Ca. pulmonar avanzado etapa III
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Cancer pulmonar avanzado etapa III
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- 1. Ca. Pulmonar No Células Pequeñas Etapa III Dr. Daniel Agüero V Residente Oncología Médica Agosto 2017
- 3. Etapa al Diagnóstico Sin Estadio Estadio I/II Estadio III Estadio IV - El CPNCP 80-85% CP 45% 25% 14% 16% Daniel Agüero 2017
- 4. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 10e, 2015 IIIA y IIIB Heterogéneos IIIa IIIb
- 5. AFECTACION GANGLIONAR Andre et al, JCO 2000
- 6. ACPP Lung Cancer Guidelines,. Chest 2013;143:e211S–e250S
- 8. Etapa III Bp Transtoracica VATS FBC y EBUS Etapificación Ganglionar COMPLEMENTARIO TAC y/o PET CT
- 10. T4N2M0 N3
- 11. Tratamiento
- 12. N N0 N1 N2 N3 T1 T2 T3 T4 Cx + QMT o Q-R Neo+Cx + RDT Q-R ó RDT sola Q-R Definitiva IIIA: T1-3/N2 IIIA:T4N0-N1 IIIA:T3N1 IIIB: T1-T4/N2-N3 Tto: Sitio En General:
- 13. IIIA IIIB QMT Neoadyuvante Cirugía Quimioterapia Radioterapia Muchas Guías Resumen:
- 14. IIIA T3N1
- 15. T3N1 Resección + LA o Muestra LN Mediastino R0 R1 R2 Q-R (S ó C) Q-R (C)QMT NCCN Guideline 2017 * * Neoadyuvancia según Comité Multidisciplinario Daniel Agüero 2017
- 16. - No hay datos que definan el papel de la terapia adyuvante después de la resección completa. - Sin embargo, las directrices de la NCCN recomiendan la quimioterapia adyuvante para todos los tumores T3N0,1 después de una resección R0, sin proporcionar ningún dato o detalle. (evidencia) - Las directrices de ACCP no abordan este tema EVIDENCIA: DeVita, 2015
- 17. Study Pass et al 1992 Roth et al 1994 Rosell et al 1994 Regimens Surgery plus chemotherapy (n=13) Surgery plus radiotherapy (n=14) Surgery plus chemotherapy (n=28) Surgery alone (n=32) Surgery plus radiotherapy plus chemotherapy (n=30) Surgery plus radiotherapy (n=30) Median survival (months) 28.7 15.6 64 11 26 8 p value 0.095 <0.008 <0.001 IIIA Cirugía sola
- 19. T N3 1 Moreno et al, ATS 2014
- 20. T4N0-1
- 21. T4N0-1 Resecable Pared Tórax Vía Aérea Mediastino Sulco Superior NCCN Guideline 2017 No Resecable No Resecable Neo Q-R Cx+QMT Q-R ( C ) Elección Cx Q-R (C ) / QMT R0 R1 R2 QMT ReCx + QMT Q-R (S) ó (C )R1 (C ) R2 R0 Obs R1 R2 ReCx Q-R ( C ) Daniel Agüero 2017
- 22. IIIA N2
- 23. N2 T1-3 NCCN Guideline 2017 T3 Invasivo Neo Q ± RDT No Progresión Progresión Cx ± QMT ±RDT (si no antes) Q-R ( C ) Q-R ( C ) Local Sistémico RDT (si no antes) ± QMT MX N2 No Bulky N2 Bulky Daniel Agüero 2017
- 24. Neoadyuvancia
- 25. Objetivo N2 R0 Cirugia Sola Neoadyuvancia ✗ ✔ Downtaging Cirugia ⏏ SG 25-40% ¿Mejor Predictor Sobrevida? pCR Daniel Agüero 2017
- 26. DeVita, Practice of Oncology, 10e, 2015
- 27. Investigadores Estadio Droga N Cx sola QMT P NCI IIIA(N2) por biopsia 2 ciclos EP preop. 4 ciclos EP postop. 27 21 46 0.12 Grupo Español IIIA(N2) por TAC 3 ciclos MIP preop. 60 0 30 <0.05 MD Anderson IIIA(N2) por TAC 3 ciclos CEP preop. y postop 60 15 56 <0.05 Grupo Fránces T2N0, II, IIIA 2 ciclos MIP preop. y postop. 373 41 52 0.15 Estudios Fase III Neoadyuvancia vs Cirugía sola SG a 3 años
- 29. ¿Pero que tan Importante es La Cirugía en la Neoadyuvancia?
- 30. HR 0.77 IC 95% 0.62-0.96 P: 0.017 HR 0.87 IC 95% 0.70-1.10 P: 0.24
- 32. p=0.5
- 33. - Estos Estudios Sugieren que la Cirugía: No debe considerarse como un Tratamiento Estándar en estadios IIIA N2 Debería reservarse para pacientes seleccionados . EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO Determinación del papel de la cirugía en este Setting debe hacerse antes del inicio de cualquier tratamiento en Equipo
- 34. ¿QMT vs QMT RDT? Neoadyuvancia
- 35. QMT RDT Neoadyuvancia RDT Adyuvancia QMT Neoadyuvancia
- 36. SLP SG
- 38. Por tanto, la Radioterapia no añade ningún beneficio a la quimioterapia Neoadyuvante seguida de cirugía.
- 39. Irresecables
- 40. T4N2 T1-3N3 Q-R (C) Definitiva NCCN Guideline 2017 IIIB Daniel Agüero 2017
- 42. Investigadores N Esquema mSG SG 1a SG 3a SG 5a Dillman CALGB 8433 1990, 1996 180 PV/60 Gy RT 60 Gy 13,8 9,7 55 40 24 10 17 6 Sause Intergroup 1987, 2000 58 PV/60 Gy RT 60 Gy HFX RT 13,8 11 12,3 60 46 51 15 6 13 8 5 6 Le Chevalier 1991 353 VCPL/65 Gy RT 65 Gy 12 10 50 41 11 5 - FASE III, RDT vs QMT-RDT Secuencial Estos ECR apoyan la conclusión de que la QT secuencial basada en platino, seguida de RT torácica, mejora la Sobrevida comparada con RT sola
- 43. Autor Esquema QMT RR % Esofagitis G3-4 (%) mSG meses Furuse n = 320 Secuencial Concurrente MVP 66,4 84 1 2,5 13,3 16,5 Curran n = 611 Secuencial Concurrente Concurrente BID PV 59 68 54 4 25 44 14,6 17 15,6 Pierre n = 212 Secuencial Concurrente PVin - - 0 26 13,8 15 FASE III, Concurrente vs Secuencial QT-RT concurrente es superior a los Esquemas Secuenciales
- 44. Varios Metanálisis confirman el beneficio de la Q-R Concomitante vs Secuencial, aunque con un Aumento Significativo de Esofagitis Grado 3-4.
- 46. Formas Administrar la QMT-RDT Irresecables
- 48. Locally Advanced Multimodality Protocol (LAMP) Phase II study design
- 49. Locally Advanced Multimodality Protocol (LAMP) Phase II study design mOS 3yOS 15-17% > Esofagitis
- 50. CALGB 39801 Concurrente vs Neoadyuvancia QMT+ Consolidación Q-R
- 51. CALGB 39801
- 54. - Por lo tanto, hoy día se desaconseja el uso de QMT de Consolidación tras el tratamiento concomitante con QMT-RT - Y la quimiorradioterapia concurrente (sin inducción o consolidación), se considera el tratamiento estándar.
- 55. ¿Fármacos en la Concurrencia? Irresecables
- 56. PLATINOS Doblete: - Etopósido - Vinblastina - Paclitaxel
- 57. Estadio III Irresecable (CALGB 9431) Doblete Platino: - Vinorelbine - Paclitaxel - Gemcitabina RR: ND mS 14-18m 3y OS 19- 28m
- 58. Estadio III Irresecable (CALGB 9431)
- 59. Por tanto, existen 3 regímenes de quimioterapia para combinar con radioterapia que son más ampliamente utilizados: 1. Cisplatino + etopósido 2. Caboplatino + paclitaxel semanal 3. Cisplatino + vinorelbina Ninguno ha sido comparado en un fase III randomizado. Cisplatino + Etopósido vs Carboplatino + Paclitaxel semanal han sido comparados retrospectivamente por el Grupo Americano Veteranos y mediante una RS. No encontrándose diferencias en Sobrevida.
- 60. VA Trial Cisplatino/Etoposido vs Carboplatino/Paclitaxel S
- 61. ORAL 20.01 Trial Systematic Review
- 62. Estudio RENO, Grupo Español:
- 64. RIESGO BAJO ECOG 0-1 Sin Comorbilidad Edad/Test Fx Normales V20 < 35% RIESGO INTERMEDIO ECOG 0-1 Poca Comorbilidad Edad/Test Fx Aceptable V35 < 45% RIESGO ALTO ECOG ≥2 Con Comorbilidad Edad/Test Fx Alterados V >45 CONCURRENTE SECUENCIAL TTO. NO RADICAL Daniel Agüero 2017
- 65. RDT en la Concurrencia
- 67. Estudio fase III RTOG 0617 > Dosis Standard
- 68. Terapia Target en Concurrencia
- 73. Estudios con Terapia Target
- 74. Ca. Pulmonar No Células Pequeñas Etapa III Dr. Daniel Agüero V Residente Oncología Médica Agosto 2017
Notas del editor
- Una deficiencia del sistema de estadificación se refiere al uso de la clasificación ganglionar, debido a una falta de información suficiente sobre el estado nodal en las base de datos utilizadas. L1: Un Nivel Afectado L2 Multiples Niveles Afectados Todos Ipsilaterales Andre et al demostraron la importancia del número de Niveles nodales que albergan enfermedad, así como si la enfermedad ganglionar se detectó clínicamente o microscópicamente. En dicho estudio se observó una diferencia de 10 veces en el pronóstico de los pacientes con estadio IIIA N2 NSCLC en base a estos parámetros.
- False-positive and false-negative rates for computed tomography (CT) and positron emission tomography (PET) assessment of mediastinal nodes by the American College of Chest Physicians intrathoracic radiographic (CT) classification categories. ?*, estimated, no actual data available; NA, not applicable; % FP, percent of positive test results that are false positive (= 100 − positive predictive value%); % FN, percent of negative test results that are false negative (= 100 − negative predictive value %).
- Para pacientes que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores resultados de control locorregional).
- T1: Tumor ≤3 cm T2: Tumor >3 cm but ≤5 cm or tumor with any of the following features T3: Tumor >5 cm but ≤7 cm in greatest dimension or associated with separate tumor nodule(s) in the same lobe as the primary tumor or directly invades any of the following structures: chest wall (including the parietal pleura and superior sulcus tumors), phrenic nerve, parietal pericardium N1: Metastasis in ipsilateral peribronchial and/or ipsilateral hilar lymph nodes and intrapulmonary nodes, including involvement by direct extension N2: Metastasis in ipsilateral mediastinal and/or subcarinal lymph node(s)
- Tradicionalmente
- No Bulky o Bulky La definición de enfermedad mediastínica bulky es variable en la literatura, aunque una definición razonable sería la presencia de ganglios linfáticos mayores de 2 cm de diámetro medido por TAC, agrupamiento de ganglios linfáticos con un diámetro menor o afectación de más de dos estaciones ganglionares.
- A 3 y 5 años: SG 25-40% Así, se demostró que la QT de inducción (universalmente basada en dobletes o tripletes con cisplatino) fue relativamente bien tolerada, con unas mortalidades postoperatorias del 5- 15%, con aumento en la supervivencia a 3 y 5 años del 25-40
- Aunque en general la tasa de respuestas completas patológicas fue baja (5-11%), la supervivencia de los pacientes que pasaron de N2 a N1 o N0 fue del 35-45%. Estos resultados provocativos dieron lugar a los ensayos fase III con tratamiento de inducción seguido de cirugía, comparada con cirugía sola Fate of stage IIIa(N2) patients selected for neoadjuvant therapy and resection. Analysis of the fate of 402 good-risk patients, identified as having histologically proven but limited N2 involvement, who were selected as good candidates for preoperative chemotherapy followed by planned subsequent surgery. (A) Fate of all patients selected for this treatment approach. (B) Five-year survival of subgroups of patients based on subsequent outcomes and events during the planned treatment. EBUS, endobronchial ultrasound. (Data taken from Cerfolio RJ, Maniscalco L, Bryant AS. The treatment of patients with stage IIIA non-small cell lung cancer from N2 disease: who returns to the surgical arena and who survives. Ann Thorac Surg 2008;86:912–920.)
- Otra señal crítica fue que la respuesta patológica que daba lugar a un downstaging o esterilización de la enfermedad mediastínica tras la QT de inducción era el mejor predictor de la supervivencia a largo plazo. Aunque en general la tasa de respuestas completas patológicas fue baja (5-11%), la supervivencia de los pacientes que pasaron de N2 a N1 o N0 fue del 35-45%. Estos resultados provocativos dieron lugar a los ensayos fase III con tratamiento de inducción seguido de cirugía, comparada con cirugía sola. Nacional Cancer Institute NCI E: etopósido; P: cisplatino; M: mitomicina; I: ifosfamida; C: ciclofosfamida
- Un reciente meta-análisis confirma el beneficio de la quimioterapia neoadyuvante frente a la cirugía exclusiva, con un beneficio absoluto del 5% en supervivencia a 5 años (45% vs 40%):
- Aleatorizó a 429 pacientes a recibir QT-RT concurrente de 45 Gy con dos ciclos de cisplatino y etopósido. Si no había progresión en la reevaluación tras el tratamiento de inducción, en un brazo se realizó resección quirúrgica con linfadenectomía mediastínica y el otro brazo completo RT hasta 61 Gy. Ambos grupos recibieron QT de consolidación con dos ciclos de cisplatino y etopósido. Para el grupo asignado a resección quirúrgica, se realizó toracotomía en el 81% de los pacientes, y en el 71% la resección fue completa. Se observaron respuestas completas patológicas en el 18% y enfermedad N0 en el 46%. La mortalidad relacionada con el tratamiento fue mayor en el brazo quirúrgico, con 16 muertes (7,9%), comparado con cuatro muertes (2,1%) en el brazo de QT-RT. La mayoría de las muertes posquirúrgicas fueron causadas por el síndrome del distress respiratorio del adulto. Catorce pacientes (26%) tratados con neumonectomía fallecieron. La mayoría de las neumonectomías fueron practicadas en pacientes con tumor mínimo o ausencia de tumor residual. La mortalidad asociada a la lobectomía fue del 1%. La SLP fue significativamente superior en el brazo de cirugía (12,8 vs 10,5 meses; HR: 0,77; P = 0,017), sin embargo, la SG fue similar (23,6 vs 22,2 meses; HR: 0,87; P = 0,24), fundamentalmente debida a la mortalidad postoperatoria
- Por otra parte, los resultados de un sub-análisis post-hoc mostraron una ventaja potencial a los 5 años para la cirugía en pacientes que fueron candidatos a lobectomía (36% vs 18%), versus aquéllos que precisaron neumonectomía (22% vs 24%).
- Es el único ensayo fase III comunicado hasta la fecha con pacientes con enfermedad de gran volumen estadio IIIA (pN2), para los que el brazo control de QT seguida de RT es el considerado como estándar. El brazo experimental consistió en QT de inducción seguida de cirugía. Tras tres ciclos de QT basada en cisplatino o carboplatino (el régimen específico era seleccionado por el investigador), los pacientes que no obtuvieron respuesta o progresaron fueron sacados del ensayo, mientras que aquellos con una respuesta objetiva fueron aleatorizados a recibir tratamiento quirúrgico o RT con 60 Gy (2 Gy/fracción/día). No se observaron diferencias en la SLP ni en la SG, con una supervivencia a 5 años del 16%, comparada con el 14%. Los investigadores concluyen que la QT seguida de RT debe ser el tratamiento estándar en pacientes con estadio IIIA (N2) irresecable.
- debate si debe incluirse radioterapia torácica como parte del tratamiento preoperatorio, ya que algunos estudios fase II utilizando esta estrategia obtienen una elevada tasa de resecciones y de remisiones completas patológicas, pero a veces con mayor toxicida
- Un ensayo fase III fue diseñado para contestar a la pregunta de si la RT debe ser administrada como parte de la inducción o tras la cirugía. Este ensayo del German Lung Cancer Cooperative Group: Aleatorizó a 558 pacientes con estadio III a recibir solo dos ciclos de cisplatino y etopósido, frente a la misma QT seguida de QT-RT concurrente (45 Gy en dos fracciones diarias de 1,5 Gy) concurrentemente con carboplatino y vindesina. Los pacientes en ambos brazos fueron posteriormente operados, y aquellos pacientes que no recibieron tratamiento de RT como parte de la inducción recibieron más RT (54 Gy: 1,8 Gy/día) No se encontraron diferencias en la supervivencia libre de enfermedad (10 meses) ni en la mediana de supervivencia (15 vs 17 meses). No obstante el diseño del estudio no nos permite obtener esta conclusión con combinaciones de quimio- radioterapia más habituales en la práctica asistencial
- Más recientemente, en un estudio realizado en Suiza, Alemania y Serbia: 232 pacientes fueron randomizados a recibir quimiorradioterapia con tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante (100 mg/m2 cisplatino y 85 mg/m2 docetaxel) seguida de radioterapia con 44 Gy en 22 fracciones durante 3 semanas, y aquellos en el grupo control recibieron quimioterapia neoadyuvante sola. La mediana de supervivencia libre de eventos fue similar en los dos grupos: 12,8 meses en el grupo de quimiorradioterapia y 11,6 meses en el grupo de quimioterapia (P = 0,67). La mediana de supervivencia global fue de 37,1 meses con radioterapia, en comparación con 26,2 meses en el grupo de control.
- Sv: supervivencia; m: meses; a: año; PV: cisplatino + vinblastina; HFX: hiperfraccionada; VCPC: vincristina, ciclofosfamida, cisplatino, lomustina
- RR: tasa de respuestas; MVP: mitomicina + vindesina + cisplatino; PV: cisplatino + vinblastina; PVin: cisplatino + vinorelbina
- Posteriormente, varios metanálisis confirman el beneficio de la quimiorradioterapia concomitante frente a la secuencial, aunque con un aumento significativo de la esofagitis grado 3-4.
- Con un aumento absoluto de la supervivencia a 5 años del 4,5%
- La mediana de supervivencia fue de 13, 12,7 y 16,3 meses, respectivamente, con supervivencias a 3 años del 15-17%. Con las limitaciones de estos diseños fase II, el brazo con tratamiento de consolidación obtuvo una mediana de supervivencia superior, aunque con una mayor toxicidad, principalmente, esofagitis.
- Se acepta un alto grado de toxicidad aguda en el tratamiento concurrente (20% de esofagitis G3-4) a cambio de una mejora en la supervivencia. Sin embargo, sabemos que existen pacientes que no han sido incluidos en los estudios fase III que demostraron este beneficio. La pregunta es: ¿cómo identificar a estos pacientes?
- Se recomienda el tratamiento con radioterapia del tumor primario y de las áreas mediastínicas clínicamente invadidas. Hoy en día se dispone de herramientas (PET, EBUS) que permiten determinar con precisión el alcance de la enfermedad. No parece tener mucho sentido la irradiación profiláctica de la enfermedad microscópica mediastínica cuando es difícil controlar la enfermedad macroscópica y ello conllevaría un significativo aumento en la toxicidad. La no irradiación nodal electiva no reduce las tasas de control local de la enfermedad.
- Los resultados indicaron que la SG fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron dosis de radiación estándar en comparación con altas dosis de radiación. Las toxicidades grado 5 relacionadas con el tratamiento y esofagitis grado 3 ocurrieron significativamente con más frecuencia en el grupo de dosis altas de radiación en comparación con el grupo de dosis estánda
- Un análisis interino no demostró beneficio ni en la supervivencia (mediana de supervivencia de 23 meses en el brazo de gefitinib vs 35 meses para placebo [p = 0,09]), ni en los objetivos secundarios de respuesta y SLP, lo cual dio lugar al cierre prematuro del ensayo.
- De momento, estos esquemas solo deben usarse sólo en ensayos clínicos, dada la incertidumbre de cómo integrar estos agentes con los cuatro paradigmas de QT-RT en los estadios III.
- Factores predictivos negativos: Edad y > 10 cm NRT, Que muy probablemente fue una combinación de quimioterapia y radiación, No se asoció con mejoras en OS o LCSS En pacientes con NSCLC T3N0> 7 cm comparado con PST. Cuando es factible, la lobectomía parece más beneficiosa que la neumonectomía En términos de supervivencia a largo plazo para tumores muy grandes.