1. CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADA
CURSO DE PREGRADO 2006
Dr. Horacio Belhart
INMUNOSUPRESORES E INMUNOMODULADORES
a. BREVE REPASO SOBRE LA RTA INMUNITARIA
Respuesta inmunológica: En cada organismo, los mecanismos de
defensa son muy diversos y heterogéneos, aunque siempre existe una
actuación integrada de todos ellos en lo que se denomina respuesta
inmune.
Características generales
*Finalidad de integridad biológica
*Respuesta a microorganismos patógenos
* Protección frente a la formación y crecimiento de células neoplásicas.
Puede ser causa de enfermedad: reacciones de Hipersensibilidad,
Enfermedades autoinmunes.
RESPUESTA INFLAMATORIA (inespecífica)
*Cambios producidos en las primeras horas tras la lesión tisular se
deben a tres procesos:
1-Cambios en el flujo y calibre vascular
2- Aumento de la permeabilidad y formación de exudado inflamatorio
3- Paso de leucocitos del espacio vascular al extravascular
* Además, la activación del sistema de coagulación, fibrinolisis y el
complemento incrementan el proceso inflamatorio.
*Si este proceso inflamatorio persiste por semanas o meses pasa a ser
considerada como Inflamación crónica y tiene dos características
importantes:
1-El infiltrado celular está compuesto sobre todo por macrófagos,
linfocitos y células plasmáticas
2-La reacción inflamatoria es más productiva que exudativa
La inflamación crónica puede producirse por progresión, episodios
recurrentes o puede ocurrir desde el comienzo
Mediadores
*La activación celular estimula el metabolismo del ácido araquidónico
*Liberación de productos celulares de Mastocitos y Basófilos en
respuesta a varios estímulos como el complemento (C3a y C5a) o
citocinas (IL1) e IgE .
*Otras citocinas son secretados por los linfocitos T y macrófagos con
actividad de estimuladora o inhibidora sobre las mismas u otras células
2. Respuesta Especifica:
• Se caracteriza porque es efectiva ante aquellos antígenos frente a
los cuales se ha iniciado y desarrollado.
• Este tipo de respuesta es mediada por los linfocitos B, en la
llamada respuesta humoral y por linfocitos T en la respuesta
llamada celular.
• Para el inicio la respuesta inmune es necesario el reconocimiento
del antígeno y la activación de los linfocitos.
• Reconocimiento del antígeno
• Los Linfocitos B reconocen el antígeno mediante
inmunoglobulinas de membranas, mientras que los T lo reconocen
por una estructura especializada llamada (TCR).
• Además para la activación son necesarias otras moléculas
accesorias y la presencia de interleuquinas sin las cuales no hay
respuesta.
• Los antígenos deben ser degradados y procesados en el interior
de las células presentadoras de antígenos (APC) y sus
determinantes antigénicos son expuestos en la superficie de estas
células en el seno de una molécula del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC)
• .Estas moléculas son glicoproteínas que están presentes en todas
las células nucleadas y básicamente son de tipo I y de tipo II.
• Tienen entre otras funciones las de presentar el antígeno a los
linfocitos, así como participar en el proceso de maduración de
estos en el Timo.
+
• Los linfocitos CD8 reconocen a los antígenos presentados en
moléculas MHC de clase I mientras que los linfocitos CD4+
reconocen a los antígenos que están expresados con moléculas
MHC de clase II
Activación de los linfocitos.
• *Después del reconocimiento se desencadena una cascada de
reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando
lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación
celular.
• *El resultado final es la formación de células productoras de
interleuquinas y con capacidad de lisar las células que portan el
antígeno que indujo su activación.
“La respuesta inmune adquirida se caracteriza por ser clonal,
específica , desarrollar memoria y ser autorregulable”
3. ACTIVACION LINFOCITARIA
*Involucra al TCR y moléculas accesorias
*Primer paso “Fosforilación de tirosinas en el complejo CD3”
*Momentos después “Fosforilación de algunas moléculas accesorias por
proteinkinasas (ZAP70)
*Tres vías:
1- del RAS que al unirse al GTP dispara una cadena de PK que
producen un activador del Factor Transcripsional Especifico de
células T (NFAT)
2- del NFAT .La ZAP70 activa la FC generando DAG y IP3 con
aumento del Ca+ intracelular que forma un complejo con la
calmodulina y activa una fosfatasa “calcineurina” que remueve un
fosfato del NFAT y permite su ingreso al núcleo y unirse al AP-
1(activo en muchos tipos de células)
3- de la PKC. A través del DAG es capas de activar encimas que
juegan un rol esencial en la inducción de un factor de transcripción
NFKB
*AP-1, NFAT, NFKB inducen neoexpresión génica conduciendo a
proliferación celular y el desarrollo de funciones efectoras
4. *Para que un linfocito pueda dividirse y proliferar debe sintetizar IL-2 y
su Rtor
*Con la activación del linfocito se dispara el ingreso a la fase G1 del ciclo
celular y al mismo tiempo la síntesis de IL-2 junto con la fracción alfa del
Rtor (que le otorga mayor afinidad)
*La transcripción del gen de IL-2 requiere que también un acoplamiento
adicional de CD28. Este logra aumentar la transcripción de lo factores
AP-1 y NFKB aumentando 3 veces la transcripción de ARNm de IL-2
*La traducción de señales inducida por la IL-2 involucra la fosforilación
de tirosinas acoplados al Rtor de IL-2, que incluye la activación de
Kinasas JAK1 y JAK3 y la fosforilación de otras proteínas que conduce
la progresión de las células T activadas a la fase S. Regula
positivamente la expresión de las cadenas alfa y beta del Rtor de IL-2 y
rescata a células activadas de muerte por apoptosis.
*Algunos de los productos finales son :
a)-oncogenes : c-fos , c-myc y c-jun
b)-genes de interleuquinas (2-3-4-5-6)
c)genes del Rtor de IL-2, transferrina y otras moléculas como el CD69,
vla-1 y moléculas de MHC II.
En definitiva la activación completa del linfocito T requiere dos
señales que hacen posible que proliferen, se diferencien y
adquieran capacidad secretora (linfocitos th) y capacidad citolítica
(linfocitos Tc)
5. b. SITIOS DE ACCIÓN de agentes inmunosupresores
Drogas inmunosupresoras y sus sitios de accion en el modelo de
tres señales.
c. Consideraciones generales de las alternativas farmacológicas
actuales dirigidas a intentar modular la respuesta inmunológica
1-Las respuesta inmunitarias primarias iniciales pueden ser
suprimidas con mayor facilidad que las respuesta secundaria
2-Los fármacos inmunosupresores actuales no tiene el mismo
efecto en todas las respuestas inmunitarias
3-La probabilidad de inhibir la respuesta inmunológica es mayor
cuando se instaura la terapia antes de la exposición al antígeno
4-Con la utilización de drogas inmunosupresoras, el riesgo a
infecciones y neoplasias es significativamente mayor
d. Principales INDICACIONES CLÍNICAS para el empleo de
inmunosupresores
*Trasplante de órganos
*Reacción de enfermedad hemolítica Rh del neonato
*Trastornos autoinmunitarios
6. e. Agente inmunosupresores específicos
En forma arbitraria podríamos agruparlos en:
1-Glucocorticoides
*Prednisona
*Metilprednisolona
2-Anticalcineurinicos
*Ciclosporina
*Tacrolimus
*Sirolimus - Everolimus
3-Inhibidores de la síntesis de purinas
*Mofetil Micofenolato
*Azatioprina
4-Agentes citotóxicos
*Ciclofosfamida
*Leflunomida (FK-778)
5-Anticuerpos específicos
*Anticuerpos antitimocitos
*Anticuerpos antilinfocitos
*Inmunoglobulina intravenosa
*Inmunoglobulina RH0 (D)
6-Anticuerpos Monoclonales
*Muromonab (CD3)
*Daclisumab (CD25)
*Basiliximab (Rtor de IL 2)
*Etanercep, Adalimumab, Infliximab (TNFa)
*Alemtuzumab (CD52)
7-Otros: Talidomida, otros anticuerpos, etc.
7. GLUCOCORTICOIDES
PF Como anti inflamatorio inhibe la producción de factores producidos
por múltiples células
*Los efectos en la Rta específica, en gran parte, son por inhibición en la
producción de citocinas (Interferón gama, GM-CSF, IL-1,2,3,6, TNF alfa)
*Estrecha relación entre sistema inmunitario y eje H/ H/ SupraR
intentando regular la Rta inflamatoria ( IL-1)
Usos clínicos De inmensa utilidad en aquellas enfermedades originadas
por reacciones inmunológicas indeseables (humoral /celular)
Efectos adversos Supresión del eje H/H/D, cushingoides.
CICLOSPORINA A (CSA)
* Familia de polipéptidos cíclicos obtenidos de hongos, muy hidrófoba y
lipófila
PF. Efecto selectivo contra LT (suprime la Rta celular temprana a
estímulos antigénicos y reguladores)
Forma un complejo con la ciclofilina y posteriormente con la calcineurina
inhibiendo la actividad de fosfatasa
Aumenta la expresión de TGFB (inhibidor de la proliferación de linfocitos
T estimulado por IL 2)
Utilidad clínica.*La indicación principal es el trasplante de órganos
sólidos (prevenir RA)
*Alternativa ante falla de tto convencional en:
Sind ocular agudo de Behcet, Uveítis endógena, Psoriasis, AR,
Enfermedad de Crohn y síndrome Nefrótico
Efectos adversos *Nefrotoxicidad. HTA. Hirsutismo. Neurotoxicidad.
Hipertrofia Gingival. SHU. DBT. Dislipemia. Hepatotoxicidad e
intolerancia digestiva.Infecciones
CONVENIENCIA.
Puede ser utilizada por vía EV y oral (cápsula o microemulción)
*Biodisponibilidad muy variable (20-50 %)
*El metabolismo hepático con 30 metabolitos tiene una alta variación
interindividual. Se excreta por bilis y por heces
*Tiene interferencia con aquellos fármacos que producen inducción del
citocromo P 450
Debe realizarse Monitoreo con dosaje en sangre
TACROLIMUS
Es un ATB macrólido
PF *Inhibe la activación de LT al fijarse a FKBP y posteriormente unirse
a la calcineurina e inhibir la fosfatasa de T / S.
Utilidad Clínica Similares indicaciones que la CSA pero la mayor
experiencia esta descripta en TX hepático, renal y cardíaco
Efectos adversos
Nefrotóxico. Neurotóxico (cefalea, temblor, insomnio). Intolerancia
gastrointestinal, HTA. Hirsutismo. DBT.Infecciones
Conveniencia
*Puede utilizarse por vía EV u oral
8. *Metabolismo hepático
AZATIOPRINA
PF Es un antimetabolito purínico, pro fármaco de la 6-mercaptopurina
*Se desdobla a 6-mercaptopurina posterior a la exposición de varios
nucleófilos como el glutatión, todo lo cual termina con la inhibición de la
síntesis de purinas de novo hasta dar Tio IMP como nucleótido
fraudulento Tio GMP Tio GTP daño ADN
Usos clínicos Desde la aparición de CSA paso a ser de 2° línea en TX
*Se utiliza en algunas enfermedades autoinmunitarias como AR
refractaria, GMN, Nefropatia Lupica, Crohn, PTI refractaria
*Como otros citotóxicos afecta rápidamente a células en proliferación (
MO, GI, etc)
Efectos adversos
Es teratogenica, produce mutagenicidad y posible carcinogenicidad
Como todos, aumenta el riesgo de infecciones. Se ha descrito colestasis
Conveniencia
Puede ser utilizada por vía Oral y EV. Buena absorción gastrointestinal
*Es sustrato de la xantina oxidasa (encargada del catabolismo de las
purinas), por lo que el empleo de allopurinol exige disminuir la dosis de
Azatioprina 65/70%
MOFETIL MICOFENOLATO
Derivado semisintético del ácido micofenólico aislado del moho
Penicillium glaucun
PF Es inhibidor de la deshidrogenasa de monofosfato de iosina (síntesis
de purina de novo)
*Los linfocitos B y T utilizan principalmente la vía de novo para la
biosíntesis de purinas, a diferencia de las células parenquimatosas y los
GR que realizan la recuperación de fragmentos
*Suprime la proliferación de linfocitos y el reclutamiento al sitio de
inflamación. También la producción de Ac
Usos clínicos Es utilizado en trasplante (prevenir RA y en RA refractario)
También en EICH que no responde a esteroides y algunos trastornos
como la Nefritis lúpica, AR y algunas afecciones dermatológicas
Efectos Adversos. *Los síntomas digestivos (diarrea) son frecuentes
*También suele aparecer leucopenia y anemia
* Esta descrita reactivación de CMV, enfermedades linfoproliferativas y
tumores de piel
Conveniencia
Tiene buena absorción oral, que disminuye con antiacidos o
colestiramina
Es hidrolizado para dar el metabolito activo (ácido micofenólico)
*90% se elimina por orina como metabolito en forma de glucurónido
CICLOFOSFAMIDA
Pertenece al grupo de las mostazas nitrogenadas de los agentes
alqilantes
PF Alquila el ADN en células en proliferación con lo cual interfiere en la
síntesis y función de este
9. *Si bien afecta ambos linfocitos T y B, la toxicidad es mayor en estos
últimos por ser más lenta la recuperación
Usos clínicos *Es utilizado en el PRE-TX de MO (dosis altas) y en dosis
menores para el tratamiento de diversos cuadros autoinmunes como él
LES, Wegener, PTI, AR.
Efectos Adversos Es frecuente la aparición de síntomas digestivos
*Aparecen también ulceras en las mucosas y es frecuente la
hiperpigmentación cutánea
*En el 5-10% de los pacientes se observa cistitis hemorrágica (que
disminuye con el empleo de MESNA), más frecuente cuando se
emplean dosis > de 50mg/kg
*Produce cardiotoxicidad , pancitopenia y la alopecia es frecuente
Conveniencia *Tiene buena absorción después de una dosis oral y es
activada por el citocromo P-450 en hígado
SIROLIMUS Y EVEROLIMUS
Son fármacos relativamente nuevos derivados del Streptomyces
PF Actúan inhibiendo la calcineurina y esta descrito el bloqueo de la
tercer señal de activación del ciclo celular después de unirse a una
proteína intra citoplásmica
*Es un inhibidor de la síntesis de inmuglobulinas y de la proliferación de
células B
*También inhibe la respuesta proliferativa de los mononucleares a los
factores estimulantes de colonias
Usos clínicos *Sé esta utilizando generalmente junto con otros
inmunosupresores en el trasplante de órganos
*Continua en investigación para otras situaciones como EICH,
procedimientos dermatológicos, en stents coronarios para disminuir la
reestenosis
Efectos Adversos *Se han reportados efectos como Dislipemia y
trombocitopenia
*Cuando se utiliza con otros Anticalcineurinicos aumenta la toxicidad de
estos
ANTICUERPOS ESPECÍFICOS
Globulina antitimócitica
*Inmunoglobulina purificada producida a partir del suero
hiperinmunitario de caballos, conejo, corderos o cabras
*Se obtiene posterior a la inmunización con linfocitos tímicos humanos
PF. La globulina antitimócitica se liga a la superficie de los linfocitos T
circulantes y como consecuencia hay linfopenia y disminución de la Rta
inmunitaria
Usos clínicos *Tiene indicación en el RA de trasplantes y como
tratamiento de inducción para el mismo
Efectos adversos La toxicidad surge de reconocer al compuesto como
una proteína extraña que se manifiesta como enfermedad del suero y
nefritis. *Puede haber fiebre, escalofríos, leucopenia, erupciones y
trombocitopenia. Esta descripta la aparición de anafilaxia
10. Conveniencia *Se utiliza por vía EV central y se pasa diluida en solución
salina en varias horas
Anticuerpo monoclonal muromonab-CD3
*Es un Ac murino que por ser monoclonal produce una respuesta
supresora más constante y predecible
PF Al unirse al CD3 impide el acceso del antígeno y por lo tanto su
reconocimiento
*Están descriptos otros efectos que culminan con la lisis de los linfocitos
T y liberación de citocinas
Usos clínicos*Se ha utilizado en trasplante de órganos como tratamiento
del RA y en inducción
Efectos adversos. Síndrome de liberación de citocinas ( desde un
cuadro símil resfriado hasta edema agudo de pulmón y shock)
En SNC (edema cerebral, meningitis aséptica, cefalea, convulsiones)
Con su empleo aumenta el riesgo de infecciones y neoplasias (cáncer
de piel y cuadros proliferativos)
Inmunoglobulina anti-Rh0 (D)
Es una solución de inmunoglobulina humana que contiene un alto titulo
de Ac contra el Ag Rh (D)
PF. El Ac primario que se forma por reacción a un Ag heterólogo puede
ser bloqueado si se administra en forma pasiva un Ac específico en el
momento de la primera exposición
Usos clínicos
*Gestante Rh-negativo puede ser sensibilizada al antígeno D
“heterólogo” de su neonato o feto Rh positivo al nacer, aborto
espontáneo o embarazo ectópico
*Indicada como protector de la eritroblastosis fetal o enfermedad
hemolítica del neonato
Conveniencia *Se utiliza por vía IM y tiene V1/2 de 21 a 29 días
11. INMUNOESTIMULANTES
Generalidades
*Son fármacos creado con el objeto de beneficiar a personas con alguna
inmunodeficiencia
*Tienen la limitación de ser pocos específicos, es decir generalizado a
todo el sistema inmunitario
*Otra limitación es que el efecto logrado es pequeño
*Podría esta indicado en pacientes con SIDA, enfermedades infecciosas
crónicas y en algunos tipos de cáncer, en particular cuadro que afecten
el sistema linfático
Agentes inmunoestimulantes específicos
1-Coadyuvantes Naturales
*Bacilo de Calmette –Guérin
2-Inmuglobulinas
3-Agentes sintéticos
*Levamisol
*Isoprinocina
4-Citocinas
*Interferón alfa y beta
*Interleuquina 2
Coadyuvantes naturales
Bacilo de Calmette- Guérin
*BCG (cepa atenuada de Mycobacterium bovis)
PF *Ejerce su efecto primario sobre linfocitos T y esta descripta la
estimulación de células citolíticas naturales
Usos clínicos * cáncer de vejiga en instilación
Efectos Adversos Entre los efectos adversos están los escalofríos,
fiebre, malestar general, enfermedad por imunocomplejos
Inmuglobulina humana
*Se prepara de un depósito de varios donantes sanos y no esta dirigida
contra ningún antígeno específico
PF. *Se espera que este pool de anticuerpos tenga un efecto
normalizador sobre la Rta inmunológica del paciente
Usos clínicos Es utilizada en cuadros hematológicos: PTI refractaria,
agammaglobulinemia, inmunodeficiencia variable combinada, anemia
hemolítica autoinmunitaria, enfermedades infecciosas como sarampión y
hepatitis
Efectos adversos *La posible toxicidad incluye acciones alérgicas como
anafilaxia y la posibilidad de exposición a VHB o HIV
12. Agentes sintéticos
Levamisol:
*originariamente “antihelmíntico” y posteriormente se vio que puede
intensificar la inmunidad mediada por células T
*Se lo ha utilizado en E Hodgkin y en el cáncer colorrectal
Isoprinosina:
*Agente sintético que incrementa la citotoxicidad de la NK y también de
células T y monocitos
Citocinas
*Son un grupo de proteínas producidas por leucocitos y células similares
con funciones precisas en el sistema inmunitario
*Por ADN recombinante permite la producción de citocinas purificadas
como interferones, GM-CSF, etc.
*El interferón alfa a mostrado efectos que culminan en activación de
macrófagos, linfocitos T y células asesinas
*Mostró efecto clínico en algunos canceres como LMC y Kaposi, así
como varias infecciones por virus
*La IL2 se comercializa por su capacidad de estimular la producción de
linfocitos T
*Es utilizada en el melanoma metastásico y en el cáncer de células
renales
*Produce intensa hipotensión con toxicidad cardiovascular que puede
ser mortal, edema agudo de pulmón, supresión de MO, toxicidad en el
SNC
