Inmunidad y periodonto nino adulto

NOMBRE: J. PAUL CERDA ALTAMIRANO
SEMETRE: PRIMERO
FECHA: 18 DE ABRIL 2015
DOCENTE: DRA. ALICIA MARTINEZ
-INMUNIDAD PERIODONTAL
-PERIODONTO DEL ADULTO Y NIÑO
U N I V E R S I D A D C E N T R A L D E L E C U A D O R
F A C U L T A D D E O D O N T O L O G Í A
POSGRADO DE PERIODONCIA

INMUNIDAD – PERIODONTO ADULTO Y NIÑO
INDICE
INMUNIDAD PERIODONTAL ....................................................................................... 3
OBJETIVO GENERAL............................................................................................................................................3
OBJETIVOS ESPECÍFICOS...............................................................................................................................3
INTRODUCCIÓN.......................................................................................................................................................3
MARCO TEORICO...................................................................................................................................................3
LA NATURALEZA DEL SURCO PERIODONTAL............................................................................................3
LA RESPUESTA INMUNE EN UN PERIODONTO SANO.............................................................................4
AGENTES PATÓGENOS Y MECANISMOS DE DAÑO DEL TEJIDO PERIODONTAL..........................6
RECONOCIMIENTODE MOLÉCULASASOCIADASAPATÓGENOSPORLOS RECEPTORES
CELULARES...............................................................................................................................................................6
CITOCINASPRO-INFLAMATORIASQUE MEDIANLARESPUESTADELTEJIDO
PERIODONTAL.........................................................................................................................................................8
CÉLULAS QUE PARTICIPANEN LARESPUESTADEL PERIODONTO..............................................12
LA INFLAMACIÓN Y LA PÉRDIDA DEL HUESO ALVEOLAR.................................................................15
DISCUSIÓN ..............................................................................................................................................................17
CONCLUSIONES...................................................................................................................................................18
PERIODONTO DEL ADULTO Y DEL NIÑO............................................................. 18
OBJETIVO GENERAL.........................................................................................................................................19
OBJETIVOS ESPECÍFICOS............................................................................................................................19
INTRODUCCIÓN....................................................................................................................................................19
MARCO TEORICO................................................................................................................................................19
DISCUSIÓN ..............................................................................................................................................................19
CONCLUSIONES...................................................................................................................................................19

POSGRADO DE PERIODONCIA 3
INMUNIDAD PERIODONTAL
OBJETIVO GENERAL

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

INTRODUCCIÓN
MARCO TEORICO
Las enfermedades periodontales son hoy en día consideradas enfermedades
infecciosas-inflamatorias. El resultado de la acumulación de microorganismos
alrededor de los dientes induce un proceso inflamatorio que con el objetivo de
eliminar los agentes infecciosos, termina en la degradación de los tejidos
periodontales. Esto representa un problema clínico el cual debe ser controlado de
forma adecuada. Con la terapia mecánica se logra disminuir la placa bacteriana y
esto hace que el sistema inmune apague la respuesta inflamatoria. Pero los últimos
avances estarán encaminados a desarrollar técnicas diagnósticas y terapéuticas
basadas en la respuesta inflamatoria.
LA NATURALEZA DEL SURCO PERIODONTAL
El surco periodontal es el espacio que rodea el diente y que se forma durante la
erupción dental, en el momento que se establece la unión dentogingival
definitiva.1, 2 Generalmente mide entre 1 y 3 mm y representa un espacio donde
se pueden alojar microorganismos en abundantes cantidades. En estudios
clásicos, Page y Schroeder (1976)3 no solamente delinearon los principales
eventos inflamatorios que ocurrían durante el desarrollo de enfermedades
periodontales sino que observaron cómo el surco periodontal era imperceptible
en ausencia de bacterias. Los perros gnotobióticos mostraron un selle
histológico completo de este espacio y en contraste, al exponer los animales a
las bacterias, se desarrolló un espacio entre la encía y el diente. Esto sugiere
que el surco periodontal se formaría por la migración apical del epitelio de unión
(JE), en ausencia de pérdida de inserción, como respuesta a la acumu- lación de
microorganismos en la superficie dental. Este evento nunca ha sido demostrado
en humanos, dado que es imposible erradicar la microbiota oral en su totalidad.
Por tanto, en humanos, siempre estará presente el surco periodontal de forma
natural desde el momento de la erupción dental.
Pero aunque exista constaste acumulación de microorganismos en el surco,
este cuenta con mecanismos de protección que ayudan a mantener la salud de
los tejidos periodontales. Casi inapreciable, un flujo de líquido intercelular

aparece constante en el surco. Este fluido crevicular (FC), no solamente
remueve mecánicamente bacterias y otros componentes, sino que contiene
lisozimas, inmunoglobulinas (IgG, IgA) y polimorfonucleares neutrófilos (PMN).
El FC se origina a partir del líquido intersticial y de los vasos sanguíneos,
denominado extravasación plasmática.4-6 Por eso cuando se desarrolla inflama-
ción en la encía o en cualquier sitio anatómico, el resultado es el edema por el
ensanchamiento de los vasos sanguíneos. El exceso de fluido acumulado en la
encía, aumenta el flujo y la densidad del fluido crevicular. Junto con el FC, las
células que confor- man el epitelio del surco y EU están descamando
frecuentemente, por tanto aquellos microorganismos adheridos al epitelio se
remueven con la descama- ción celular.
LA RESPUESTA INMUNE EN UN PERIODONTO SANO
Si se estudiara un corte histológico de una encía clínicamente sana,
encontraríamos que hay células inflamatorias en pocas cantidades adyacentes
al EU y al surco.9 Justamente allí es donde las bacterias se están organizando,
y si consideramos que el surco se forma desde la erupción dental y las bacterias
están presentes desde el nacimiento,10 es posible decir que siempre habrá una
respuesta inmune presente en un periodonto sano.
Todo comienza cuando las bacterias producen factores de virulencia (ej.
lipopolisacarido —LPS—, ácido lipoteicoico) y estos entran en contacto con las
células del epitelio del surco pero son en especial, las células del EU las que
producen defensinas y citoquinas pro-inflamatorias.11 Las defensinas son
péptidos antimicrobianos que dañan la superficie de las bacterias, permitiendo
su eliminación. Pero son de gran importancia la producción de IL-1 y TNFα,
generando cambios vasculares. Incrementan el cali- bre de los vasos
sanguíneos e inducen la expresión de proteínas de adhesión celular.
Adicionalmente, producen IL-8, una citoquina con actividad qui- miotáctica para
PMN. De esta forma, los PMN son atraídos al sitio donde se acumulan las
bacterias, salen de los vasos sanguíneos y se acumulan en el tejido conectivo
adyacente al surco alterando el tejido conectivo adyacente al EU. Muchos PMN
se abren paso por los espacios intercelulares del EU y salen al surco donde se
degranulan,12 liberando consigo reactivos del oxígeno (ROI) y enzimas como
catep- sina G, lactoferrina, defensinas, mieloperoxidasa, metaloproteinasas
(MMP-8) y serin proteasas.13, 14 Si bien todos estos reactivos biológicos son
nocivos para las bacterias, también lo pueden ser para los tejidos periodontales
y algún daño tisular micros- cópico puede esperarse. No obstante, el agente
infeccioso es controlado en la mayoría de casos, el estímulo disminuye y se
establece un balance de la respuesta inmune.
Después de estimulada la respuesta inmune innata, desencadena la respuesta
inmune adaptativa y aparecen en el tejido conectivo linfocitos T CD4 y linfocitos
B, ayudando a resolver el proceso inflamatorio.9 La estimulación de linfocitos
toma entre cinco y siete días en alcanzar su mayor activación. Por tanto, una
buena respuesta innata es fundamental para mantener la salud periodontal. Los
linfocitos T CD4 producen citoquinas (IFNγ, IL-2) que promue- ven mejor
actividad de macrófagos y co-estimulan a los linfocitos B a producir anticuerpos

tipo IgG e IgA neutralizantes.15 El resultado es una respuesta inmune que
controla los microorganismos que se están acumulando en el surco periodontal,
de forma silenciosa y sin expresar signos clínicos inflamatorios evidentes a
simple vista.
----------------------
La periodontitis es un proceso patológico que se caracteriza por la inflamación
de la encía y de los tejidos de inserción del diente, que se establece como
respuesta a un proceso infeccioso que puede progresar hasta la destrucción
crónica de estos tejidos y la consecuente pérdida del diente 1,2,3,4. Esta
enfermedad de evolución irreversible tiene alta prevalencia en los adultos entre
35 y 44 años y es la principal causa de pérdida dentaria en los adultos mayores
5. Estudios realizados en diferentes países han reportado que entre 5 y 20% de
la población son edéntulos totales 5. En Latinoamérica la enfermedad
periodontal tiene mayor prevalencia en sus formas leves, aunque en la medida
que avanza la edad se ha comprobado que la periodontitis se presenta en
formas más graves 6. Asimismo, en Venezuela la prevalencia de la enfermedad
periodontal se presenta en 19% de la población sin diferencia significativa entre
los géneros; no obstante, a partir de los 55 años se observa mayor progresión
de la enfermedad 7.
La periodontitis es un proceso inflamatorio que se caracteriza por una respuesta
inmunológica del huésped contra los microorganismos de la placa
dentobacteriana y sus productos. La severidad y evolución de este proceso
patológico puede estar potenciado o modificado por factores propios del
individuo e inherentes al medio ambiente, por lo cual se cuestiona la causalidad
de los microorganismos en el desarrollo de la enfermedad periodontal de
pacientes con afecciones sistémicas y genéticas 8-12. Debido a esto la
enfermedad periodontal fue incluida como una manifestación de una condición
sistémica en la última revisión que se realizó a la clasificación en 1999 por la
"International World Workshop in Clinical Periodontics" 13,14.
La respuesta inmunológica desencadenada en el tejido periodontal es muy
compleja y depende de la integridad de la inmunidad innata y adaptativa de los
tejidos, así como de los factores endocrinos y nutricionales para la resolución de
la infección o la evolución de la periodontitis 11. Sin embargo, la respuesta
inmune ante el agente infeccioso puede causar daño tisular irreversible en los
tejidos de soporte del diente 15. Las células del tejido gingival en presencia de
antígenos de naturaleza bacteriana sintetizan citocinas que son polipéptidos que
modulan y regulan muchos procesos biológicos relacionados con el crecimiento,
diferenciación y reacción inflamatoria, además de derivados lipídicos del ácido

araquidónico, como las prostaglandinas, que pueden activar la
osteoclastogénesis. Así como sintetizar radicales libres de oxígeno (ROS),
enzimas oxido-reductasas, o proteasas que pueden ser determinantes de la
patogenia de la enfermedad, ya que participan en la pérdida del equilibrio
aposición/resorción del hueso alveolar y contribuyen a la destrucción de los
tejidos blandos de soporte del diente.
En la presente revisión se pretende analizar los mecanismos de la respuesta
inmunológica innata que se asocian con la destrucción del tejido óseo en la
enfermedad periodontal.
AGENTES PATÓGENOS Y MECANISMOS DE DAÑO DEL TEJIDO
PERIODONTAL
La mayoría de las bacterias de la placa dento-bacteriana asociadas a la
enfermedad periodontal tienen localización subgingival y son Gram-negativas
como Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans, Porphyromonas
gingivalis y Tannerella forsythia 1,16. También A. actinomycetemcomitans se ha
asociado a la periodontitis y Treponema socranskii y Pseudomonas sp son
consideradas predictoras de la enfermedad 17. Además Treponema denticola,
Campylobacter rectus, Tannerella forsythia, Prevotella intermedia, Prevotella
nigrescens, Eikenella corrodens, Peptostreptococcus micros y Eubacterium
nodatum se identifican como periodonto patógenos putativas 18.
Estos microorganismos afectan el tejido gingival de forma directa e indirecta. La
primera a través de la propia invasión bacteriana y de sus productos que
inducen la muerte celular y necrosis de los tejidos gingivales. Y la forma indirecta
mediante interacción de los antígenos de origen bacteriano con los receptores
expresados en las células del tejido periodontal. Esto produce activación de vías
de señalización intracelular para iniciar diferentes procesos como la fagocitosis,
la respuesta inflamatoria y el desarrollo de la inmunidad adaptativa 19,20.
RECONOCIMIENTO DE MOLÉCULAS ASOCIADAS A PATÓGENOS POR LOS
RECEPTORES CELULARES
El inicio de la respuesta innata se establece con el reconocimiento de los
patrones moleculares asociado a patógenos (PMAP) de naturaleza microbiana a
través de los receptores expresados en las células epiteliales (RPMAP) que
recubren el surco gingival. Entre ellos los receptores Toll-like (TLR) y los
receptores lecitinas tipo C (CLR) localizados en la membrana celular y en el
compartimiento endosomal 20.
Estos receptores Toll-like son proteínas transmembrana, habiéndose identificado
13 tipos en humanos (TLR1 a TLR13) con variada distribución. En las células

epiteliales se sintetizan TLR 2, 3, 4, 5, 6 y 9 cuya activación induce la producción
de citocinas como interleucina 8 (IL-8), que es un potente quimioatrayente de los
leucocitos, así como también sintetiza algunas metaloproteinasas de la matriz.
Los TLRs también se presentan en los fibroblastos gingivales (TLR 2, 4 y 9) e
induce la producción de citocinas pro-inflamatorias. Existe una expresión
diferencial de TLR según el tipo de célula fagocítica: los monocitos/macrófagos,
expresan TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7 y 8, mientras que en las células dendríticas se
localizan TLR 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 10. En los neutrófilos están presentes TLR (1,
2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10) y en las células endoteliales se encuentran TLR 1,3,4 y 5.
A nivel de los osteoblastos se expresan TLR 1, 4, 5, 6 y 9; por su parte, en los
osteoclastos, cementoblastos y fibroblastos del ligamento se han identificado
TLR 2 y 4 21.
Los receptores TLRs constituyen la primera línea de defensa y reconocen
estructuras específicas intracelulares o extracelulares de los microorganismos,
por ejemplo, la flagelina (TLR5) y estructuras de la pared bacteriana (TLR 1,2 y
6). Recientes evidencias describen la participación de TRL2 y TRL4 en el
reconocimiento de patógenos periodontales como Actinobacillus
actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis y Tannerella forsythensis
22,23. La activación de estos receptores inducen una cascada de señalización
intracelular dependiente o independiente de la proteína responsable de la
diferenciación primaria mieloide MyD88, que se activa diferencialmente de
acuerdo al agente antigénico, con la consecuente expresión de citocinas
inflamatorias como interleucina-8 (IL-8) y moléculas antibacterianas como b-
defensinas, catelicidina y calprotectina 19,21.
Los lipopolisacáridos (LPS) presentes en la pared bacteriana de los Gram-
negativas, activan el receptor CD14 de los monocitos y células endoteliales a
través de la vía TRL4 dependiente (MyD88) para producir las citocinas pro-
inflamatorias IL-1, IL-6, TNF-α, prostaglandina E (PGE2) y aminas bioactivas
como bradicinina e histamina 24. Otros receptores como los TLR 3, 7, 8 y 9 se
expresan intracelularmente en vesículas endocíticas e interaccionan con ácidos
nucleicos de virus y bacterias 21.
La catelicidina LL-37 es un péptido con actividad antimicrobiana de amplio
espectro, muy similar al de las defensinas; tiene mayor expresión en los
neutrófilos, aunque también está presente en los monocitos y las células T 25.
Esta actividad bactericida de la catelicidina LL-37 en los fagocitos se relaciona
con la supresión del oxigeno y tiene un potencial sinérgico con las b-defensinas
26. Sin embargo, la actividad antimicrobiana de las b-defensinas depende de la
interacción electroestática selectiva, entre la estructura catiónica de la molécula
y la carga negativa de la pared bacteriana 25.
Las b-defensinas HNP1-3 se expresan en las células epiteliales, los linfocitos,
los neutrófilos y los monocitos, aunque con mayor intensidad en los tejidos
infectados 27. No obstante se ha revelado que el tejido periodontal clínicamente

sano, también expresa las moléculas b-defensinas 28,29. La expresión de las b-
defensinas en las células epiteliales de la encía, puede ser de forma constitutiva
para HBD-1 y dependiente de estímulos infecciosos o inflamatorios para HBD-2
y HBD-3 25, pero puede ser inactivada por microorganismos altamente
virulentos como Porphyromonas gingivalis, mediante la degradación de la b-
defensina HBD-3 a través de gingipaínas o como Treponema denticola que
inhibe la secreción de las b- defensinas (HBD-2 y HBD-3) por la vía de supresión
de la expresión TNF-α y TLR 2 30,31,32.
También se ha demostrado que las defensinas tienen funciones
inmunoreguladoras como la actividad quimioatrayente sobre los mastocitos y
macrófagos, además de una actividad proliferativa sobre las células epiteliales
durante la fase de cicatrización tisular 33. Asimismo pueden estimular la
expresión de ciclooxigenasa 2 y Prostangladina E2 (PGE2) en los fibroblastos e
inducir efectos antiinflamatorios independientes de la producción de la
interleucina-10 (IL-10) 34.
Los receptores Nod-like (NLR) se localizan en el citoplasma de células
infectadas y su reconocimiento activa un complejo multiproteico denominado
inflamasoma, que induce la regulación postraduccional de las citocinas pro-
inflamatorias interleucina 1? (IL-1?) e interleucina 18 (IL-18), a través de la
actividad catalítica de la cisteín-proteasa de la caspasa-1 e induce la piroptosis
de células infectadas 20. Inclusive se ha demostrado que la transcripción del
inflamosoma se incrementa en respuesta a la placa dento-bacteriana
supragingival en las etapas iniciales de la invasión, pero disminuye con el
incremento del estimulo de la placa dento-bacteriana subgingival 35, debido a la
persistencia de los microorganismos periodonto-patógenos.
CITOCINAS PRO-INFLAMATORIAS QUEMEDIAN LA RESPUESTA DEL TEJIDO
PERIODONTAL
La expresión de las citocinas responde a la activación inicial de la respuesta
inmunológica del periodonto a través de la estimulación de los receptores TLRs
y los NLR de diferentes células periodontales. La interacción con el receptor
conduce a la activación de una proteína-quinasa que fosforila el complejo
formado por el factor de transcripción NF-kB y su inhibidor (I kB), lo que cataliza
la liberación del inhibidor y permite al NF-kB atravesar la membrana nuclear para
unirse al ADN y estimular la trascripción de las citocinas pro-inflamatorias 36,37.
Sin embargo, la expresión de las citocinas también puede ser estimulada por
activación de otras vías como Cot/Tp12 dependiente de las proteínas quinasas
activadas por mitógenos (MAPK)38,39.
Las citocinas principalmente involucradas en la respuesta inflamatoria son las
interleucina 1, 6, 11, 18 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) 40. Sin

embargo en el periodonto las señales del TNF-α y de las IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-
7, IL-11, IL-15 e IL-17 también estimulan la perdida ósea al inducir la expresión
del ligando del factor nuclear kappa B (RANKL) en los osteoblastos, lo que
incrementa la osteoclastogénesis. Pero dicha estimulación puede ser inhibida
por las citocinas IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IFN-α, IFN-β?, e INF-?
mediante el bloqueo de la señalización de RANKL 37.
Una de las citocinas pro-inflamatorias es la IL-1 que se presenta en dos
subtipos, la IL-1α y la IL-1β con una homología en la secuencia de aminoácidos
inferior al 30%. Su síntesis es mediada por la activación de los receptores
transmembrana (IL-1Rs), pertenecientes a la familia de las inmunoglobulinas
como el receptor tipo 1 que se expresa en casi todas las células por la actividad
de una quinasa que estimula los factores de transcripción NF-kB y AP-1 36. La
IL-1 tiene importantes funciones biológicas sobre la expresión de varios genes
que regulan la producción de las citocinas TNF-α, IL-2, IL-3 e IL-6, en diferentes
células debido a su propiedad pleiotrópica. La IL-1 estimula la proliferación de
células epiteliales, fibroblastos, y células endoteliales; la migración de leucocitos
en el tejido periodontal; modula componentes de la matriz extracelular al
estimular a los fibroblastos y a otras células para sintetizar metaloproteinasas y
colagenasas y activa el plasminógeno en los fibroblastos gingivales, lo que se
asocia con la activación severa de las metaloproteinasas de la matriz
extracelular (MMPs). Además regula la síntesis de la PGE2 y activa la resorción
ósea 41,42. La actividad degradativa sobre las proteínas de la sustancia
extracelular de forma prolongada promueve la perdida de los tejidos de sostén
del diente.
El subtipo IL-1β activa la migración de los neutrófilos hacia el sitio de
inflamación, estimula la síntesis de moléculas adhesivas por las células
endoteliales, induce la síntesis de otras citocinas o quimioquinas y estimula a los
linfocitos Th17 20. También incrementa la expresión del factor nuclear kappa B
NF-kB (RANK), del RANKL y de la metaloproteinasa-9 (MMP-9), así como la
diferenciación de los osteoclastos, a diferencia del subtipo IL-1α que tiene mayor
influencia en la estimulación de la angiogénesis, proliferación celular y
crecimiento de tumores de diferentes células 43.
Otra de las citocinas pro-inflamatorias secretadas en la enfermedad periodontal
es el factor de necrosis tumoral (TNF) que pertenece a una superfamilia de
receptores de membrana tales como Fas, TNF-receptor 1, TNF-receptor 2, TNF-
receptor 3, TNF-receptor 4 y TNF-receptor 6. La activación del Fas, del TNF-
receptor 1 y del TNF receptor 2 se asocia con la apoptosis como principal
mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a las bacterias Gram
negativo y a otros microorganismos infecciosos. Esta citocina incrementa la
síntesis de colagenasas y PGE2 en los monocitos y macrófagos; además
potencian la síntesis de mediadores secundarios de la inflamación, incluyendo
otros productos de la ciclooxigenasa en los linfocitos y las células endoteliales
42,44.

El TNF-α activa la osteoclastogénesis a través de la expresión del RANKL en las
células del estroma, en los linfocitos T, linfocitos B y células endoteliales; así
también existe evidencia que el TNF-α puede promover la formación de
osteoclastos independiente de la vía RANK, por medio de la estimulación del
factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF) 43,45. Es decir que induce
la diferenciación de osteoclastos, la resorción ósea y tiene actividad sinérgica
con IL-1β. No obstante, en pacientes con lesiones periapicales se han
comprobado incrementos significativos en la concentración de TNF-?, inclusive
en pacientes con lesiones asintomáticas 46,47. Asimismo, se ha reportado una
asociación entre polimorfismos de los genes que expresan para las IL-1&akpha;
y IL-1β y para el TNF-α con la severidad de la enfermedad periodontal 10,41,44.
La IL-6 es otra citocina pro-inflamatoria que actúa en la inmunidad innata y en la
adaptativa del hospedador. Su efecto se inicia al interactuar con receptores del
tipo I (IL-6R) para formar un complejo que conduce a la transcripción de genes
diana, como los genes de los hepatocitos en la fase aguda de respuesta 48. La
citocina IL-6 se expresa en los monocitos/macrófagos, linfocitos T activados,
células endoteliales vasculares, células epiteliales y fibroblastos. Se encuentra
además involucrada en los procesos de proliferación y diferenciación, sobre todo
en el sistema hematopoyético, en las células neuronales y en las células
inmunes 49. Inclusive, tiene efecto estimulando la diferenciación de los
osteoclastos e induce la maduración de las células B para la producción de
anticuerpos no específicos y estimula la síntesis de IL-1 42,43.
Otra citocina que media el mecanismo inflamatorio es la IL-18 cuyas principales
funciones son promover la producción del interferón gamma (IFN-y) en la células
T y células asesinas naturales ó natural killer (NK), en presencia de IL-12p70, lo
cual estimula la actividad microbicida de los macrófagos mediante la inducción
de la producción del oxido nítrico. Además estimula la actividad citotóxica y
proliferación de CD8+ y NK y promueve la secreción del TNF-α, la IL-1β, la IL-8
y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) 20,43.
Una citocina con función significativa en la patogénesis de la enfermedad
periodontal es la IL-8 liberada por células T, monocitos/macrófagos, fibroblastos,
células endoteliales y células epiteliales que tienen contacto con moléculas de
naturaleza patógena. Esta citocina tiene actividad quimioatrayente sobre los
neutrófilos y los linfocitos CD8, CD45 y CD43 presentes en el tejido gingival 50.
Las citocinas presentan propiedades de redundancia, sinergismo y antagonismo,
lo explica que varias de ellas tengan un mismo efecto, o una actividad funcional
potenciadora o supresora sobre otras e inclusive pueden influir en la expresión y
acciones de citocinas diferentes en otras células, lo que demuestra un complejo
mecanismo biológico y regulador. Las células T-helper (Th) son responsables de
regular las citocinas mediante la diferenciación de las células Th CD4, en Th1,
Th2, Th17, y las T reguladoras (Treg). Pero las IL-12, IL-23 e IL-27 inducen la
diferenciación y proliferación de las células Th1, linfocitos B y NK 51. Entre ellas

1
la citocina IL-12 es principalmente producida por los monocitos/macrófagos, las
células dendríticas y las células B, como actividad biológica promueve la
diferenciación y expresión de las células T, además induce la secreción del IFN-
y, del oxido nítrico con poder microbicida sobre los patógenos y el TNF-&akpha;
en las células NK y Th. No obstante tiene actividad como supresor de la IL-4 y la
IL-10 en las células Th2 52,53.
Dentro de las citocinas supresoras la IL-4 es expresada también por las células
T e inhibe la producción y actividad de la IL-12 y la INF-y, así como suprime la
diferenciación de los osteoclastos, promueve la diferenciación de la células T
CD4 en la Th2 y la producción en los monocitos de las citocinas pro-
inflamatorias, la IL-1β, el TNF-α y la IL-6. Otra supresora es la IL-10 considerada
como una citocina antiinflamatoria por excelencia, que atenúa la severidad de la
enfermedad mediante mecanismos que disminuyen la susceptibilidad a P.
gingivalis, por acción directa sobre el INF-y y la IL-17, las metaloproteínasas y el
sistema receptor RANK. Asimismo inhibe la osteoclastogénesis y la promoción
de la infiltración de los PMN. Sin embargo, la IL-13 sintetizada por las células T
también tiene actividad reguladora sobre la IL-12. A diferencia de otra citocina
secretada por las células T y por los mastocitos conocida como IL-5 que
estimula la proliferación de células B y la síntesis de IgM e IgA 19.
Dentro de las citocinas supresoras la IL-4 es expresada también por las células
T e inhibe la producción y actividad de la IL-12 y la INF-y, así como suprime la
diferenciación de los osteoclastos, promueve la diferenciación de la células T
CD4 en la Th2 y la producción en los monocitos de las citocinas pro-
inflamatorias, la IL-1&beta, el TNF-&alpha, y la IL-6. Otra supresora es la IL-10
considerada como una citocina antiinflamatoria por excelencia, que atenúa la
severidad de la enfermedad mediante mecanismos que disminuyen la
susceptibilidad a P. gingivalis, por acción directa sobre el INF-y y la IL-17, las
metaloproteínasas y el sistema receptor RANK. Asimismo inhibe la
osteoclastogénesis y la promoción de la infiltración de los PMN. Sin embargo, la
IL-13 sintetizada por las células T también tiene actividad reguladora sobre la IL-
12. A diferencia de otra citocina secretada por las células T y por los mastocitos
conocida como IL-5 que estimula la proliferación de células B y la síntesis de
IgM e IgA 19.
La IL-3 es también secretada por las células T y tiene actividad proliferativa
sobre los mastocitos y las células inmaduras. En tanto, la IL-7 se presenta en los
fibroblastos y las células de la medula ósea, donde su actividad estimula la
proliferación de células T y B 43. En las células Th17 se identificó que la IL-17
incrementa la presencia de la IL-23 y tiene funciones estimulando el
reclutamiento de monocitos y linfocitos, inclusive media la inducción de
receptores RANK en las células osteoblásticas 54, por lo cual la vía IL-23/IL-17
contribuye con la patogenia de la enfermedad periodontal 55.

CÉLULAS QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA DEL PERIODONTO
En el tejido epitelial las células dendríticas representan 0,1-2% en la encía
humana y forman parte del mecanismo de respuesta innata con funciones
determinantes sobre el balance entre la tolerancia y la inducción de la
inflamación 56. Las células dendríticas de la encía expresan receptores TRLs,
de alta afinidad por los lipopolisacáridos, los receptores del complemento, los
receptores de lecitina, tales como los receptores de manosa (CD206) y los
receptores de langerina (CD207) 56,57. La activación de estos receptores
desencadena señales intracelulares que permiten internalizar el patógeno
mediante la fagocitosis, la pinocitosis o la endocitosis para procesar la
presentación del antígeno en el tejido linfático de la lámina propia y regular la
respuesta de células T para activar Th1; además de estimular la producción
temprana INF-y en las células NK 58,59.
Asimismo la secreción de las citocinas IL-12 e INF-y por las células dendríticas
desencadena señales, tanto para la expresión del factor activador de
transcripción-1 (STAT-1) en las células T CD4, que estimulan la diferenciación
de las células Th1 que expresan los receptores para IL-12 e IL-18, como para la
síntesis del factor STAT-4 que regula la producción de INF-y en estas células
21,56,60.
También en respuesta a las moléculas asociadas a patógenos, las células
epiteliales sintetizan las MMPs con actividad degradativa sobre la matríz
extracelular y expresan la IL-8 con función quimioatrayente sobre los neutrófilos
y con actividad sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, en las
que estimula la expresión de moléculas de adhesión tales como, la E-selectina,
la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1) y las moléculas de adhesión de
células vasculares-1 (VCAM-1) 21. La E-selectina facilita la interacción entre los
neutrófilos y la pared de la célula endotelial en la etapa de laminación, que es
requerida para la marginación y posterior diapédesis de los leucocitos. La
síntesis de bradicinina, histamina y PGE2 por las células endoteliales
desencadena cambios vasculares, como la dilatación de los capilares e
incremento del flujo sanguíneo localizado debajo del epitelio de unión, que se
evidencia clínicamente con el sangramiento mostrado durante el sondaje
periodontal.
Otras células que se activan contra los microorganismos patógenos presentes
en el tejido periodontal son los macrófagos y los neutrófilos. Estas células se
activan en presencia de LPS mediante los receptores TRL2 y TRL4 que inducen
una cascada de señalización intracitoplasmática para la biosíntesis de péptidos
bactericidas, enzimas digestivas, PGE2, IL-1β, TNF-α e IL-6 16.
Los neutrófilos también conocidos como leucocitos polimorfonucleares son los
más abundantes y constituyen la principal línea celular de defensa en el surco
gingival por su capacidad de fagocitar a las bacterias periodontopatógenas 61.

3
Histológicamente los neutrófilos forman una barrera entre el epitelio de unión y la
placa dentobacteriana cuya función sinérgica es la actividad secretora de
especies de oxigeno reactivas y proteínas bactericidas con el mecanismo
fagocítico 62, cuya actividad afecta la integridad de los tejidos del periodonto.
Los neutrófilos activados liberan especies de radicales libres de oxígeno (ROS),
como el peróxido de hidrógeno, los radicales hidroxilo y anión superóxido, que
están contenidos en los lisosomas y son requeridos para el mecanismo de
muerte intracelular de los fagocitos 4,63. El anión superóxido inactiva los radicales
de óxido nítrico (NO), que actúa como mediador de la relajación del endotelio
vascular, mientras que el peróxido de hidrógeno puede inducir la adhesión de los
neutrófilos a vasos intactos a través de VCAM-1 y los receptores CD18. La
exposición de estas moléculas de vida media corta en el tejido gingival pueden
estimular la producción del factor activador de plaquetas (PAF) y promover la
trombosis intravascular 4.
También los ROS degradan los componentes de la matriz extracelular,
incluyendo los proteoglicanos por modificación de los grupos funcionales de los
aminoácidos, favorecen la despolimerización del ácido hialurónico, del colágeno,
de la fibronectina, de laminina, y la oxidación del ADN. Además la peroxidación
lipídica afecta a los ácidos grasos poliinsaturados o fosfolípidos de las
membranas celulares 63,64,65. Por lo cual el desequilibrio entre las ROS y la
protección antioxidante del huésped contribuye con la destrucción del tejido de
periodontal.
Asimismo la desgranulación del fagosoma descarga enzimas como
mieloperoxidasa (MPO) que catalizan la conversión de peróxido de hidrógeno en
ácido hipocloroso, que es el principal responsable de la citotoxicidad de los
neutrófilos, además se liberan otras proteasas y mediadores pro-inflamatorios,
como prostaglandinas y los leucotrienos que amplifican la reacción inflamatoria
local y la migración de los leucocitos 4.
La importante función de la migración direccional de los neutrófilos requiere de la
activación del fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) para la producción de fosfoinositol
3 fosfato (PIP3) en sus isoformas Ia y Ib que actúan como molécula clave en la
vía PI3K/Akt, en la cual el 3-fosfoinositido dependiente de quinasa 1 (PDK1) es
indispensable para la polarización inicial de los neutrófilos 66. Su
desplazamiento migratorio se dirige hacia el gradiente de moléculas
quimioatrayentes, tales como IL-8, expresada por las células del epitelio gingival,
los fragmentos del sistema del complemento C3a y C5a, la IL-1, el TNF-?, los
derivados del ácido araquidónico como el LTB4 y el ácido 12-hidroxi-
eicosanotetraenoico (12-HETE) y PAF.
Sin embargo, puede ocurrir la persistencia de microorganismos de la placa
dentobacteriana debido a alteraciones funcionales de los neutrófilos, asociados
con el mecanismo de la desgranulación del fagosoma, con la disminución de la

síntesis o de la actividad de enzimas tales como la MPO, el glutatión sintetasa,
las b-defensinas, entre otras. Por otra parte, defectos de adhesión o de la
quimioatracción pueden generan una acumulación de neutrófilos en el surco
gingival, cuya actividad contribuye con la acción degradativa de las proteasas de
origen bacteriano, afectando el epitelio de unión que tiende a proliferar en
sentido apical como mecanismo de autoprotección del huésped 67.
Los mastocitos son una población de fagocitos cuyos gránulos
intracitoplasmáticos presentan histamina, con una participación importante en la
respuesta inmune innata, pues se ha demostrado que incrementa la expresión
de TLR2 y TLR4, así como la expresión de la ciclooxigenasa 2 y la síntesis de
PGE2 en presencia del ácido lipoteicoico de las bacterias Gram positivas o
lipopolisacáridos de las Gram negativas 68. Estas células presentes en tejido
conectivo con residencia cercana a los linfocitos T, tienen funciones como
células fagocíticas y células presentadoras de antígenos a las células T 69 y
sintetizan la IL-12 que induce la transcripción del INF-? para el desarrollo de la
respuesta Th1, es decir que inician la respuesta de la inmunidad adquirida.
Además, expresan la IL-4, la IL-10 y la IL-13 70.
Los linfocitos Th1 diferenciados se caracterizan por secretar la IL-2, la IL-12, el
INF-y y el TNF-β y están involucrados en la erradicación intracelular de los
microorganismos patógenos durante la progresión de la enfermedad periodontal.
Otros linfocitos relacionados con la periodontitis, son el Th17 cuya diferenciación
activa la expresión de la IL-17, la IL-21 y la IL-22 y el linfocito regulador (Treg)
que se muestra en menor cantidad en el tejido conectivo durante la gingivitis
60,71.
Como respuesta inmunológica humoral la presencia de PMAP estimula la
producción de las inmunoglobulinas en los linfocitos B diferenciados, con mayor
predominio de la IgG1 y la IgG2 sobre la IgG3, la IgG4, en estados severos de la
enfermedad periodontal. Asimismo la IgA1 y la IgA2 se expresan en lesiones
avanzadas, aunque el tipo de inmunoglobulina se expresa de acuerdo a la
naturaleza del antígeno presentado, por ejemplo, los de origen proteico inducen
una respuesta predominante de la IgG1 y la IgG4 y los LPS estimulan la síntesis
de IgG2 24. Además el INF-y y la IL-4 inducen la síntesis de los isotipos IgG2 e
IgG4 72, es decir que la diferenciación de las células B maduras activa la síntesis
y secreción específica de los isotipos y subtipos de inmunoglobulinas, de
acuerdo al antígeno con actividad para la opsonización, para activar la vía del
complemento y para desencadenar la citotoxicidad mediada por células
dependientes de anticuerpo.
No obstante la especificidad en la respuesta inmunológica para impedir la
invasión microbiana está más allá de los límites del tejido epitelial de la encía,
como se ha demostrado en las lesiones periodontales de evolución temprana o
gingivitis en la cual se han identificado por inmunohistoquímica un mayor
número de células T y macrófagos a diferencia de las células B y las células

5
plasmática que se presentan con mayor predominio en las lesiones progresivas
70.
Otro mecanismo antibacteriano de respuesta temprana de la encía es el sistema
de complemento que actúa sobre las paredes bacterianas para formar un
complejo de ataque a la pared o membrana (CAM), permitiendo la entrada de
agua y calcio al interior de los microorganismos. Este mecanismo de naturaleza
proteica se activa por la vía alternativa en presencia de los LPS o de los
productos bacterianos de las Gram-negativas o se activa mediante la vía clásica
al detectar complejos antígenos-anticuerpo. La activación de C3 varía de
acuerdo a la evolución de la enfermedad periodontal, pero puede afectarse
debido a la actividad proteolítica de algunas bacterias periodontopatógenas que
degradan componentes del sistema de complemento como C3 y C5, para evadir
la opsonización, inclusive algunas bacterias pueden liberar moléculas que
comprometen la propiedad del complemento al unirse a estas. Sin embargo, la
potencia antigénica de las bacterias desencadena una fuerte respuesta para la
síntesis de la IgG2 que no es muy eficiente para fijar el complemento, pero es
esencial para la actividad de fagocitosis de los neutrófilos 24.
LA INFLAMACIÓN Y LA PÉRDIDA DEL HUESO ALVEOLAR
La inflamación del tejido gingival forma parte de la inmunidad innata, mediada
por derivados de naturaleza lipídica tales como las prostaglandinas,
tromboxanos y leucotrienos, que son productos del metabolismo del ácido
araquidónico catalizado por la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, con acciones
sobre las células blanco en las que se activan receptores específicos acoplados
a la proteína G. En la inflamación participan otras moléculas como las citocinas
pro-inflamatorias, el oxido nitroso, el monóxido de carbono y las ROS, pero la
interrelación entre estos mediadores no está claramente establecida. Se han
identificado otras sustancias como las lipoxinas, resolvinas y protectivas con
actividades biológicas en el proceso de resolución que controlan la magnitud y
duración de la inflamación 73.
La lipoxina se sintetiza en las plaquetas, los leucocitos y las células endoteliales
dentro del lumen vascular por la vía 15-lipoxigenasa y 5-lipoxigenasa o por la vía
5-lipoxigenasa y 12-lipoxigenasa y tiene actividad anti inflamatoria y anti
proliferativa sobre los neutrófilos 74. Otro mediador de la resolución de la
inflamación es la resolvina E1 (RvE1) que reduce la migración de las células
dendríticas y de los polimorfonucleares al disminuir la actividad NADPH oxidasa,
limitar la producción de IL-12, así como activar la fagocitosis de los macrófagos y
la apoptosis de los neutrófilos 75, 76. Y la Protectina D1 que actúa como un
mediador metabólico con efecto funcional como inhibidor de la secreción del
INF-y de las células T y promueve la apoptosis de estas células77.

En pacientes con enfermedad periodontal que presentan perdida ósea, se han
demostrado aumentos de la concentración de ácidos grasos omega 6 en sangre
78, lo que corresponde con el aumento del metabolismo del ácido araquidónico
para la síntesis de la PGE2, los tromboxanos, las prostaciclinas y los leucotrieno
B4 que se han identificado en el tejido gingival y fluido crevicular gingival 79,80.
La PGE2 ha sido estrechamente relacionada con la pérdida del hueso alveolar
por estimulación de los osteoclastos. Esta prostaglandina es sintetizada por tres
grupos de enzimas activadas secuencialmente, la fosfolipasa A2, las isoenzimas
cicloxigenasas (COX-1 y COX-2) que catalizan la formación del la
prostaglandina H2 y la prostaglandina E sintetasa que finalmente produce la
PGE2 81. Recientemente se han descrito tres isoenzimas de la prostaglandina E
sintetasa, identificadas como la prostaglandina E sintetasa microsomal (mPGES-
1), la prostaglandina E sintetasa del citosol (cPGES) y la prostaglandina E
sintetasa microsomal-2 (mPGES-2). En la periodontitis la PGE2 se expresa
principalmente en células musculares del endotelio y fibroblastos por inducción
de TNF-α e IL-1β 82,83.
Existe evidencia que relaciona la periodontitis avanzada con perdida ósea y la
presencia de células inflamatorias crónicas y de la IL-1β, la IL-1α, la PGE2, la IL-
6, el TNF-α y el ligando del factor nuclear kappa B (NF-kB) (RANKL) 84. El efecto
de la PGE2 sobre la resorción ósea es debido a que estimula en los
osteoblastos la adenilato ciclasa a través de su receptor EP4 y acumula el AMPc
para inducir la expresión del receptor del factor nuclear kappa B (RANK) que
participa en la diferenciación de los osteoclastos 85,86.
En la enfermedad periodontal el reconocimiento de LPS por TLR 4 también
activa la ruta Cot/Tp12 que regula la producción de varias citocinas pro-
inflamatorias a través de la vía de MAPK en las células T, en los macrófagos y
en los osteoblastos e inducen directamente la expresión de los RANKL 39. El
progreso de la inflamación afecta la homeostasis del hueso controlado por el
equilibrio entre la aposición ósea osteoblástica y la reabsorción ósea
osteoclástica, esta última es mayor en la periodontitis. La pérdida ósea implica la
activación de la osteoclastogénesis a partir de la diferenciación de células madre
hematopoyéticas precursoras de los osteoclastos como son las pertenecientes a
colonias formadoras de unidades progenitoras de granulocitos-macrofagos
(CFU-GM) y a colonias formadoras de unidades progenitoras de macrofagos
(CFU-M) por acción del factor estimulador de colonia de macrófagos (M-CSF).
Los osteoclastos son células multinucleadas que se originan como consecuencia
de la fusión de monocitos y de células derivadas del linaje de macrófagos,
proceso activado por dos moléculas sintetizadas por los osteoblastos: el factor
estimulante de colonias de macrófagos y el ligando del factor nuclear kappa B
(RANKL) a través de los receptores RANK, esta última molécula pertenece a la
superfamilia del factor de necrosis tumoral y es activado en respuesta a señales
inflamatorias 87.

7
El RANKL se liga al receptor RANK presente en la superficie de los osteoclastos
en diferenciación y estimula la activación de NF-?B, PI3K/Akt y MAPK e induce
la expresión de c-Fos, que activa la proteína activadora (AP) que forma un
complejo de transcripción compuesto por Fos- Jun y AT, que es esencial para la
función de TRAF6, que actúa como molécula adaptadora para desencadenar
una cascada de señales que incluyen la expresión de genes de diferenciación de
los osteoclastos 88. La interacción entre RANKL-RANK no solo induce la
osteoclastogénesis, inclusive promueve la sobrevida y activación de los
osteoclastos y en consecuencia la resorción ósea. No obstante, citocinas
producidas por Th2 y Tregs como IL-4 e IL-10 estimulan la producción de
inhibidores de metaloproteinasas (TIMPs) y del factor inhibidor de la
diferenciación de osteoclastos, osteoprotegerina (OPG) 43. La alta concentración
del factor inhibidor de la diferenciación de osteoclastos, la OPG compite con la
unión a RANKL e interrumpe la unión con RANK-RANKL lo que disminuye la
osteoclastogénesis y promueve la apoptosis de los osteoclastos previamente
diferenciados 89,90. La expresión de altos niveles RANKL y bajos niveles de
OPG se han reportado en el líquido crevicular gingival de pacientes con
periodontitis 91.
Mediadores de la inflamación tales como la IL-1 y el TNF-α y INF-y han sido
descritos como reguladores positivos de osteoclastogénesis y de la expresión de
MMPs; el efecto reverso ejercido por Th2 es a través de la IL-4 y la IL-10. En las
lesiones periodontales el balance entre la expresión Th1 y Th2 es determinado
mediante un factor que regula el balance MMP/TIMPs y RANKL/OPG 92. No
obstante, la pérdida ósea en pacientes con periodontitis también se ha asociado
al aumento de la apoptosis mediada por los ligando inductor de apoptosis
(TRAIL) de los osteoblastos 93, que median la apoptosis formando un complejo
que transmite una señal a través de Fas-dominio asociado a muerte (FADD), lo
que lleva a la activación de la vía de señalización intracelular de la caspasa-8 y
de otras caspasas iniciadoras de la apoptosis 94.
Se ha demostrado que los TRAIL tienen una expresión importante en los
leucocitos durante la enfermedad periodontal específicamente en los leucocitos
infiltrados en el tejido conectivo subgingival; también se expresan en menor
cantidad en los fibroblastos y las células endoteliales. Sin embargo en los tejidos
con periodontitis también se sintetizan la survivina y otros inhibidores de la
apoptosis 95, sugiriendo que la regulación de la apoptosis de las células del
tejido gingival durante la inflamación depende de la transcripción del gen
inhibidor de la ruta de las caspasas.
DISCUSIÓN

CONCLUSIONES
Los microorganismos periodonto- patógenos y sus productos metabólicos son
reconocidas como PMAP por los receptores TLRs y NLR presentes en las
células del tejido gingival, los cuales inducen la expresión de mecanismos de
defensa moleculares y celulares para limitar el potencial invasivo y virulento de
las bacterias. Entre ellos la expresión de citocinas; síntesis de prostaglandinas,
leucotrienos y tromboxanos; la activación del sistema de complemento, de las
células fagocíticas y de las presentadoras de antígeno, y, finalmente del
mecanismo efector humoral y celular.
Sin embargo la persistencia de las bacterias, una excesiva respuesta
inflamatoria y/o una inadecuada resolución de la inflamación puede afectar de
manera importante la patogénesis de la enfermedad periodontal. Esto se
manifiesta con pérdida de la integridad del epitelio, de las fibras colágenas, de
otras proteínas y de la matriz extracelular del tejido conectivo debido a la
actividad de enzimas liberadas por las células fagociticas como MPO, hidrolasa,
proteasas neutras, colagenasas, MMPs y de las moléculas ROS. También se
afecta el equilibrio aposición/resorción ósea a través de la estimulación de la
osteoclastogénesis por citocinas y PGE2 que pueden amplificar la progresión de
la enfermedad al inducir la expresión de RANKL que dirige la diferenciación y
actividad de los osteoclastos afectando la arquitectura del hueso alveolar.
PERIODONTO DEL ADULTO Y
DEL NIÑO

9
OBJETIVO GENERAL

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

INTRODUCCIÓN
MARCO TEORICO
DISCUSIÓN
CONCLUSIONES

Inmunidad y periodonto nino adulto

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

Destacado

Destacado (8)

Similar a Inmunidad y periodonto nino adulto

Similar a Inmunidad y periodonto nino adulto (20)

Último

Último (20)

Inmunidad y periodonto nino adulto