrinas
Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5.

20.  Síndrome LEOPARD
 Multiples lentigines
 Defectos de conducción
Electrocardiográficos
 Hipertelorismo Ocular
 Estenosis Pulmonar
 Anormalidades de genitales
 Retardo del crecimiento
 Sordera
Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5.

21. Tratamiento
 Multidisiplinario
Neurofibromatosis tipo 1
 Tratamiento de complicaciones
 Neurología, pediatría, genética, oftalmología,
neurocirugía, cirugía plástica, ortopedia,
psiquiatría, dermatología, patología
J Med Genet 2007;44:81–88

22. Seguimiento
Neurofibromatosis tipo 1
 Evaluación oftalmológica completa:
 Evaluación neurológica
 Determinación velocidad de crecimiento
 Evaluar presencia de escoliosis.
 Control dermatológico.
 Monitoreo de la presión arterial.
 Evaluación cardiológica (descartar estenosis pulmonar)
J Med Genet 2007;44:81–88.

23. Neurofibromatosis tipo 1
Signos / síntomas que justifican intervensión
médica inmediata
Dolor de etiología
desconocida
Cefaleas
Problemas visuales
Cambio en el equilibrio o
la coordinación
Debilidad, parestesias de
extremidades
Neurofibromas que
cambian rápidamente en
tamaño y / o color, o
causar dolor
La aparición súbita de
hipertensión
La regresión de las
habilidades cognitivas

24. Asesoramiento Genético
 Educar, apoyar al paciente y su familia
 Historia natural de la enfermedad
 Diagnóstico pre-implantación
 Pruebas prenatales
 Riesgo de recurrencia
 Paciente: 50% de heredar la enfermedad
J Am Acad Dermatol. 2009 July ; 61(1): 1–16
Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5. J Med Genet 2007;44:81–88

25. Neurofibromatosis
tipo 2

26. Las neurofibromatosis
(NF) forman un grupo de
3
trastornos relacionados,
pero genéticamente
distintos del
sistema nervioso.
Se heredan de forma
autosómica
dominante, y que causan
tumores de las células de la
neuroglia.
Su prevalencia es igual para
ambos sexos y no tienen
predileccion por ninguna
raza o grupo étnico.
Afecta a 1 de cada 50.000

27. En la clasificacion de las NF, diferenciamos:
Neurofibromatosis tipo1 o enfermedad de
Von Recklinghausen (NF1)
Neurofibromatosis tipo 2 (NF2)
Schwanomatosis
En 1822 fue descrito por primera vez un caso
de NF2 por un cirujano escocés llamado
Wishart y, a finales del siglo XIX.
Son el resultado de mutaciones puntuales o
de delecciones o grandes reordenamientos
del gen NF2 localizado en el brazo largo del
cromosoma 22.
Esto produce como resultado la disminución
de la producción de la proteína merlina o
schwanomina, que sirve como un supresor
tumoral.
La edad de inicio de hallazgos en
pacientes con NF2 suele ser de
entre 18 – 24 años, aunque el rango
va desde el nacimiento hasta los
70 años.

28. Gen NF2
• El gen NF2 proporciona
instrucciones para la producción
de una proteína llamada merlin,
también conocida como
schwannomina.
• Se cree que juega un papel en el
control de la forma celular,
movimiento celular, y la
comunicación entre las células.
• Merlin también funciona como
una proteína supresora de
tumores
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/NF2

29.  Más de 200 mutaciones en el gen NF2.
 Estas mutaciones son a menudo heredada de un
padre afectado.
 Alrededor del 90% de las mutaciones NF2 resulta
en una versión anormal de la proteína merlin.
Esta proteína corta no puede realizar su función
normal como supresor de tumores en las
células.
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/NF2

30.  La investigación sugiere que la pérdida de merlin
permite a las células, especialmente las células
de Schwann que se multipliquen con demasiada
frecuencia.
 Los tumores más frecuentes en la
neurofibromatosis tipo 2 son schwannomas
vestibulares, que se desarrollan a lo largo del
nervio desde el oído interno hasta el cerebro.
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/NF2

31. Dunbar et al. 2013. NF2/Merlin in hereditary neurofibromatosis 2 versus cancer: biologic mechanisms and clinical associations

32. Cáncer asociado a mutaciones
somáticas en NF2
 Glioma 27%
 Cáncer de hígado 23%
 Tumor pituitario 100%
 Tiroides 18%
 Tracto urinario 11%
Dunbar et al. 2013. NF2/Merlin in hereditary neurofibromatosis 2 versus cancer: biologic mechanisms and clinical associations

33. Manifestaciones clínicas
Schwanoma
vestibular:
Incluyen tinitus, hipoacusia y
alteración del equilibrio
normalmente de inicio
insidioso.
Ocasionalmente la hipoacusia
puede ser de aparición brusca,
presumiblemente debida a un
compromiso vascular del
tumor.
Raramente provoca parálisis
facial, aunque sea de gran
tamaño.

34. Tumores medulares:
se presentan en dos tercios de los pacientes
los mas comunes son schwanomas, que
usualmente se originan en el canal
intravertebral, en las raíces dorsales.

35. Meningiomas:
 La mayoría de ellos intracraneales y principalmente
supratentoriales.
 Meningiomas en la orbita provocaran perdida de visión por
compresión del nervio óptico y los que se originen en la base
del cráneo pueden causar neuropatıa, compresión cerebral e
hidrocefalia.
Afectación ocular:
 Una opacidad subcapsular posterior, aunque raramente
evoluciona hasta una catarata significativa.
 Dichas opacidades corneales suelen aparecer antes del inicio
de los síntomas del neurinoma vestibular y pueden observarse
en niños.

36. Mono o polineuropatıa:
 Durante la infancia, una mononeuropatıa,
que se presenta en forma de paralisis
facial que solo se recupera parcialmente, o
bien como estrabismo (por paralisis del
MOC) o como pie o mano caıdos.
 En el adulto, puede aparecer una
polineuropatıa progresiva que no esta
relacionada directamente con las masas
tumorales.
Afectación cutánea:
 Hasta el 70% de pacientes pueden tener
tumores cutáneos.
 El tipo más frecuente son lesiones tipo
placa intradérmica mas pigmentada que la
piel circundante y a menudo con exceso de
vello, pero también pueden tener
schwanomas subcutaneos.

37. diagnostico
1. Schwanomas bilaterales del VIII
par craneal diagnosticados en la
RM o el TC (biopsia no necesaria)
2. Familiar de primer grado con NF2
y:
a) schwanoma unilateral del VIIIpc,
de inicio temprano (edad o30 años)
b) dos de los siguientes:
 Meningioma
 Glioma
 Schwanoma
 Menores con opacidad lenticular
subcapsular posterior (catarata
cortical juvenil)
3. Schwanoma de VIII par
craneal unilateral
diagnosticado por TAC o RNM
de inicio precoz (detectado en
paciente menor de 30 años) y 2
de los siguientes:
a) Meningioma b) Glioma
c) Schwanoma d) Catarata
cortical juvenil.
4. Meningiomas multiples (42)
y:
a) schwanoma del VIIIpc
unilateral
b) 2 de los siguientes:
Glioma
Schwanoma
Catarata cortical juvenil

38. tratamiento
 La radioterapia externa convencional esta
contraindicada por transformación maligna de los
tumores.
 Una alternativa a la cirugía es la radiocirugía
estereotactica en pacientes seleccionados (con
tumores muy agresivos o para aquellos pacientes que
se niegan a una intervención quirúrgica).
 La edad de mortalidad es variable en pacientes con
NF2 y muchos pacientes tienen un ciclo de vida
relativamente normal.

39. Esclerosis
Tuberosa
.

40. Genética de la esclerosis tuberosa
 Mutaciones en: TSC1 (Hamartina) y TSC2 (Tuberina) (80%)
 Deleción de genes contiguos
 Herencia: AD
 75% Mutaciones de novo
Complejo supresor
tumoral
Inhiben Rheb GTP asa
y la vía mTOR
Fuyuhiko Tamanoi, 2008

41. Fuyuhiko Tamanoi, 2008

42. MUTACIONES MÁS FRECUENTES ESCLEROSIS TUBEROSA
Gen % de mutaciones en Método
Frecuencia de la mutación
Caso familiar Caso único
 mutations were missense, nonsense, and a one-nucleotide
insertion or deletion.
TSC1 ~31%
Secuenciación ~30% ~15%
Análisis de
Deleción
0 ~1%
/duplicación
TSC2 ~69%
Secuenciación
50% ~60%-70%
Análisis de
Deleción
/duplicación
~1% ~6%
GeneReviews® [Internet].

43. Otros nombres
Esclerosis = endurecimiento
Tuberosa = protuberancias
 Complejo esclerosis tuberosa.
 Síndrome de Bourneville Pringle.
 Tuberoesclerosis.
 Epiloia.

44. Introducción
 Autosómica dominante.
 Expresividad variable.
 Penetrancia casi completa (100%).
 Segundo síndrome neurocutáneo más frecuente
después de Neurofibromatosis.

45. Introducción
 Desorden multisistémico caracterizado por
hamartomas (hamarta = defecto; oma = tumor) en
múltiples órganos:
 Cerebro.
 Piel.
 Corazón.
 Riñones.
 Pulmones.
 Causada por mutaciones en:
 TSC1.
 TSC2 (Esclerosis tuberosa tipo 2).

46. Epidemiología
 Afecta 1/6000 RN.
 Hombres y mujeres por igual.
 Hay de 1 a 2 millones de individuos con ET.
 La incidencia se calcula en <1 caso por 100 000
personas al año.
 Del 10 al 30% de los casos se deben a mutaciones
en TSC1.
 Las mutaciones en TSC2 son más frecuentes y se
asocian a más gravedad.

47. Triada clásica de Vogt
 Crisis convulsivas.
 Retraso mental.
 Adenoma sebáceo

48. Manifestaciones clínicas
 Manifestaciones clínicas cutáneas en el 100% de los
afectados.
http://omim.org/entry/191100

49. Manifestaciones clínicas
 Máculas hipomelanóticas 87-100%
 Colagenomas 20-80%
 Angiofibromas faciales
 Fibromas periungueales 17-87%
 Manchas café con leche 15-30%
http://omim.org/entry/191100

50. Manifestaciones clínicas
 Cabeza y cuello
 Parche retinal
 Astrocitoma retinal
 Gliomas ópticos
 Hipoplasia del esmalte dental
 Fibroma gingival
 Cardiovasculares
 Síndrome Wolff-Parkinson-White
 Rabdomioma cardíaco 80%
http://omim.org/entry/191100

51. Manifestaciones clínicas
 Pulmonares
 Linfangioleiomiomatosis 1-6%
 Genitourinario
 Quistes renales
 Tumores renales (pueden progresar a malignidad)
 Neurológico
 Lesiones cerebrales hamartomatosas
 Nódulos subependimales
 Tubérculos corticales
http://omim.org/entry/191100

52. Manifestaciones clínicas
 Espasmos infantiles
 Convulsiones
 Retraso mental (30%)
 Dificultades en el aprendizaje
 Conductuales 50%
 Desorden por déficit de atención
 Hiperactividad
 Autismo
http://omim.org/entry/191100

53. Manifestaciones clínicas
 Endocrinológicas
 Pubertad precoz
 Hipotiroidismo
 Neoplásicas
 Rabdomioma de miocardio
 Angiomiolipoma renal bilateral múltiple 70%
 Ependimoma
 Carcinoma renal <3%
 Astrocitoma de células gigantes
 Cordoma
http://omim.org/entry/191100

56. Criterios diagnóstico
 Criterios mayores
 Angiofibroma facial o placa frontal
 Fibroma ungueal o periungueal no traumático
 Máculas hipomelanóticas (≥3)
 Nevos de tejido conjuntivo en parches
 Hamartomas nodulares múltiples retinianos
 Túberas coricales
 Nódulo subependimario
 Astrocitoma subependimario de células gigantes
 Rabdomioma cardíaco
 Linfangiomiomatosis
 Angiomiolipoma renal
JONES, KL. (2006). Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders.
FIRTH, HV. (2005) Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press. 2005.

57. Criterios diagnóstico
 Criterios menores
 Pits en esmalte dental
 Pólipos rectales hamatomatosos
 Quistes óseos
 Líneas radiales de migración en sustancia blanca
 Fibromas gingivales
 Hamartomas no renales
 Parches acrómicos retinarios
 Lesiones dérmicas en confetti
 Quístes múltiples renales
JONES, KL. (2006). Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders.
FIRTH, HV. (2005) Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press. 2005.

58. Criterios diagnóstico
 Definitivos
 2 criterios mayores
 1 mayor + 2 menores
 Probable
 1 mayor + 1 menor
 Posible
 1 mayor
 ≥2 menores
JONES, KL. (2006). Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders.
FIRTH, HV. (2005) Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press. 2005.

59. Manejo
 Riesgo de recurrencia
 1 – 4% en padres no afectados
 50% si uno de los padres es afectado
 Tratamiento
 Multidisciplinario
 Programas de intervención temprana
 Farmacológico
 Psicológico
 Quirúrgico
JONES, KL. (2006). Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders.
FIRTH, HV. (2005) Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press. 2005.

61. Síndrome de Von Hippel-Lindau
Enfermedad AD
VHL: Predisposición al desarrollo de tumores benignos
SNC Retina Glándulas suprarrenales
hemangioblastoma Angioma retiniano Feocromocitoma
Claire M. Robinson a, Michael Ohh, 2014
 Tumores malignos de riñón
Carcinoma renal de células claras (ccRCC).

62. Aspectos moleculares de la enfermedad de VHL
 VHL (Von Hippel-Lindau): Gen supresor tumoral
Mutación germinal Mutación somática : Inactivación
60- 80% de ccRCC esporádico
Claire M. Robinson a, Michael Ohh, 2014
Locus: 3p25-p26
Mutación común: Mutación germinal en VHL
La teoría de Knudson (doble “hit” o doble “golpe”)

63. Estructura del gen VHL y su proteína
pVHL:PVHL19 y PVHL30
Frances M. Richards, 2001

64. Funciones normales de pVHL
 No actividad enzimática: Múltiples ligandos
Frances M. Richards, 2001

65. INTERACCIÓN DE VHL/ HIF Y ONCOGÉNESIS
Ubiquitin ligasa
Enfermedad de VHL, ccRCC esporádica y hemangioblastomas
Claire M. Robinson a, Michael Ohh, 2014

66. Genotipos asociados con un mayor riesgo de síndrome de VHL específico
fenotipos
Genotipo Fenotipo
Deleción parcial del gen
Pequeñas inserciones/ deleciones
Mutaciones sin sentido
Mutaciones en el sitio de empalme
Tipo 1: El feocromocitoma ausente
Mutaciones con pérdida de sentido Tipo 2: El feocromocitoma presente
Y98H, Y112H, V116F, L188V
Tipo 2A: Riesgo de carcinoma de células
renales y quistes pancreáticos reducidos
R167Q, R167W
Tipo 2B: Carcinoma de células renales y
quistes pancreáticos presentes
V155L, R238W Tipo 2C: Solo el Feocromocitoma presente
Modificado y Adaptado de http://www.geneclinics.org

67. ANTECEDENTES HISTÓRICOS
La enfermedad fue descrita por dos grupos independientes,
dirigidos por Eugen von Hippel (en 1894) y Arvid Lindau (en 1926).
trastorno neoplásico hereditario autosómico dominante,
predisposición a desarrollar tumores.
 El Síndrome de von Hippel-Lindau, produce
tumores en la región ocular, sistema nervioso
central, saco endolinfático, riñones, páncreas,
glándulas suprarrenales, hígado y epidídimo.
 Prevalencia: 3 en cada 100.000 individuos

69. CLASIFICACION

70. CUADRO CLINICO
 Síntomas empiezan en adolescencia
 Observaciones: proliferación de tumores, usualmente en cerebro, la médula
espinal, retina y los riñones, y del mismo modo se multiplican más rápidamente
en un paciente joven que en la población de edad más avanzada.
 Rasgos
 Los rasgos del VHL son:
 Angiomatosis- pequeños nódulos de capilares en la retina y otros órganos.
 Hemangioblastomas - tumores del sistema nervioso central (especialmente en
el cerebelo, tronco del encéfalo y médula espinal).
 Feocromocitoma - tumores de la médula adrenal que frecuentemente
producen catecolaminas
 Carcinoma de células renales- tumores malignos del riñón.
 Páncreas - quistes y tumores del páncreas, que pueden ser tumores
neuroendocrinos.

72. diagnostico
El diagnóstico clínico de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) se
establece en:
Un individuo sin antecedentes familiares de VHL que presenta dos o más
lesiones características (por ejemplo, dos o más hemangioblastomas de la
retina o el cerebro o un hemangioblastoma.
 Un individuo con un historial familiar positivo del síndrome de VHL, en los que
uno o más de las siguientes manifestaciones de la enfermedad está presente:
angioma retiniano, espinal o hemangioblastoma cerebeloso, feocromocitoma,
múltiples quistes pancreáticos, epidídimo o citoadenomas, múltiples quistes
renales, o carcinoma de células renales antes de la edad de 30 años.

74. Síndrome de Sturge
Weber.

75. Antecedentes históricos
 La angiomatosis encefalotrigeminal fue descrita por Sturg
e en 1879.
 Complementada porWeber 1922.
 Es el más frecuente de los síndromes neurocutáneos con
predominio de anomalías vasculares.

76.  Proceso congénito infrecuente.
 Afecta ambos sexos por igual.
 Aparece de manera esporádica.
 Anecdóticamente se han reportado casos heredados
de forma autosómica dominante o recesiva.

77. Forma completa:
 Asociación de anomalías:
 Cerebrales.
 Angioma leptomeníngeo.
 Angioma pial.
 Cutáneas.
 Angioma facial.
 Oculares.
 Angioma coroideo.

78. Bases moleculares de SWS
 Shirley et al. 2013. Realizó GWAS en muestras de tejido
visiblemente afectado y normal a partir de 3 pacientes SWS e
identifico 1 variante somática de un solo nucleótido en el gen
GNAQ ( R183Q ; 600998.0001 ) que estaba presente en todas las
3 muestras afectadas y no estaba presente en las muestras de
apariencia normal .
 Screening de pacientes adicionales SWS , reveló que los 9
pacientes SWS fueron positivos para la mutación R183.
Shirley et al. 2013. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somaticmutation in GNAQ.

79.  La mutación también se detectó en muestras de cerebro
de 15 (83%) de 18 pacientes SWS , mientras que todas las 6
muestras de cerebro de controles normales fueron
negativos.
 En total, 23 (88 %) de 26 pacientes SWS fueron positivos
para la mutación R183Q.
 En el síndrome de Sturge-Weber , la mutación puede
ocurrir más temprano en el desarrollo, en las células
progenitoras que son precursores de una mayor variedad
de tipos celulares y tejidos , lo que conduce al fenotipo
característico.
Shirley et al. 2013. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somaticmutation in GNAQ.

80.  9q21
 Codifica para la proteína
GNAQ Proteínas de unión a
nucleótidos de guanina
(proteínas G).
 Participa como moduladores
o transductores en los
diferentes sistemas de
señalización transmembrana.
 Regula la selección y la
supervivencia de las células B
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/GNAQ

81. Clínica:
 Se caracteriza por una mancha color vino de oporto en
la cara, epilepsia, retraso mental, otras manifestaciones
neurológicas deficitarias (hemiparesias, hemianopsia) y
glaucoma.

82.  Las formas incompletas del síndrome:
 Angioma facial y leptomeníngeo, pero sin angioma
coroideo.
 Angioma leptomeníngeo y coroideo sin nevus facial
.
 Nevus facial y angioma coroideo sin evidencias clí-nicas
ni radiográficas de angiomatosis cerebral.
 Angiomatosis cerebral y pial aislada.

83. Angioma cutáneo mucinoso.
 Nevus vascular plano y homogéneo.
 Color rojo-vino.
 Afecta la cara.
 Se asienta sobre el párpado.
 Región frontal ipsilateral al angioma pial.

84.  Con frecuencia el angioma afecta a la hemicara completa.
 Puede extenderse al cuello, tronco y extremidades de for-ma
uni o bilateral.
 Con frecuencia afecta la hemicara completa y puede exten
derse al cuello, tronco y extremidades de forma uni o bilate
-ral.
 Los miembros inferiores se afectan más que los superiores.

85.  Puede involucrar:
 Mucosa de los labios.
 Paladar.
 Lengua.
 Mejilla.
 Faringe y laringe: en estos casos puede ocasionar sangrados.
 Las partes blandas de la cara pueden estar hipertróficas, con
menos frecuencia; partes duras, subyacentes (huesos, dientes)
 Generalmente unilateral. Puede ser bilateral.
 Extensión extrafacial más frecuente cuando el angioma es bila
teral (53%) que cuando es unilateral (10%).

87.  El nevus facial está presente desde el nacimiento
y no cambia de aspecto con la edad.

88. Afección ocular.
 El angioma ocular aparece en el 30 % de los casos y afecta
la coroides y la esclerótica ocular, y es ipsilateral al angiom
a cutáneo.
 FO.
 Suele mostrar una elevación anaranjada localizada en el pol
o sur del ojo.
 Fondo de ojo en “salsa catsup”.

89.  El angioma coroide produce glaucoma entre el 25 y el 60%
de los casos.
 Ipsilateral al angioma facial cuando éste afecta el territori
o de ramas oftálmicas y maxilar del trigémino.
 El glaucoma puede aparecer en los primeros años de vida
o ser congénito.

92. -Elevación nodular. - Hemangioma difuso.
3 meses postratamiento
Con Braquiterapia

93. Manifestaciones neurológicas.
 Su existencia se relaciona con la presencia de un angioma
leptomeníngeo que afecta la piamadre. (Angioma pial).
 Puede ser aislado, sin angioma de la coroides ni facial, en
el 13% de los enfermos.

94.  Crisis epilépticas
 75-90% de los casos.
 45% inician antes del año de vida.
 Pico de aparición entre los 3 y 6 meses.
 Inicialmente predominan crisis parciales motoras o
 Tonicoclónicas generalizadas.
 7% inicia después de los 5 años.
 Frecuentes, prolongadas y de difícil control farmacológico.
 Inicio antes de los 2 años es pronóstico de refractariedad al trata
miento y RM.
 45% logran control total de las crisis.

95.  Retraso Mental:
 Afecta del 50 al 70% de los pacientes con SSW.
 Intensidad relaciona directamente con el comienzo precoz y
refractariedad de crisis epilépticas.
 Más intensa en pacientes con lesiones corticales bilaterales,
en los cuales el 8% son intelectualmente normales.
 2.5% presenta retraso mental severo. (<29)

96.  Déficit neurológico focal:
 Defecto motor hemiparético. (30-40%)
 Simula parálisis de Todd. Persiste durante mayor tiempo, pued
e hacerse permanente.
 31% de los pacientes presentan hemiatrofia de los miembros c
ontralaterales al angioma pial.
 Hemianopsia homónima.
 Cuadrantanopsia homónima.
 Ceguera.

97. Calcificaciones subcorticales en lóbulo
parietal izquierdo.
Reforzamiento leptomeníngeo en lóbulo temporo occipital

98.  Marca radiográfica:
 Calcificaciones corticales giriformes adyacentes al angioma lepto
meníngeo.
 Puede observarse en TAC. Generalmente se encuentran en región
occipital.
 Angioma pial: Puede ser enmascarado por las calcificaciones. Visib
le en TAC.
 IRM: suele mostrar atrofia y calcificaciones.
 IRM con gadolinio: Estudio más fidedigno para valorar la extensió
n del angioma pial.

99. Plexos coroideo
s.

100. Estudios imagenológicos evalúan:
 1.Extensión de la malformación angiomatosa leptomeníng
ea.
 2. Grado de atrofia del parénquima.
 3. Posibles cambios isquémicos que afectan sustancia gris
y blanca.
 4. Presencia y extensión de calcificaciones corticales.
 5. Prominencia de plexos coroides.
 6. Anomalías venosas del parénquima.

101. Neuropatología y patogenia
 Las leptomenínges se observan finas y descoloreadas por
el incremento de la vascularidad.
 Microscópicamente los vasos del angioma son venas de la
pared fina, que varian según su tamaño y se ocluyen por h
ialinización y proliferación endotelial.

102. Tratamiento:
 En la mayor parte de los casos el control de las crisis epilé
pticas constituye el único elemento que se debe tratar.
 En escasos pacientes de corta edad, con afección unilater
al exclusivamente, con epilepsia refractaria y sin retraso m
ental.
 Se ha propuesto el tratamiento con dosis bajas de aspirina
para la prevención de la trombosis venosa y así del deteri
oro neurológico.

103. Diagnóstico diferencial:
 PHACES:
 Malformaciones en fosa posterior (Hipoplasia cerebelosa, M
alformación de Dandy Walker).
 Hemangiomas.
 Anomalías arteriales.
 Defectos cardiacos y coartación aórtica.
 Anomalías oculares (microoftalmia, atrofia de n. óptico)
 Anomalías esternales (hendudira esternal).

105.  Parkes Weber:
 Se caracteriza por eritema cutáneo con múltiples fístulas art
eriovenosas subyacentes, en asociación con el tejido blando
y la hipertrofia del esqueleto de la extremidad afectada (Mu
lliken y Young, 1988).

107. Bibliografía:
 Fernandez Concepción, Gomez García et al., Síndrome de
Sturge Weber. Revisión. Rev CubanaPediatr 1999;71(3):153-
9.
 Convusions and homonymous hemianopsia as initial manif
estations of Sturge-Weber syndrome in a 64-year-old male
. García-Estévez DA. Neurologia. 2013 Mar 2. doi:pii: S0213-
4853(13)00010-8. 10.1016/j.nrl.2013.01.004. [Epub ahead of
print] English, Spanish.
 http://www.omim.org/