Este documento describe las características y utilidad de varios marcadores de inflamación y autoanticuerpos utilizados en el diagnóstico y seguimiento de enfermedades reumáticas. Explica que la eritrosedimentación y la proteína C reactiva son marcadores inespecíficos de inflamación, mientras que el factor reumatoideo, los anticuerpos anti-CCP y los anticuerpos antinucleares como el FAN son más útiles para el diagnóstico de ciertas enfermedades como la artritis reumatoidea y
1. El Laboratorio en Reumatología
Prof. Dr. Horacio di Fonzo
Prof. Adjunto de Medicina
Jefe de Internación. 1era Cátedra de Medicina.
Hospital de Clínicas
UBA
Dr. Octavio Mazzochi
Jefe de Unidad de Internación
5ta Cátedra de Medicina
Hospital de Clínicas
UBA
2. Laboratorio en Reumatología
• Pocos tests son patognomónicos de una determinada enfermedad y
por si solos no hacen diagnóstico.
• Deben ser interpretados en el contexto clínico.
• Su principal utilidad es confirmar un diagnóstico sospechado
clínicamente.
• Debido a que hay una alta incidencia de falsos positivos en la
población general, estos tests tienen baja utilidad ante una baja
probabilidad pre-test.
• Suelen ser sobre-utilizados.
• No deben emplearse para “descartar” enfermedad reumática.
3. Marcadores de Inflamación
• Eritrosedimentación (ESD)
• Proteína C reactiva (PCR)
• Otros: fibrinógeno, globulinas, ferritina, proteína
amiloide sérica A, interleukinas (IL-6)
4. ESD
• Refleja el incremento de la
concentración plasmática de
proteínas de fase aguda,
especialmente fibrinógeno
(globulinas y albúmina).
• Depende de la agregación
eritrocitaria
• Tiene variaciones técnicas
• Es inespecífica.
5. ESD
Aumentada Disminuida
• Aumento del fibrinógeno • Leucocitosis extrema
- Inflamación • Policitemia
- Infección • Esferocitosis
- Neoplasias • Microcitosis
- Embarazo • Drepanocitosis
• Anemia • Hipogamaglobulinemia
• Hipoalbuminemia • I. Cardiaca
• Macrocitosis
• Hipercolesterolemia
• Edad
Up Date in Internal Medicine, Harvard. 2008
6. ESD
• Valor normal (aumento con la edad)
• Hombres: edad / 2
• Mujeres: edad / 2 + 10
7. PCR
• Proteína descubierta en 1930, en pacientes con neumonía por
neumococo.
• Sintetizada en el hígado, reacciona con el polisacárido C, presente
en la capsula del streptococcus pneumoniae.
• Elevada en: obesidad, tabaquismo, DBT, HTA, sedentarismo,
anticonceptivos, depresión, fatiga crónica, edad avanzada.
• Marcador de morbi-mortalidad cardiovascular
• En algunas enfermedades reumáticas es más útil que la ESD en el
seguimiento: PMR, LES, AR
8. PCR
VSG
Evento Inflamatorio
Up Date in Internal Medicine, Harvard. 2008
10. PCR vs ESD
• PCR más precoz que la ESD
• PCR elevada mejor marcador de actividad y más
útil en seguimiento que la ESD (AR y PMR)
• En LES generalmente la PCR es baja en ausencia
de infección.
Mod Rheumatol (2009) 19:469-477
Arthritis & Rheumatism 2008;59(12),1814–1820
11. Autoanticuerpos
Su relación con las enfermedades auto-inmunes
reumatológicas
Utilidad en el diagnóstico
Sensibilidad y especificidad
Utilidad en el seguimiento y tratamiento
15. Autoanticuerpos que pueden preceder a
enfermedades autoinmunes
Anti-mitocondriales CBP
FAN, anti-Ro y anti- La, AFL LES
Anti-centrómero CREST
Anti-Scl-70 Esclerodermia
Anti-sintetasa Miositis
FR AR
Anti-CCP AR
Ann.N.Y. Acad. Sci. 2005;1050:217-228
16. Caso clínico Nº 1
Mujer de 26 años de edad, sin antecedentes,
que consulta por dolor articular en las muñecas, las
manos, los codos y las rodillas desde hace dos
semanas. No refiere rigidez articular.
El examen físico es normal, sin evidencia de sinovitis
¿ Cómo interpreta el cuadro ?
¿ Qué estudios solicitaría y por qué ?
17. Caso clínico Nº 1
Laboratorio
• Hemograma normal
• ESD 15 mm/h
• PCR 0.2
• FAN negativo
• Factor Reumatoideo negativo
20. Factor Reumatoideo (FR)
•IgM monoclonal
•Dirigido contra la región Fc
de IgG
Métodos de detección
•Aglutinación
•Nefelometría
•ELISA
21. Factor Reumatoideo
Atc (IgM) que se une a la porción Fc de las Ig.
Sensibilidad en la AR: 80%.
Especificidad en la AR: 80-90%
En los primeros 3 meses de comienzo de AR la S es solo
del 30%.
La sensibilidad es más baja en la AR del anciano y en
mujeres.
22. Factor Reumatoideo +
Prevalencia en enfermedades reumáticas
• AR 50-90%
• LES 15-35%
• S. Sjögren 75-90%
• Esclerosis sistémica 20-30%
• Poli/Dermatomisitis 5-10%
• Crioglobulinemia 40-100%
• Enfermedad mixta 50-60%
Clin Pham Pract 2005;7(2): 335-358
24. Factor Reumatoideo
En la AR, títulos elevados se asocian con mayor
severidad, manifestaciones extra-articulares y vasculitis
reumatoidea.
Esta correlación, es variable.
Hay pobre correlación entre los títulos y la actividad de
la enfermedad.
No es útil la repetición del FR en el seguimiento
evolutivo de la AR.
Am Fam Physician 2002;65:1073–80.
25. Anti CCP (Péptidos Citrulinados)
Muerte celular
Inflamación tisular
Péptidos Citrulinados
Célula Plasmática Atc anti CCP
26. Anticuerpos anti-péptidos citrulinados
(anti CCP)
Son anticuerpos dirigidos contra residuos de
citrulina formados por modificaciones de la
arginina
Son altamente específicos (98%) y
moderadamente sensibles (68%) para el
diagnóstico de artritis reumatoidea.
Best Practice & Res Clin Rheumatol 2004;18(3):249-269
27. Anti CCP
Sensibilidad: 47-76%
Especificidad: 90-96%
VVP: 93%
FR + y CCP + : especificidad 99-100%
- Pueden preceder (en años) a los síntomas de AR
- Se asocian con AR más agresiva
Autoimmunity 2005,38(1):17-24
28. Anti CCP en otras enfermedades
•Artritis Reumatoidea 66%
•TBC activa 32%
•LES 23%
•Sjögren 14%
•Poli-Dermatomiositis 23%
29. FR y anti-CCP en AR
•Ambos son predictivos de enfermedad erosiva y
daño articular.
•CCP es más específico que FR en AR.
•Anti-CCP es positivo hasta en el 40% de AR con
FR negativo, especialmente precozmente.
•Anti-CCP es mejor predictor de enfermedad severa.
30. Caso clínico Nº 2
• Mujer de 25 años de edad, con antecedentes de
artralgias en manos desde hace un año. Se interna
por fiebre, dolor y tumefacción articulares
• Examen físico temp 38.5 ºC, poliartritis de
rodillas, muñecas, interfalángicas proximales y
MCF, rash malar y poliadenopatías
31. Laboratorio
Hto 24% LDH 960 U
Hb 7 gr/dl Bil total 3 mg/dl
Leucocitos 4.100 mm3 Bil D. 0.4 mg/dl
(N 75 % - L 16 %) Prueba Coombs D +
Plaquetas 100.000 mm3 Creatinina 0.9 mg/dl
ESD 94 mm/h Orina normal
PCR 1mg/dl
32. ¿ Cuál es su diagnóstico presuntivo en esta
joven paciente ?
¿ Qué fundamentos sustentan dicho
diagnóstico?
¿ Qué exámenes de laboratorio ayudarían a
confirmar el diagnóstico ?
33. Se le indicaron estudios cuyos
resultados fueron los siguientes:
- FAN positivo, homogéneo título 1/6400
- Anti DNA negativo
- Anti RNP positivo
- Anti Sm positivo
Se estableció el diagnóstico de lupus eritematoso
sistémico con compromiso cutáneo, articular y
anemia hemolítica
Se inició tratamiento con meprednisona 1 mg/kg y
con hidroxicloroquina con buena evolución
35. Atc anti-nucleares
(FAN)
• Tests falsos + de atc. anti-nucleares son una de las causas
más comunes de consultas reumatológicas.
• El VPP de un FAN + en la población general es solo del
10%.
• El VPN de un FAN negativo es muy alto.
• Sin embargo, si la clínica lo indica, debe ser repetido y en
un pequeño porcentaje (5% en LES) no descarta ETC.
36. Anticuerpos Antinucleares
(FAN)
Atc. dirigidos contra diferentes atg. nucleares y citoplasmáticos.
Actualmente se emplean líneas celulares humanas (Hep-2) en su
determinación
Con IFI se detectan, se titulan y se determina el patrón de la IF.
Patrones: homogéneo, periférico, moteado, nucleolar y anti-
centrómero.
Existe superposición entre los distintos patrones de la IFI y la
especificidad de estos patrones para diferenciar enfermedades es
pobre.
38. FAN en Población General
• 1/40 • 32%
• 1/80 • 13%
• 1/160 • 5%
• 1/320 • 3%
Arthritis Rheum 1997;40(9):1601-11
39. FAN: Patrones en IF
Periférico o en anillo: anti-DNA Difuso: no específico
Moteado: anti Sm, RNP, Ro, La Nucleolar: anti ARN
40. FAN
Utilidad Diagnóstica
Muy útil para diagnóstico No útil
• LES • AR
• Esclerosis sistémica • Esclerosis múltiple
Relativa utilidad diagnóstica • Enfermedad tiroidea
• S. Sjögren • Enfermedades infecciosas
• Poli/dermatomisitis • PTI
• Fibromialgia
Muy útil en seguimiento o
pronóstico
• Artritis crónica juvenil
• S. Raynaud
Es parte de criterio diagnóstico
• LES inducido por drogas
• Enfermedad mixta
• Hepatitis autoinmune
Arthitis & Rheum 2002;47(4):434-444
41. FAN
Utilidad para el seguimiento
La determinación seriada de los
anticuerpos anti-nucleares, NO tiene
utilidad clínica.
No se correlacionan con la actividad de la
enfermedad (LES).
Clin Pham Pract 2005;7(2): 335-358
42. FAN +
Enfermedades Reumatológicas
• LES 97%
• Lupus inducido por drogas 100%
• Esclerodermia 97%
• EMTC 93%
• Poli/dermatomiositis 78%
• Sjögren 96%
• AR 40%
Clin Pham Pract 2005;7(2): 335-358
43. FAN +
Causas no Reumáticas
• Personas normales: mujeres >varones, edad avanzada, parientes de
pacientes con enfermedades reumáticas, embarazo.
• Enfermedades hepáticas: HCA, CBP, EH alcohólica.
• Enfermedades pulmonares: fibrosis pulmonar idiopática, asbestosis,
HTP primaria.
• Infecciones crónicas.
• Neoplasias: leucemias, linfomas, melanoma, tumores sólidos
(ovario, mama, pulmón, riñón).
• Enfermedades hematológicas: PTI, AHA
• Misceláneas: diabetes tipo 1, Graves, pos trasplante, IRC terminal,
esclerosis múltiple.
UpDate in Internal Medicine, Harvard. 2005
44. La paciente del caso Hb Orina prot++
anterior regresó a la 10.5 gr/dl +
consulta un año y medio
Leucocitos Leucocitos
después sin tratamiento, 3.800 mm3 15 /campo
con artralgias y edemas
ESD 67mm/h Hematíes
en los miembros inferiores. 50/campo
Con el siguiente laboratorio: dismórficos
Creatinina Cilindros
1.2 mg/dl granulosos
Albúmina 2.9 Proteinuria 4
gr/dl gr/día
¿ Cómo interpreta los resultados ?
¿ Solicitaría otros estudios ?
45. • Anti DNA positivo
• Anti ribosomal P positivo
• Complemento total: 1U/ml
• C3: 38 C4: 2
Se realizó una biopsia renal que evidenció una
glomerulonefritis lúpica proliferativa difusa
clase IV
46. LES
Atc específicos
Anti-ADN (dc)
• Sensibilidad: 60-70% (LES activo), en LES inactivo (20%)
• Utilidad en el seguimiento
• Especificidad: 95-98%
• Se asocia con compromiso renal
Anti-Sm
• Sensibilidad: 20-30%
• Especificidad: 100%
Anti-Ribosoma P
• Sensibilidad 15-20%
• Especificidad: 100%
• Se asocia con manifestaciones neuro-psiquiátricas (?)
50. Caso clínico Nº 3
Varón de 35 años de edad que consulta por poliartralgias,
mialgias, disminución de la fuerza muscular en miembros
superiores e inferiores y fenómeno de Raynaud
Examen físico: debilidad muscular proximal en la
cintura escapular y pelviana, estertores “velcro”
bilaterales y sinovitis en ambas muñecas
51. Laboratorio
Electromiograma: patrón miogénico
con potenciales motores polifásicos
Hb 10.4 mg/dl de corta duración y baja amplitud,
descargas de alta frecuencia y
GB 5.600 mm3
fibrilaciones espontáneas
ESD 70 mm/h
CPK 1150 U
Radiografía de tórax: pulmones
FAN 1/320 disminuidos de tamaño, infiltrado
Patrón intersticial bilateral
citoplásmatico
¿ Cuales son los posibles diagnósticos ?
52. En este paciente con compromiso articular,
muscular, fenómeno de Raynaud y enfermedad
intersticial pulmonar, nos planteamos los siguientes
diagnósticos:
• Lupus eritematoso sistémico
• Enfermedad mixta del tejido conectivo
• Miopatía inflamatoria – Síndrome antisintetasa
• Esclerosis sistémica
¿ Qué estudios de laboratorio solicitaría ?
53. Se solicitaron los siguientes anticuerpos
Antinucleares:
- Anti Sm negativo
- Anti DNA negativo
- Anti Scl70 negativo
- Anti Jo 1 positivo
- Anti RNP negativo
Se realizó una biopsia de músculo que mostró
necrosis y regeneración celular e infiltrado
inflamatorio mononuclear intersticial
54. Miositis y autoanticuerpos
• Anticuerpos antisintetasa
• Grupo de atc dirigidos contra aminoacyl sintetasas de ARNt
El más común es el anti-Jo-1, positivo en el 25%-35% de adultos con
miositis.
Cuando la PM se asocia con enfermedad intersticial pulmonar son +
en el 60-70% de los casos.
Otros atc de este grupo son positivos en el 1 al 4%.
Se asocian con el síndrome anti-sintetasa (poli/dermatomiositis,
enfermedad intersticial pulmonar, fenómeno de Raynaud, artritis,
fiebre, “manos de mecánico).
Ann. N. Y. Acad SCI. 2005;1050:217-228
Autoimmunity 2005;38(1):73-78
55. Anticuerpos antisintetasa
Tienen estrecha correlación con la actividad de la enfermedad
(útiles en seguimiento).
Pueden aparecer ante que la miositis en pacientes con otras
manifestaciones del s. anti-sintetasa.
No se asocian con PM/DM paraneoplásica.
- Anticuerpos anti SRP son altamente específicos en polimiositis, pero
no se asocian con el síndrome anti-sintetasa.
- Anticuerpos anti Mi-2 se asocian con dermatomiositis de curso
evolutivo favorable.
56. PM – DM
Síndrome anti - sintetasa
El 80% de los pacientes con PM – DM que desarrollan
compromiso intersticial pulmonar tienen anticuerpos anti-
sintetasa. EL más común de ellos es el atc anti-Jo-I (presente
en el 20% de las PM – DM).
La presencia de estos atc se relacionan con el “sídrome ant-
sintetasa”:
Enfermedad intersticial pulmonar (50-100%)
Artritis (60-90%)
Fenómeno de Raynaud (60%)
Fiebre (87%)
“Manos de mecánico” ( 70%)
La PM –DM con anticuerpos anti-sintetasa no se asocia con
neoplasias
Targof IN Rheum Dis Clin North Am 1994, 20: 857
61. Esclerosis Sistémica y Autoanticuerpos
Anti-Scl-70 (anti-topoisomerasa I)
• Se asocia con esclerodermia difusa (ESD) y con fibrosis pulmonar asociada.
• En ESD tiene una sensibilidad del 20-40% y una especificidad del 80-100%.
• En esclerodermia localizada: 10% +.
• No es + en sujetos normales, en familiares no afectados de ES, en otras
enfermedades reumatológicas y en S. Raynaud primario.
• En pacientes con ES y fibrosis pulmonar es + en el 50-60% de los casos.
• Pueden ser + (25%) en LES no asociado a ES ni a fibrosis pulmonar
• No está aclarado si la determinación seriada es útil.
Atc Anti-Centrómero
• Se asocian (25-30%) con esclerodermia distal, CREST y con HTTP.
• Solo el 10% de los pacientes con ES tienen ambos atc +.
Autoimmunity 2005;38(1):65-72
62. Síndrome de Sjogrën
LABORATORIO
Síndrome Sjögren Primario (400 pacientes)
FAN 74 %
Anti Ro/SSA 80 %
Factor Reumatoideo 38 %
Anti Músculo liso 35 %
Anti La/SSB 26 %
Anti Cél. Parietales 20 %
Anti Peroxidasa 18%
Complemento total ↓ 12 %
C4↓ 8%
Crioglobulinas 9%
Medicine 2002 81:270
63. Caso clínico Nº 4
Varón de 65 años de edad que ingresa en la unidad de
terapia intensiva por insuficiencia respiratoria aguda que
requiere ARM. Tiene antecedentes de HTA y su familia
refiere pérdida de peso y en los últimos días disnea y
lesiones en miembros inferiores.
Examen físico: livedo reticularis, púrpura y edema
en miembros inferiores. Fc 120 x´, Fr 36 x´, TA
160/90, Temp 37.5 ºC
65. El paciente evoluciona febril, oligúrico, con aumento de los
infiltrados pulmonares y empeoramiento del gradiente a/A
de O2
Se realizó una FBC que evidenció sangre en los sucesivos
Lavados. Se estableció el diagnóstico de:
Glomerulonefritis Hemorragia alveolar
rápidamente progresiva difusa
SINDROME RIÑON PULMON
¿ Que estudios de laboratorio solicitaría en este momento ?
66. Laboratorio
FAN: negativo
Complemento total: normal
Anticuerpo antimembranana basal glomerular: negativo
Crioglobulinas: ausentes
Anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA):
positivo. Patrón perinuclear ANCAp
67. Anticuerpos anti cioplasma del neutrófilo
ANCA - IFI
ANCA-p (mieloperoxidasa)
Prueba de
inmunofluorescencia
indirecta ANCA-c (proteinasa 3)
68. ANCA
• C-ANCA
-especificidad para proteinasa 3
-sensibilidad 70-90% en GW activa y sistémica.
60-70% en formas limitadas y 30% en fase inactiva
• P-ANCA
-especificidad contra MPO. 5-10% en GW
-contra elastasa, catepsina, lactoferrina.
-no especifico
• ANCA atipico
-sin valor diagnóstico
69. ANCA en Enfermedades Reumáticas
Enfermedad c-ANCA/PR3 p-ANCA/MPO
Wegener 80% 5%
Poliangeitis
microscópica 20% 50%
PAN 5% 15%
Churg-Strauss 10% 60%
70. ANCA
IFI > sensibilidad
ELISA > especificidad
La determinación de la especificidad de los ANCA (anti
pr3 o anti MPO) tiene mayor especificidad y valor
predicitivo + que el patrón de la IFI.
La positividad de ambos test alcanza una especificidad
de 99% y un valor predicitivo + de 88%
Hagen EC Kidney INt 1998, 53: 743-753
Stone JH Arthritis Care Res 2000; 13: 424
71. ANCA: utilidad en el seguimiento
• En un estudio prospectivo de 100 pacientes
ANCA + seguidos durante 2 años, no ocurrió
recurrencia en 43 y 29% de los casos de
aumento de los títulos de los ANCA por IFI y de
los ANCA-PR3 por ELISA respectivamente.
• En 8% de los pacientes ocurrió recurrencia con
ANCA negativo.
Arthritis Rheum 2000; 43: 2025
72. Laboratorio en Reumatología
• Pocos tests son patognomónicos de una determinada
enfermedad y por si solos no hacen diagnóstico.
• Deben ser interpretados en el contexto clínico.
• Su principal utilidad es confirmar un diagnóstico
sospechado clínicamente.
• Debido a que hay una alta incidencia de falsos positivos
en la población general, estos tests tienen baja utilidad
ante una baja probabilidad pre-test.
• Suelen ser sobre-utilizados.
• No deben emplearse para “descartar” enfermedad
reumática.
