Este artículo revisa el papel de la tolerancia central en las enfermedades autoinmunes, específicamente la miastenia grave. Explica que la tolerancia central elimina los linfocitos T y B autoreactivos durante su maduración, preveniendo las respuestas autoinmunes. Sin embargo, algunos linfocitos evaden esta tolerancia y atacan los receptores de acetilcolina, causando la miastenia grave. El artículo también resume los mecanismos subyacentes, síntomas, diagnóstico e implicaciones de la tolerancia central en el desar

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La tolerancia central en las enfermedades autoinmunes
(Miastemia Grave).
Carlos Ignacio Veintimilla Zambrano1, Jorge Alberto Cañarte Alcivar2.
1Carrera de Médico Cirujano; Estudiante Universidad Técnica de Manabí.
2Doctor en medicina y cirugía; Magister en investigación clínica y epidemiología; Especialista en
Inmunología Clínica; Catedrático de la Universidad Técnica de Manabí.
Carrera de Medicina. Facultad de Ciencia de la salud. Universidad Técnica de Manabí.
Portoviejo. Manabí. Ecuador.
Resumen Abstract
Las enfermedades autoinmunes hoy en
día son tan comunes y frecuentes que
todo médico en lo largo de su vida
laboral se verá frente a una de ellas,
aquí el interés del desarrollo de este
artículo y la importancia de conocer el
papel de la tolerancia central como
mecanismo regulador de la tolerancia
inmunológica en el desarrollo de las
mismas, en este caso la Miastemia
Grave (enfermedades autoinmunes).
En esta revisión se discute la
importancia de la tolerancia central
como mecanismo regulador de la
tolerancia Inmunológica en el desarrollo
de las enfermedades autoinmunes.
Palabras claves: Tolerancia Central.
Tolerancia Inmunológica. Enfermedades
autoinmunes. Miastemia Grave.
Today, autoimmune diseases are so
common and common that every doctor
throughout their working life will be faced
with one of them, here the interest of the
development of this article and the
importance of knowing the role of central
tolerance as a mechanism regulator of
immunological tolerance in the
development of the same, in this case the
Miastemia Grave (autoimmune diseases).
In this review we discuss the importance of
central tolerance as a regulatory mechanism
of Immune tolerance in the development of
autoimmune diseases.
Keywords: CentralTolerance. Immune
tolerance Autoimmune diseases. Miastemia
Grave

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Introducción
La tolerancia central es un mecanismo
importante para la regulación de la
tolerancia inmunológica, por ende, va a
tener una directa y muy estrecha
relación con el desarrollo de todo tipo
de afecciones de salud (asma, alergias,
etc.), en este caso el desarrollo de una
enfermedad autoinmune como la
Miastemia Grave.
En el presente trabajo se habla sobre la
tolerancia central, la manera en que
actúa regulando la Tolerancia
inmunológica y su importancia en el
desarrollo de las enfermedades
autoinmunes.
Tolerancia Central.
Se refiere a la eliminación de los clones
de linfocitos T y B durante su
maduración en los órganos linfoides
centrales; el timo para las células T y la
médula ósea para las células B (1).
Por tanto, evita la maduración de los
linfocitos presentes en los órganos
linfoides generadores, capaces de
reconocer los autoantígenos. El proceso
se realiza mediante un mecanismo de
deleccion clonal y eliminación por
apoptosis (muerte celular). También
interviene la edición del receptor (2).
Pero esta tolerancia central no debe de
ser la única, ya que es difícil imaginar
que todos los posibles autoantígenos
lleguen al timo y a la médula ósea
durante la maduración de los linfocitos
T y B. Dada la gigantesca variedad de
receptores que puede lograrse por los
mecanismos aleatorios genéticos, cabe
pensar que algunos linfocitos T y B
inmunocompetentes contengan
receptores para antígenos propios que
no fueron presentados durante su
educación (maduración). Se habla
entonces de que deben de existir
también mecanismos de inducción de
tolerancia periférica (3).
Tolerancia inmunológica.
La tolerancia inmunológica es definida
como una falta de respuesta a un
antígeno inducida por la exposición
anterior al mismo. Regulada
principalmente por la Tolerancia central
y periférica. Cuando los linfocitos
específicos se encuentran con sus
antígenos pueden activarse, lo que
conlleva a las respuestas inmunitarias, o
pueden inactivarse o eliminarse, lo que
lleva a la tolerancia.
Esto es lo que se da en un correcto
funcionamiento del sistema inmune,
tolerando determinados antígenos bajo
ciertos mecanismos (delección clonal) o

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ejerciendo una respuesta inmune frente
a otros determinados antígenos,
manteniendo un equilibrio
inmunológico. Cuando este equilibrio
falla ya sea por un fallo en la delección
clonal (Tolerancia central) o por otros
factores de predisposición genética
(AIRE, HMC, Fas, etc.) conlleva al
desarrollo de las tan nombradas
enfermedades o trastornos autoinmunes.
Enfermedades autoinmunes.
En los trastornos que se denominan
enfermedades autoinmunes, el sistema
inmune ataca a las propias células o
sustancias del cuerpo producidas por las
mismas células, que las identifican
erróneamente como extrañas, dañinas y
ajenas al organismo (4).
En pocas palabras la autoinmunidad es
una condición en la cual el huésped
organiza una respuesta inmune contra lo
propio (5).
Miastemia Grave.
Uno de estos trastornos es la miastenia
grave, que está asociada con la glándula
del timo que no se encoge, pero sigue
siendo grande después del nacimiento y
con funciones anormales.
Se puede decir que la Miastenia grave
(MG) es una enfermedad autoinmune
que se produce por el bloqueo
postsináptico de la placa mioneural, a
través de autoanticuerpos que se unen a
los Receptores de Acetilcolina (RACh)
o a moléculas de la membrana
postsináptica (funcionalmente
relacionadas con la unión
neuromuscular); lo que genera fatiga y
debilidad muscular localizada o
generalizada, a predominio proximal y
de curso fluctuante (6).
Aunque el trastorno no se entiende
completamente, el timo parece ser
anormalmente hiperactivo
(Hiperproducción de Células T
autorreactivas), estas células producidas
anormalmente en gran cantidad van a
atacar a un neurotransmisor, el cual es
la acetilcolina, el mismo va a promover
la contracción muscular normal en
respuesta a los impulsos nerviosos.
La enfermedad normalmente causa
debilidad muscular, a menudo visto por
primera vez en los músculos del ojo.
Otros síntomas incluyen dificultad para
tragar, dificultad para hablar y otros
problemas relacionados con la función
muscular (4).
La miastemia Grave afectará
principalmente a los músculos con
unidades motoras pequeñas, como los
músculos oculares. En los casos más
avanzados se debilitan todos los

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músculos, incluso el diafragma y
músculos de la respiración, lo que
traería consigo la muerte del paciente
por insuficiencia respiratoria (7).
Inmunopatología de la Miastemia
Grave.
Se puede decir que una falta de
regulación de la respuesta inmunitaria
puede interferir con la tolerancia tanto
de las células B como las células T en el
timo, lo que provoca una respuesta
intensa contra los RACh. Quizás uno de
los hallazgos más importantes es la
presencia de células mioides en las
glándulas tímicas que expresan en su
superficie RACh; sin embargo, el
mecanismo por el cual se produce esta
alteración en la regulación se
desconoce; aunque bien podría
desencadenarse por una infección viral
o bacteriana (8).
Los RACh se encuentran agregados en
las criptas de la membrana muscular
post-sináptica, esta agregación requiere
de la unión de la proteína derivada de la
motoneurona agrin a la lipoproteína de
baja densidad relacionada con el
receptor de proteína 4 (LRP4), que es el
receptor de agrin, lo que activa la
tirosina quinasa músculo específico
(MuSK), en la cual también intervienen
otras proteínas como la rapsin (9).
En la MG con anticuerpos anti RCAh se
pueden encontrar anormalidades tímicas
(hiperplasia y timoma); en estos centros
germinales las células B generarían los
anticuerpos principalmente contra la
región más inmunogénica de los RACh,
que son las unidades alfa. Estos
anticuerpos son de varias subclases pero
predominan los de tipo IgG3
(anticuerpo específico de los RACh) y
los IgG1 (generador de la fijación de
complemento) que interfieren con la
transmisión neuromuscular, gatillando
tres mecanismos: 1.- Bloquean la unión
de la acetilcolina con su receptor o
inhibe la apertura de los canales iónicos,
2.-Generan la formación de complejos
de ataque de membrana, 3.-
Incrementan la endocitosis y
degradación del receptor de acetilcolina;
estos dos últimos mecanismos conducen
a su vez al daño de la membrana post-
sináptica, la remodelación de los
receptores y la remoción de proteínas
asociadas a los RACh (10).
A pesar de ello, un 12 a 26% de los
pacientes con MG generalizada tienen
anticuerpos anti RACh negativos (11),
existiendo otros anticuerpos como los
anticuerpos anti-MuSK (IgG4) no
fijador de complemento que bloquea la
transmisión neuromuscular interfiriendo
en la interacción de la LRP4/MuSK;

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estos anticuerpos se unen a un epítope
estructural en el primer dominio similar
a Ig de MuSK y de esa manera evitan la
unión entre MuSK y LRP4, además
inhiben la fosforilación de MuSK
estimulada por agrin y no tienen efecto
directo sobre MuSK o su internalización
(12).
Recientemente se han descrito
anticuerpos anti LRP4 tipo IgG1, que
tienen el potencial de inhibir la
interacción de la proteína derivada de la
motoneurona agrin y la porción
extracelular de la LRP4 activador
directo de MuSK. Los mecanismos por
los cuales los anticuerpos anti LRP4
producen MG involucran el sistema de
complemento y la disminución o
bloqueo de la señalización del complejo
agrin/LRP4/MuSK (13); estos
mecanismos alterarían el desarrollo
embrionario de la unión neuromuscular
como también el mantenimiento de la
sinapsis postnatal lo que conduce a una
menor estabilidad de la unión
neuromuscular y distribución más
dispersa de los RACh, lo que interfiere
con su interacción con la acetilcolina
(10) .
Tratamiento
El tratamiento de la miastemia grave se
basa en tres métodos o estratégias:
1. Tratamiento sistomático
(anticolinesterásicos).
Las normativas europeas indican que
los inhibidores de la acetilcolinesterasa
(AChE) deberían ser utilizados como
primera línea de tratamiento para la
MG. También, pueden ser empleados
como tratamiento adyuvante en
pacientes con la forma más grave de la
enfermedad que ya estén recibiendo
otras modalidades de tratamiento. Los
inhibidores de la AChE actúan mediante
el retraso en la degradación de la ACh
en la UNM, con la consecuente
prolongación de la interacción de la
ACh con su receptor en la membrana
muscular y aumento de la transmisión
neuromuscular. Estos agentes solo
proveen un alivio de los síntomas a
corto plazo, y no modifican el proceso
inmune de base que causa y perpetúa la
MG (14).
2. Inmunoterapia
Puede ser crónica con el empleo de
corticoides y otros inmunosupresorea o
de manera rápida con el empleo de la
plamaferesis e inmunoglobulinas.
Los corticosteroides orales son
utilizados ampliamente en la MG y
están recomendados como un fármaco
de primera elección cuando se requiere
la inmunosupresión; sin embargo, están
asociados con una gran cantidad de

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6
eventos adversos. Los estudios
retrospectivos indican que el 80% de los
pacientes con MG se benefician con los
corticosteroides. Los pacientes con MG
generalizada, moderada o grave,
deberían ser hospitalizados para el
comienzo de la terapia con
corticosteroides, debido al riesgo inicial
de exacerbación de la enfermedad. Los
eventos adversos vinculados con el
tratamiento a largo plazo con
corticosteroides incluyen osteoporosis,
cataratas, diabetes mellitus, hipertensión
arterial, irritación gastrointestinal,
glaucoma, aumento de peso,
enfermedades cutáneas y ansiedad.
Las inmunoglobulinas intravenosas
(IGIV) y la plasmaféresis son utilizados
generalmente para inducir un
mejoramiento rápido, pero temporario,
en los pacientes con una exacerbación
grave de la MG. Como sucede con otras
opciones de tratamiento, la
plasmaféresis y las IGIV no han
demostrado su eficacia en estudios
aleatorizados y controlados.
3. Tratamiento quirúrgico
(Timectomía).
La timectomia es obligatoria en los
pacientes con MG con timoma y se
recomienda como una opción en los
pacientes con MG generalizada sin
timoma, especialmente en aquellos con
autoanticuerpos contra los AChR y una
enfermedad de comienzo temprano,
para aumentar las probabilidades de
mejora o remisión de los síntomas.
Según la experiencia de los autores, a
los 6 años de la timectomía en pacientes
con MG sin timoma, se alcanzó una tasa
de remisión completa y estable del
50.6%. Además, a los 8 años de la
timectomía en pacientes con MG con
timoma, la tasa fue del 9.64%. Estos
estudios confirman el mal pronóstico de
los pacientes con MG con timoma en
comparación con los pacientes con MG
sin timoma. Sin embargo, aún no se han
realizado estudios controlados que
demuestren los beneficios de la
timectomía en pacientes con MG sin
timoma (12) (14) (15).
Conclusiones
La tolerancia central juega un papel
crucial en la regulación inmunológica y
el desarrollo de enfermedades
autoinmunes. En el caso de la
Miastemia Grave también lo es, a pesar
de que tanto su comprensión y su
patogenia sean complejas, con los
múltiples avances en la medicina se han
llegado a plantar métodos terapéuticos
para los pacientes que padezcan de la
misma, sin embargo aún es un campo

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que necesita de mayor investigación
para implementar nuevos métodos
terapéuticos mucho más eficaces, para
que así el paciente pueda llevar una
mejor calidad de vida.
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