Este documento describe el linfoma difuso de células grandes B. Es el subtipo más común de linfoma no Hodgkin, representando entre el 25-40% de los casos. Se origina en células B maduras y generalmente se presenta con masas ganglionares que crecen rápidamente. El tratamiento estándar involucra quimioterapia con rituximab, mejorando significativamente la sobrevida de los pacientes en comparación con quimioterapia sola.

1. Linfoma No Hodgkin
Linfoma Difuso de Células Grandes B
Dr. Daniel Agüero V
Becado Medicina Interna
Julio 2014

2. Introducción
 Neoplasias de linfocitos B, ocasionalmente de linfocitos T
 2-3% de todas las neoplasias
 4 veces mas frecuente que Hodgkin
 Mortalidad 10 veces mayor que EH
 El más frecuente células B grandes

3.  El linfoma no Hodgkin (LNH) es una enfermedad de
personas mayores.
 La mayor prevalencia está entre 45 y 70 años, media 54
años.
 incidencia :
- Tasa internacional : 5,1 por cien mil hab.
- Tasa chilena estimada: 5,6 por cien mil hab.

5.  Existe una mayor incidencia en pacientes con
inmunosupresión congénita, adquirida, o
enfermedades autoinmunes (Sjögren, Tiroiditis,
Enfermedad Celíaca), asociadas a infecciones virales
(Epstein Barr, HTLV-1) o Helicobacter Pylori.

6. Etiología y Patogenia
 La etiología de la mayoría de los LNH es desconocida.
 Sin embargo, hay evidencia que la estimulación antigénica
prolongada por infecciones virales o bacterianas, aumenta
la probabilidad de desarrollo de linfoma.

7.  Ejemplo de esto:
 Pacientes con infección por (VIH) tienen un mayor riesgo de
desarrollar linfomas.
 Pacientes con inmunodeficiencia adquirida por uso
prolongado de drogas inmunosupresoras, en receptores
de transplante de órganos sólidos tiene un riesgo
aumentado para desarrollar linfomas.

8.  La leucemia/linfoma T del adulto, está asociada al
Retrovirus Humano (HTLV-1) en aprox. 100% de los
casos, según la población estudiada.
 Linfoma gástrico asociado a mucosas (MALT), está
asociado a la infección por la bacteria Helicobacter
Pylori
 Linfoma primario de derrames, está asociado al Virus
Herpes HHV8

9. Generalidades Citogenéticas
 Se ha identificado alteraciones citogenéticas
recurrentes en algunos linfomas, que comprometen
genes específicos:
 Linfoma folicular: t(14;18), gen de Ig y Bcl2.
 Linfoma del manto: t(11;14), gen Bcl1 y ciclina D1.
 Linfoma de Burkitt: t(8;14), gen c-Myc y gen de Ig.
 Linfoma anaplástico células grandes: t(2;5), gen Alk.

10. Cuadro Clínico
 Aparición de adenopatías indoloras, de crecimiento
progresivo en cualquier sitio, especialmente cervicales,
supraclaviculares o axilares.
 Estos ganglios en general son mayores a 2 cm con más de 1
mes de evolución y no regresan con antiinflamatorios.

12.  Puede haber síntomas generales (síntomas B): fiebre,
sudoración o baja peso (>10% peso corporal).
 Ex. Físico: ganglios gomosos, móviles, indoloros, no
adheridos a la piel ni planos profundos, cervicales,
axilares, inguinales, puede haber
hepatoesplenomegalia, compromiso amigdaliano,
tumor mediastínico o abdominal.

13. Clasificación:

17. Linfoma Difuso de Células
Grandes B

18.  Es una entidad clínico patológica heterogéneo que incluye
los tumores derivados de las células B del centro germinal
o post-germinal (también llamados células B activadas).
 La ascendencia germinal o post-germinal de estas células
es apoyado principalmente por la identificación de
mutaciones somáticas en la región variable de los genes de
inmunoglobulina, que sirven como marcadores.
 Es el subtipo histológico más común de linfoma no
Hodgkin (LNH) que representaentre el 25 – 40% de los
casos de LNH.

19. Epidemiología
 En los Estados Unidos e Inglaterra, la incidencia es de
aproximadamente 7 casos por cada 100.000 personas por año.
 En el conjunto de Europa, la incidencia es de aproximadamente
4.92 casos por cada 100.000 personas por año.
 La incidencia varía según el grupo étnico, personas blancas no
hispanas tienen tasas más altas que los negros, asiáticos y
americanos nativos de la India o de Alaska, en orden decreciente
de incidencia.
 En comparación, la incidencia en Dinamarca es de
aproximadamente 3 casos por cada 100.000 adultos por año.

20.  DLBCL parece ser un subtipo más frecuente de linfoma no
Hodgkin en Centro y Sudamérica, donde representa
aproximadamente el 40% de los LNH
 Como la mayoría de otros LNH, hay un predominio
masculino con aproximadamente el 55% de casos que
ocurren en los hombres.
 La incidencia aumenta con la edad; la edad mediana es de
64 años en general, pero parece ser más joven para los
negros que para los estadounidenses de raza blanca.

22. PATOGENIA
 Surge de una célula B madura, y por lo general se compone
de células similares centroblastos o inmunoblastos, dos
tipos distintos de células B activadas.
 La patogénesis molecular de DLBCL es compleja e incluye
ambas lesiones genéticas que son relativamente específico
para esta enfermedad (es decir, reordenamientos del BCL-
6) y las alteraciones moleculares que se comparten con
otras variantes de la NHL.
 Las células B transformadas: nucleolos prominentes y
citoplasma basófilo, un patrón de crecimiento difuso y
fracción de proliferación alta (> 40 por ciento).

23. Morfología Típica
 Los ganglios linfáticos generalmente demuestran borramiento
completo de la arquitectura normal por células linfoides
atípicas.
 Las células tumorales son de gran tamaño (por ejemplo, núcleos
de al menos dos veces el tamaño de un linfocito) y, a menudo se
parecen a centroblastos normales o inmunoblastos.
 Centroblastos son células grandes no hendidas, con núcleos
redondos y/u ovales, cromatina vesicular, nucleolos periféricos y
suelen ser múltiples con un borde estrecho de citoplasma
basófilo.
 Inmunoblastos son células grandes con nucleolos muy
prominente y citoplasma abundante, a menudo con
características plasmocitoides.

24.  Algunos tumores contienen mezclas de formas
centroblásticas y inmunoblásticos
 Además de las morfologías centroblásticas e
inmunoblásticos comunes, hay otras variantes
reconocidas (por ejemplo, multilobulado y
anaplásico), pero su significado clínico es debatido.

26.  El inmunofenotipo se puede confirmar mediante histoquímica o
citometría de flujo.
 Las células tumorales generalmente expresan antígenos de las
células pan B (CD19, CD20, CD22, CD79a), así como CD45.
 50 a 75 % de los tumores expresan inmunoglobulina monoclonal
superficiales o citoplásmica, , más a menudo de isotipo IgM.
 Los genes de la región variable de inmunoglobulina han sido
sometidos a la reordenación y comúnmente con mutaciones.
 Es raro que expresen CD30 (en particular la variante anaplásico)
o CD5.
Inmunofenotipo

29. Rasgos Genéticos
 La mayoría tienen anomalías genéticas, pero no hay
ningún cambio citogenética única que sea típico o de
diagnóstico.
 La mayoría demuestran reordenamiento del gen de la
inmunoglobulina tanto de cadena pesada y ligeras
además de mutaciones somáticas de las regiones
variables.

30. Alteraciones en BCL-6
 El gen linfoma de células B 6 (BCL-6) localizado en el
cromosoma 3 se reordena en 20-40 % de los casos y
muestra las mutaciones en la región no codificadora
5’ en 70%.
 Más de 20 diferentes translocaciones que involucran
BCL-6 se han identificado.

33. Translocación (14; 18)
 La t (14; 18) visto en> 90 % de los casos de linfomas
foliculares también está presente en aproximadamente el
30 % de los pacientes con LDCB.
 En los casos de transformación histológica, las mutaciones
de p53 se observan a una frecuencia alta, así como
deleciones homocigóticas en 9p21, que implican p15 y p16
(supresores de tumores)
 La t (14; 18) está asociado con la enfermedad nodal y
diseminada, pero no está asociado ya sea con un peor
pronóstico o conla expresión de Bcl-2, que se observa en
muchos tumores sin la t (14; 18)

34. Clínica
 Típicamente se presentan con una masa que crece
rápidamente y sintomática, en general ganglionar, en
el cuello, abdomen, mediastino, pero pueden
presentarse como una lesión tumoral en cualquier
parte del cuerpo.
 También pueden presentar compromiso extranodal.
 Síntomas sistémicos "B" (es decir, fiebre, pérdida de
peso, sudoración nocturna) se observan en
aproximadamente el 30%, y elevación LDH en más de
50%.

35.  Aproximadamente el 60% de los pacientes se
presentan en etapa avanzada (estadio III o IV),
mientras que 40% tienen enfermedad más localizada.
 Enfermedad extramedular extranodal ocurre en hasta
el 40 % de los casos.
 El sitio más común de afectación extraganglionar es el
tracto estomacal / gastrointestinal, pero la
enfermedad puede surgir en prácticamente cualquier
tejido.

36.  Durante el curso de la enfermedad, el hígado, los riñones,
pulmón, médula ósea, y el sistema nervioso central pueden
comprometerse.
 Puede ser muy invasiva, con compresión local de los vasos
(por ejemplo, síndrome de vena cava superior) o las vías
respiratorias (por ejemplo, compresión traqueobronquial),
nervios periféricos, con destrucción de hueso (por
ejemplo, compresión de la médula), lo que requiere una
atención urgente.

37. Diagnóstico
 Biopsia de ganglio linfático escisionalDiagnóstico
de elección para la mayoría de los pacientes.
 Pacientes que no presentan linfadenopatía requieren
de evaluación patológica de otro tejido (es decir,
líquido pleural, bazo) para el diagnóstico.

38.  El diagnóstico patológico se basa en la morfología y el
inmunofenotipo, lo cual es esencial para hacer el
diagnóstico.
 La tinción para marcadores de células pan-B, tales
como CD20 y CD79a, es suficiente para establecer el
diagnóstico en muchos casos, pero puede ser
necesario un conjunto mucho más amplio de
tinciones en los casos con características
morfológicas atípicas.

39. Etapificación y Pronóstico
 La etapificación se realiza de acuerdo al sistema de
Ann Arbor.
 Para propósitos pronósticos, debe calcularse el Indice
Pronóstico Internacional (IPI).
 La aplicación del IPI ha definido grupos pronósticos,
que mantienen validez, en la era de la
Inmunoquimioterapia.

42. Tratamiento
 Se tratan con quimioterapia asociada a anticuerpo
monoclonal anti CD20 o Rituximab.
 La asociación ha mejorado la sobrevida libre de
enfermedad y la sobrevida global, en comparación
con la QMT sola, en 18 y 15% respectivamente.
 Los esquemas más utilizados son R-CHOP o R-CHOEP,
3-8 ciclos, dependiendo de la etapa clínica o grupo de
riesgo.

43.  En pacientes <60 años, de bajo riesgo, se recomienda
6 ciclos R-CHOP cada 21 días
 En pacientes <60 años, de riesgo intermedio/bajo
riesgo con masa Bulky, se recomienda 6 ciclos R-CHOP
cada 21 días más RDT a sitios Bulky.
 En pacientes <60 años, de alto riesgo, no hay un
tratamiento estándar. El uso de 6-8 ciclos de R-CHOP
cada 21 días es el más usado.

44.  En pacientes entre 60- 80 años, se recomienda 8 ciclos de
R-CHOP
 En pacientes mayores de 80 años, puede utilizarse R-CHOP
en dosis reducidas y en aquellos con disfunción cardíaca o
en mal estado general, puede usarse etopósido en vez de
antraciclinas o terapia paliativa.
 La profilaxis de SNC con QMT intratecal, está recomendada
para pacientes con compromiso de Médula ósea,
compromiso primario testicular, mama, óseo, nasal o
huesos del cráneo, área epidural o en general, en pacientes
con LDH elevada o IPI de alto riesgo.

45. Existen 2 Grupos Pronósticos:
 1.- Linfomas Indolentes:
-Las etapas localizadas, son curables tratados
con RDT sola, con sobrevida de 85% a 10 años.
-Las etapas avanzadas se consideran incurables
pero de manejo adecuado con QMT medianamente
agresivas, con sobrevida media de 8 a 10 años

46.  2.- Linfomas Agresivos:
- Tienen como tratamiento Básico la QMT
- Las etapas localizadas son curables con la
asociación de QMT y RDT, en alrededor del 70-80%
-Las etapas avanzadas pueden curar con
Inmunoquimioterapia, en alrededor del 50%

47.  Sobrevida:
- Sobrevida Global 51% (2004) 60% (2008) a 5 años
 Mortalidad:
-Tasa Internacional: 5,3 por 100 mil personas
población Total
-Tasa chilena: 5,8 por 100 mil personas población
total
Sobrevida y Mortalidad