Trombofilias

1. ESTADOS DE
HIPERCOAGULABILIDAD
Y TROMBOSIS
UNIVERSIDAD NACIONAL
JOSÉ FAUSTINO SÁNCHEZ CARRIÓN
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
Dr. Vera ,EfraínEst. Zapata Rafael, Anais Del Rocio.

2. FEED BACK
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
X Xa
VII
VIIa/FT
X
Protrombina Trombina
Fibrina
XIII
XIIIa
Malla de Fibrina
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Fibrinógeno
VIII VIIIa
V Va
FT
Trombomodulina
PROTEINA C Y S
INHIBIDOR DEL
FT
ANTITROMBINA
III
HEPARINA
ENOXAPARINA
WARFARINA
VIT. K
DEPENDIENTE
FOSFOLIPIDOS
PRE CALICREINA

3. ¿Qué es la
TROMBOSIS?
Generación de un trombo en el
interior de un vaso sanguíneo.

4. TROMBO VS COAGULO
TROMBO COAGULO
In vivo Postmorten
Lesión en la pared vascular No lesión en la pared vascular
Adherido a la pared No adherido al vaso
Duro, no elastico Elastico

5. TRIADA DE VIRCHOW
TROMBOFILIAS

6. FISIOPATOLOGIA

7. SOSPECHA CLÍNICA
Cambios de color en
la piel la pierna
Aumento del calor
Aumento del
diámetro
Dolor
TV

10. ¿Que es el
ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDAD?
• También denominada trombofilia es el
desorden del mecanismo hemostático, ya sean
heredofamiliares o adquiridas, cuya presencia
predispone a fenómenos trombóticos tanto
venosos como arteriales.

11. •TROMBOFILIAS

12. ¿A quien
ESTUDIAR
1. Primer episodio de tromboembolismo venoso (TEV) espontáneo
en individuo menor de 50 años.
2. Primer episodio de TEV asociado a factores de riesgo transitorio
de magnitud desproporcionado al factor desencadenante en menor
de 50 años.
3. TEV asociado a terapia hormonal o a embarazo y/o puerperio.
4. TEV recurrente espontáneo o provocado por factores de riesgo
transitorios bajo tromboprolaxis adecuada.
5. TEV a cualquier edad con fuerte historia de TEV en familiares de
primer grado (2 o más afectados antes de los 50 años sin causa)
6. Pacientes menores de 50 años con trombosis venosa supercial
recurrente sin causa desencadenante.
7. Trombosis espontánea en vena central y/o ramas de la retina en
pacientes sin factores de riesgo cardiovascular ni locales, en
menores de 45 años.
8. Trombosis venosa esplácnica (síndrome de Budd Chiari,
trombosis portal y mesentérica) en ausencia de factores locales
precipitantes.
9. Trombosis de senos venosos cerebrales sin factores loco
regionales (infecciosos, traumáticos, tumorales).
. Sujetos Sintomáticos
10. Pacientes con trombosis venosa espontánea de miembros
superiores y/o cuello, menores de 50 años, no asociada a uso de
catéter o a mecanismo compresivo.
11. Pacientes con 2 o más abortos consecutivos tempranos (antes
de las 10 semanas) de embarazo embrionado, sin causas genéticas.
12. Pacientes con un aborto de más de 10 semanas de feto sin
malformaciones y sin causa gineco-obstétrica que lo explique, o
insuciencia vascular placentaria.
13. Pacientes con evento trombótico arterial antes de los 50 años en
ausencia de factores de riesgo cardiovascular, especialmente con
historia de tromboembolismo venoso.
14. Antecedente de necrosis cutánea asociada al uso de fármacos
antagonistas dela vitamina K
15. En pacientes pediátricos: Neonatos con purpura fulminans ,
Neonatos con trombosis venosas espontáneas extensas, Niños y
adolescentes con trombosis espontánea, Niños y adolescentes con
trombosis recurrente, Niños y adolescentes con trombosis
asociadas a factores de riesgo transitorios

13. 1. Adultos, familiares en primer grado de un sujeto con trombofilia
conocida e historia de TEV (especialmente eventos espontáneos).
2. Mujeres asintomáticas que intentan embarazo o requieren
terapia hormonal (estrogénica), con familiares en primer grado
con trombolia conocida sintomática.
3. Pacientes pediátricos asintomáticos con historia familiar de
trombosis a edades tempranas: Debe ser considerado el estudio en
forma individual.
Sujetos Asintomáticos
BRITISH SOCIETY FOR HAEMATOLOGY
Tromboembolismo venoso antes de la edad de 40 a 45 años
Trombosis venosa o tromboflebitis recurrente
Trombosis en sitios inusuales, tales como las venas mesentéricas o las venas cerebrales
Trombosis neonatal inexplicable
Trombosis arterial antes de la edad de 30 años
Pacientes con una clara historia familiar de trombosis
Pacientes con aborto recurrente

14. CLASIFICACIÓN DEL ESTADO
HIPERCOAGULABLE

15. EPIDEMIOLOGIA

16. Factor V Leiden (resistencia a la
proteína C activada)
La proteína C activada (PCa), actúa mediante la neutralización de los
factores (Va y VIIIa).
Mutación específica del factor V (FV 506Q) la arginina 506 esta
sustituida por una glutamina, denominada factor “Leiden”, por la ciudad
en la cual fue inicialmente descrita.
Alteración relacionada con más frecuencia con trombofilia.
La variedad heterocigota produce un incremento de 5 a 10 veces de
riesgo a trombosis, en tanto que en los homocigotos, mayor a 10 veces.
Coexistencia de TV y el factor V Leiden en más del 40% de los pacientes
con antecedentes familiares de trombosis y en 20% sin antecedentes
familiares, incidencia en la población normal es de sólo 5%.

17. Los pacientes con factor V Leiden tienen un riesgo relativamente
bajo de trombosis. Se ha demostrado que a los 65 años, sólo el 6%
de los portadores del factor V Leiden tienen tromboembolismo
venoso, ocurriendo la mayoría de los episodios trombóticos durante
periodos de alto riesgo
Pacientes homocigotas para el factor V Leiden aunque se
encuentran en mayor riesgo de trombosis venosa que
heterocigotas.
En un estudio reciente de Khoon Ho y col., en que se evaluaron 10
trabajos que involucraron 3.104 pacientes con un primer evento de
trombosis venosa profunda, se constató que el factor V Leyden
estaba presente en el 21,4% de los pacientes, con un riesgo de
recurrencia del 9,0%.

18. • Peculariedad clinica destaca que esta
relacionada con un mayor riesgo de
trombosis asociada con el uso de
anticonceptivos orales (unas 30 veces
mas riesgo).

19. FACTOR II (PROTROMBINA) G20210A
Este defecto representa una sustitución G-A (guanina-adenina) en el
nucleótido 20210 del gen de la protrombina.
Segunda causa más frecuente de trombofilia hereditaria.
El riesgo de trombosis se calculaentre 2 y 3 veces superior a los no afectados.
18% de los pacientes con antecedente familiar de trombosis (sólo 1% en
grupos testigo), y en un 6.2% de individuos no seleccionados con primer
ataque de TVP (2.2% de prevalencia en testigos).
Esta mutación no predispone a trombosis arterial, aunque al coexistir con
otras alteraciones puede acentuarse el riesgo de enfermedad coronaria en
gente joven.
Casi todos los casos publicados cursan con un aumento simultáneo de la
concentración de protrombina total

20. Como peculiaridad clinica cabe
destacar una mayor prevalencia
de la esperada en pacientes con
trombosis de los senos venosos
intracraneales,

21. HIPERHOMOCISTINEMIA
(HOMOCISTINURIA)
Metabolito intermediario del metabolismo de la metionina. Su acumulación excesiva ocurre por defectos
en los mecanismos enzimáticos (cistationina-P sintetasa y metilentetrahidrofolato reductasa) encargados de
su conversión final a cisteína y glutatión. Durante el procesos intervienen como cofactores importantes el
ácido fólico, la piridoxina y la vitamina B12. VN: 2 – 15 umol/L
La capacidad trombógena:

22. La deficiencia congénita homocigota
de la betasintetasa de cistationina,
autosómica recesiva origina la
enfermedad más grave. Se presenta
desde la temprana infancia y se
manifiesta por luxación del
cristalino, glaucoma, retraso mental,
osteoporosis, lesiones arteriales del
tipo de la arterioesclerosis e infartos
múltiples.
La variante
heterocigota de la
deficiencia
enzimática de
betasintetasa de
cistationina presenta
concentraciones
menores de la
homocisteína
circulante, y el
cuadro clínico es
menos aparatoso y se
limita al lecho
vascular.

23. Elevación no hereditaria: IRC,
2 a 4 veces VN debido a
disminución de la depuración
renal combinada con efectos
inhibidores sobre los procesos
que catabolizan la
homocisteína.
Otras causas menos comunes
son hipotiroidismo, diabetes
mellitus, psoriasis, algunos
tumores malignos y
anticonceptivos orales, la
carbamazepina y el
metotrexato.
95% de individuos que
padecen de deficiencia de
ácido fólico o vitamina B12
cursa con niveles altos de
homocisteína.

24. DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA III (AT-III)
Su déficit aparece en
0,2% de la población
general y en el 0,5% al
7,5% de los pacientes
que se presentan con
TV.
Presentan riesgo más
elevado de trombosis
que los pacientes con
cualquier otra
trombofilia congénita;
aprox 60% pacientes
con esta deficiencia
presentarán un
episodio de trombosis
venosa antes de los 60
años.
Encontramos dos
tipos de defectos: Una
disminución conjunta
y proporcional del
antígeno y de sus
correspondientes
funciones (defecto
tipo I) y Alteraciones
funcionales sin
modificación en las
concentraciones del
antígeno (defecto tipo
II).
Deficiencia adquirida:
empleo prolongado de
heparina o
estrógenos, pérdidas
urinarias en el
síndrome nefrótico,
insuficiencia hepática,
CID, y rara vez, por
excesivo catabolismo
proteico en individuos
malnutridos, y luego
de la terapia con
asparaginasa
AT-III :Glicoproteína sintetizada en hígado que es el mayor inhibidor fisiológico de la trombina además, de los
factores IXa, Xa y XIIa. Inhibición lenta en situaciones fisiologicas; en presencia de heparina, la velocidad de
inactivación incrementa de 1000 a 10 000 veces. VN: 140 mg/ml en plasma

25. Aumento de la incidencia de TV,
habitualmente desencadenada por un
estímulo protrombótico. Con frecuencia
historia familiar de TV recurrente.
Habitualmente se presentan con TVP de
las extremidades inferiores, embolismo
pulmonar y, en ocasiones, trombosis
mesentérica y de las venas cerebrales.
Casos raros, trombosis arteriales
Disminución de la AT III en los
primeros meses de vida es normal, y en
estos casos, no producen fenómenos
tromboembólicos.
Tambien disminuida en casi todos los
casos de enfermedad hepática aguda o
crónica; aunque menor riesgo de
trombosis, — disminución
concomitante de factores plasmáticos
de la coagulación y plaqueta

26. DEFICIT DE PROTEINA C Y S
• PC Y S: Glicoproteinas dependientes de la vitamina K, parte del sistema
anticoagulante natural de la hemostasia limitando efectos procoagulantes de
factores (Va, VIIIa) La PC es principal y la proteína S es su cofactor. La PC e
conformada por un par de cadenas (ligera y pesada) .La cadena ligera contiene los
sitios de unión para los fosfolípidos y el calcio y en la pesada se localiza el sitio de
acción de proteasa de serina que, cuando es activada por la trombina en presencia
de la trombomodulina, adquiere su capacidad para inhibir a los factores. VN de
PC: de 5 mg/L . PS circula unida a una proteína reguladora del sistema
complemento (C4b-BP) 60%. La forma libre de la PS es la única capaz de actuar
como cofactor anticoagulante. VN de PS: 20 y 25 mg/L, aunque es fluctuante.

27. Deficiencia en 2 a 5% de los individuos con TV, en
personas > 40 años con TV recurrente, incidencia 10 a
15%. Su deficiencia siete veces el riesgo de tener TV. En
la población general, la deficiencia de PS parece ser
menor que la de PC, pero en pacientes con trombosis
venosa las cifras de ambas son similares.
El cuadro clínico en heterocigotos incluye la TVP, la
tromboflebitis superficial y la embolia pulmonar. Dos
fenotipos diferentes: En el primero, heterocigotos
sintomáticos y hasta 50% de sus familiares presentan
ataques de trombosis antes de los 40 años; prevalencia
de 1 en 16 000 sujetos. En el segundo tipo,
heterocigotos asintomáticos y se estima una incidencia
de 0.1 a 0.3% en donadores de sangre.

28. La variedad homocigota de deficiencia de PC es una entidad rara pero
muy grave. Incidencia en la población general es de 1 de cada 200
000 a 400 000 . Se detecta casi sin excepción en el recién nacido con
un cuadro de “púrpura neonatal fulminante” que se caracteriza por
lesiones necróticas cutáneas ocasionadas por oclusión capilar. Este
padecimiento resulta casi siempre letal a corto plazo
Como manifestación clínica adicional, lesiones cutáneas de necrosis a
las pocas horas de haber iniciado el tratamiento con anticoagulantes
orales (warfarina). Se da por un desequilibrio transitorio entre el
mecanismo procoagulante y anticoagulante debido a la vida media
corta de la PC (8 h), en comparación con la de los factores
procoagulantes II, IX y X más prolongada (20 a 24 h).
La deficiencia de proteína C también puede desarrollarse en
ocasiones en pacientes con severa disfunción hepática y CID.

29. Peculiaridades clinicas de
esta deficiencia puede
destacarse lamayor
frecuencia de trombosis
durante el puerperio

30. ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
El término “síndrome antifosfolípido” (SAF) es un desorden autoinmune que conduce a
la producción de autoanticuerpos dirigidos contra fosfolípidos en donde se pueden
presentar trombosis tanto arterial como venosa recurrentes, pérdida fetal repetida
(aborto habitual), trombocitopenia leve o moderada Los síndromes antifosfolípido
trombosis incluyen no sólo el anticoagulante lúpico (AL) y los anticuerpos
anticardiolipina (ACLA) sino los más recientemente reconocidos «subgrupos» de
anticuerpos antifosfolípido (anticuerpos contra la B2 glicoproteína 1 y anticuerpos
contra fosfatidil serina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol,
fosfatidilcolina y antianexina V. Al principio, este cuadro clínico se relacionó con el
lupus eritematoso diseminado; sin embargo, a medida que se ampliaron las
investigaciones clínicas y de laboratorio, esta mismas manifestaciones se identificaron
en otras enfermedades autoinmunes. Se denomina síndrome antifosfolípido primario
cuando, no se logra demostrar un padecimiento subyacente o coexistente.

31. Fenómenos trombóticos, aunque recurrentes, se presentan de manera muy espaciada, en periodos
que oscilan entre meses y años después del primer ataque. Sin embargo, hay una variedad de
presentación muy aguda, de afección multiorgánica, con extensas zonas de trombosis, que tiene
una gran mortalidad y que se le ha denominado como “SAF catastrófico”.
Las venas afectadas no se limitan a los miembros inferiores. Se han descrito trombosis en otros
diversos sitios como la vena esplénica, la porta, la cava o las venas suprahepáticas (síndrome de
Budd-Chiari). El síndrome antifosfolípido trombosis ACLA es mucho mas común que el síndrome
antifosfolípido LA trombosis, en un radio aproximado de 5 a 1.
Para definir con detalle el diagnóstico de los diferentes anticuerpos participantes en el síndrome,
hay que incluir en la valoración de laboratorio los estudios dirigidos a identificar el anticoagulante
lúpico, las inmunoglobulinas dirigidas contra los fosfolípidos (anticuerpos antifosfolípidos) de tipo
IgG, IgM e IgA y la identificación de los anticuerpos dirigidos contra fracciones de estas
lipoproteínas, como la anti- β2-GPI

33. PROFILAXIS
Medidas generales: reducir o eliminar los factores de riesgo vascular (HTA, hipercolesterolemia,
tabaquismo, anticonceptivos orales que contengan estrógenos, obesidad, inmovilización  profilaxis
con HBPM)
Pacientes asintomáticos: Sin historia de trombosis: AAS 100 mg/dia VO si AL persistente positivo
o AAC titulo intermedio o alto, en especial si se asocia a Ac anti B2 GP1. Con historia de
trombosis: <1 año anticoagulación con cumarinicos >1 año AAS o cumarinicos
Profilaxis de perdidas fetales:Primigesta con AAF o gestante con AAF y embarazos previos normales sin historia de trombosis o
gestante con AAF y patología obstétrica asociada, pero sin histori de trombosis: AAS ( 100 mg/dia VO) desde que decide quedarse
embarazada, durante toda la gestación y mantener posteriormente, como trombofilaxis primaria, de forma indefinida. Gestante
con AAF y trombosis revia: interrumpir cumarinicos al conocerse embarazo  AAS 100 mg/ dia VO + HBPM a dosis
anticoagulante  reintroducir anticoagulantes orales 4 semanas después del parto

34. TRATAMIENTO
Tratamiento de
las trombosis:
• Arteriales: heparina Na 1000 U/h (min 5 días). A partir del 3° warfarina  parar heparina al
estabilizar INR.
• Venosas y TEP: igual que lo anterior pero con HBPM
• El tratamiento anticoagualante deberá seguirse de forma indefinida manteniendo inr entre 2 y 3
Tratamiento de
la trombopenia:
• >50 x 109 /L sin diátesis: sin tratamiento.
• <50 x 109 /L si diátesis: PDN 0,5 mg/KG/dia  pauta descendente
• Con diátesis: corticoesteroides.
Tratamiento del
SAF catastrófico:
• Inicio: heparina Na IV (bolus 5000 U seguido de 1500 U/hora). Mantener 7 – 10 días si evolución
satisfatoria  cumarinicos para mantener inr 2,5 – 3,5 + metil PDN 1 – 2 mg/ kg/ dia IV desde inicio
de tratamiento. Si emperora o riesgo vital : recambio plasmático con plasma fresco.

35. TIPOS

37. • La liberación de factor tisular durante el trauma, la cirugia, la
liberación de citocinas proinflamatorias (IL-1 y TNF) durante la
infeccion, las alteraciones vasomotoras en los ictus isquemicos,
etc., provocan la estimulacion de las reacciones procoagulantes. El
fibrinogeno aumenta en las enfermedades cronicas, inflamatorias,
neoplasias y el potencial fibrinolitico disminuye por un aumento de
PAI-1 y de la HRG que reduce los niveles de plasminogeno, y
tambien disminuyen los niveles de proteina S. embarazo hay un
incremento de factor VIII, fibrinogeno, de la resistencia a la
proteina C activada y una disminucion de la proteina S. Ademas, la
placenta es muy rica en factor tisular, factor XIII y PAL

38. DIAGNOSTICO
TROMBOFILIAS
Debido al costo elevado se sugiere realizar los estudios
por etapas, incidiendo inicialmente en trombofilias
hereditarias mas frecuentes: Factor V Leiden, mutación
de la protrombina, hiperhomocisteinemia; luego en
forma escalonada llegar al estudio de patologías menos
frecuentes: Defiict de antitrombina III, déficit de
proteína S yC

39. Serie de pruebas recomendadas en el diagnóstico de trombofilia: resistencia a la
proteína C activada, factor V Leiden y variante 20210A del gen de protrombina,
actividad de la proteína C y concentración de la proteína S libre, actividad de AT,
actividad del FVIII, anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipinas y anticuerpos
contra β2-glicoproteína I (ambos en clases IgG e IgM); además se puede determinar la
concentración de homocisteína en plasma.
El estudio genético ayuda a detectar el factor V Leiden y la variante 20210A del gen de
protrombina.
PRUEBAS DIRIGIDAS A DETECTAR TROMBOFILIA EN PACIENTES EN
QUIENES SE SOSPECHA.

40. • FACTOR V DE LEIDEN: El diagnóstico inicial se realiza por un estudio de coagulación en el cual el aPTT y el
tiempo de coagulación se miden en presencia o ausencia de PCA exógena. La PCA degrada a los factores Va y VIIIa y
prolonga el aPTT en el plasma normal a >40 seg. La razón del aPTT en presencia y ausencia de PCA exógena es
normalmente >2,0 a 2,2; una relación de < 2,0 es altamente sugestiva de una resistencia anormal a la PCA activada
En otras palabras, el aPTT de estos pacientes no se prolonga luego de la adición de PCA al plasma y si ésta es positiva,
se confirman los resultados por medio de un análisis genético, PCR.
• ANTITROMBINA: Certificación diagnóstica mediante confirmación tanto por bioensayo (actividad funcional)
como inmunoensayo (antigénico) de los niveles de AT-III AT FUNCIONAL: mide la habilidad para inhibir la trombina
o el factor xa. AT ANTIGÉNICA: se determina la presencia de la at mediante anticuerpos monoclonales que
reconocen diferentes epítopes de la proteína. Los pacientes en general tienen niveles entre 25% y 60% de lo normal (140
mg/ml en plasma).
• HOMOCISTEINA: Dosaje >15 umol/L
• PROTEINA CY S : Dada la diversidad de combinaciones fenotípicas posibles, el diagnóstico de laboratorio de
ambas deficiencias debe incluir su determinación antigénica y funcional. Estos pacientes tienen niveles de proteína C
por debajo del 20% de lo normal. El diagnóstico se confirma por ensayos funcionales y antigénicos. La evaluación de
laboratorio de los heterozigotas afectados revela niveles disminuidos de proteína C (40 al 60% de lo normal: 3 a 5 mg/ml)
o proteína S (15 a 50% de lo normal: 23 mg/ml).

41. ¿Cuándo
Estudiar?
Tiempo óptimo de realización de las pruebas:
3-6 meses después del evento trombótico (en la fase aguda aumenta la
actividad del FVIII y disminuye la concentración de AT).
Si toma de VKA no se debe determinar la actividad de la proteína C
y proteína S libre porque su producción está disminuida. Suspender los
VKA 2 semanas antes de la determinación y cambiar VKA por heparina.
En el postparto realizar estudio tras transcurrir al menos 90 días.
En pacientes bajo tratamiento hormonal suspender terapia al menos 30
días antes.

42. TRATAMIENTO
Con respecto al manejo, generalmente se recomienda que los pacientes asintomáticos con trombofilia
hereditaria identificada a través de estudios familiares, no reciban anticoagulación oral crónica. Sin embargo,
deben recibir consejería en relación con el diagnóstico, la necesidad de profilaxis durante situaciones de alto
riesgo.

43. El tratamiento estándar para pacientes con TVP y embolia pulmonar
incluye anticoagulación por un período de 3 a 6 meses utilizando
warfarina a un radio internacional normalizado (INR) entre 2 y 3.

52. A pesar de que la anticoagulación oral prolongada manteniendo el INR entre 2 y 3 es altamente efectiva
para prevenir las recurrencias trombóticas, su beneficio está parcialmente opacado por el incremento
en el riesgo de sangrado que se aumenta durante su uso y que puede llegar a ser fatal.
Deficit de ATIII : episodios agudos pueden ser tratados con heparina,resistencia , se debe administrar
AT-III exógena conjuntamente con la heparina, ya sea en forma de plasma fresco congelado o
concentrado purificado de AT-III. La AT-III tiene una vida media de alrededor de 60 horas, y la
administración de 1 U/kg de AT-III aumenta la actividad plasmática en un 2%. La dosis promedio de
AT-III es habitualmente de 20 a 50 U/kg en bolo, dependiendo de los niveles basales.
Hiperhomocisteinemia :El tratamiento con vitamina B6, B12 y acido folico normaliza los niveles
plasmaticos de homocisteina. De momento, se aplica el esquema terapeutico general.
En el caso de que un paciente con anticuerpos antifosfolipidos presente trombosis, la conducta actual
mas extendida es realizar profilaxis antitrombotica con antagonistas de la vitamina K, indefinida a
partir del primer episodio5

53. También existe información acerca de que poseer el polimorfismo del factor XIII –Val34Leu protege
contra la trombosis venosa profunda.
Fin