Agranulocitosis por farmacos

1. Elena Esteban Cabello
Universidad de Zaragoza 2016-2017

2. Motivo de consulta
 Paciente mujer de 22 años que acude a consulta por
presentar odinofagia con fiebre de 38ºC.

3. ANAMNESIS: Antecedentes personales
y familiares.
 Antecedentes familiares: HTA
 Alergias:
 Gramíneas-olivo-solsolacipres y pareta
 Hábitos:
 Fumadora de 3 cigarrillos al día
 Antecedentes médicos:
 Rinitis alérgica
 Pectus excavatum
 Colelitiasis
 Antecedentes quirúrgicos
 Estrabismo
 Medicación actual:
 Anticonceptivos orales

4. Exploración general
 Amígdalas hipertróficas con
placas blanquecinas.
 No abombamiento del paladar
 No abceso periamigdalino
 Resto de exploración normal.

5. Tratamiento
 Augmentine 875
 Antiinflamatorios: Ibuprofeno 600 mg

6. Evolución
 Tras cinco días de tratamiento la paciente acude a urgencias por no presentar
mejoría y continuaba con odinofagia y placas en las amígdalas , por lo que se le
pautó:
 Meiact 200mg 10 días
 Diclofenaco
 Dacortin 30
 Omeprazol
 Acudir al MAP para serologíaVEB
 Tres días después vuelve a acudir a Urgencias por seguir con misma
sintomatología con fiebre de >38ºC sin notar mejoría. En la exploración
seguían las placas presentes con amígdalas eritematosas., se le inyecta
urbasón en URG y se le pauta:
 Dieta blanda y fría
 Paracetamol y Nolotil alternando 4-6 horas.
 Continuar con Meiac y Dacortin según pauta.

7. Evolución
 5 días más tarde ingresa en ORL por continuar con la misma clínica y exploración a pesar de dos
tratamientos antibióticos.
 Se le solicita analítica sanguínea en la que se observa Neutropenia severa y se deriva a
Hematología donde se le realizó también aspirado de MOYTAC
 Hemograma al ingreso: leucos 1,6 x 10^9/L , granulocitos 0,1 x 10^9/L, fórmula leucocitaria Sg 1% , M 6% , linfocitos 93%.
 Aspirado de MO: En las extensiones revisadas se observa una médula ósea con escasa celularidad sin presencia de elementos de
morfología atípica.
 En hematología le realizan controles sanguíneos, aspirado de MO,TAC y se comienza
tratamiento con fármaco regenerador de neutrófilos.
 DIAGNÓSTICO PRINCIPAL:
 Agranulocitosis post-infecciosa
e inducida por fármacos.
*La paciente tras cuatro dosis con fármaco regenerador
de neutrófilos normalizó la serie leucocitaria en recuentos
hemoperiféricos.

8. Agranulocitosis
• La agranulocitosis , también conocida como
granulopenia , es una forma de leucopenia, o
escasez de glóbulos blancos de la sangre, que
implica bajos niveles de granulocitos.
• Los granulocitos son los glóbulos blancos de la
sangre que se especializan en apoyan el sistema
inmunológico con una variedad de compuestos
que llevan dentro de sus cuerpos en diminutos
gránulos que pueden reventar según sea
necesario.
• Es un rara condición con una incidencia de 1 a 5
casos por 1 millón de personas al año.
Mortalidad del 3-8%.

9. Causas
 Deficiencia por parte de la médula ósea de generar
granulocitos.
 Destrucción a un ritmo muy alto que no le permita a la
médula ósea reemplazarlos.
Ejemplos
Trastornos inmunitarios
Enfermedades de MO ( Mielodisplasia,
leucemia linfocítica granular grande...)
Medicamentos
Drogas ilícitas
Desnutrición
Problemas con genes...

10. Factores de riesgo
 La incidencia aumenta con la edad ( 10% niños, >50% en
mayores de 50 años)
 Más frecuente en mujeres.
 Mayor riesgo en pacientes con Mononucleosis.
 Fallo renal que disminuye la excreción de drogas por la
orina.
 El uso concomitante de Probenecid ( agente uricosúrico)
con Captopril ( IECA).Y el uso de IECAS con Interferón
también demostró aumentar el riesgo de padecer
neutropenia.
 HLA B38 , DR4 y DQw3.

11. Factores pronósticos
 Edad > 65 años
 Recuento absoluto de neutrófilos en el momento del
diagnóstico <100/microL
 Desarrollo de una infección intercurrente severa (septicemia,
shock séptico)
 Comorbilidades pre-existentes ( renales, cardiacas,
enfermedades inflamatorias sistémicas, respiratorias...)

12. Agranulocitosis medicamentosa
 La agranulocitosis asociada a medicamentos se da alrededor
de un 70% de los casos.

13. Epidemiología
 Incidencias desde 1/10,000 hasta 1/100,000.
 Sin embargo muchos medicamentos tienen reacciones
idiosincráticas asociadas pero globalmente el riesgo es
mayor.
 Aunque el riesgo es independiente de la dosis, es más común
cuando se ingieren dosis elevadas y muy raramente se da en
personas que ingieran menos de 10 mg/día.

14. Patogenia
 Los fármacos pueden inducir agranulocitosis por tres mecanismos:
 Citotoxicidad directa sobre la MO o sobre la célula, pej
Citostáticos.
 Baja tolerancia o menor umbral al efecto. Sensibilidad anormal de
los precursores mieloides a concentraciones terapéuticas del Fco o
sus metabolitos.
 Inmunológico: Hipersensibilidad alérgica como la dipirona.
Para la mayoría de los fármacos el mecanismo es desconocido,
Factores genéticos pueden influir en la predisposición.
Algunos individuos muestran patrones metabolizadores lentos (
acetiladores lentos) por que están predispuestos a mostrar
concentraciones plasmáticas más elevadas, determinando toxicidad
medular.

15. Agentes implicados
Algunos agentes implicados
Metrotexate Ganciclovir
Metamizol Sulfasalazina
Trimetropinsulfametoxazol Procainamida
Doxium Flecainida
Aminopirina ( 1er fco donde se
describió dicho efecto)
Clozapina
Ciclosporina Rituximab
Colchicina Penicilina G
Azatioprina Propitiouracilo
Etc

16. Metamizol
 El Metamizol es un fármaco con efecto antipirético,
analgésico y espasmolítico.
 Es el fármaco más vendido en España y se usa ampliamente
tanto en el medio Ambulatorio como el Hospitalario.

17. Indicadores epidemiológicos asociados
al consumo de metamizol
Neutropenias totales Neutropenias graves
Dosis diaria definida de
metamizol
3g 3g
Dosis diaria
definida/habitante/día
0,71 0,71
Eventos/10^6 habitantes
censados/año
8,33 5,77
Eventos/10^6 habitantes
reales/año
4,81 3,33
Mortalidad/10^6
habitantes reales/año
0,37 0,37
Según datos de la consultora IMS Health en el año 2006

18. Clínica de Agranulocitosis por
Metamizol
 La forma de presentación más
frecuente:
 Fiebre superior a 38ºC
 Foco mayoritariamente en
infecciones de partes blandas,
respiratorias, peritonitis.

19. Diagnóstico
 Examen diferencial sanguíneo para medir el porcentaje de cada tipo de
glóbulos blancos en su sangre.
 Según el estudio deVan der Klauw y colaboradores se utilizaron los siguientes
criterios para clasificar los casos de agranulocitosis inducida por fcos:
 Agranulocitosis probable:
 Granulocitos < 500 elementos/mm3 ,Hb >6,5 g/dl y Plaquetas > 100.000.
 Mielograma o Biopsia compatible de MO regenerativa
 Recuperación absoluta en <30 días tras suspensión de fco.
 Agranulocitosis posible:
 Recuento celular igual que el anterior
 Sin Biopsia medular o mielograma
 Recuperación absoluta en <30 días tras suspensión de fco.
 Agranulocitosis inclasificable: se desconoce nivel de Hb o recuento
plaquetario.

20. Características sugestivas de
Agranulocitosis por fármacos
 Neutropenia pura
 Ausencia de causas no medicamentosas
 Infecciones virales ( EB, HIV, CMV...)
 Infecciones bacterianas
 Hemopatías ( leucemias)
 Exposición a medicamentos reconocidos como causa de
neutropenia.
 Neutropenia crónica benigna y neutropenia cíclica.
 Recuperación tras las suspensión del mismo
 ...

21. Tratamiento
 Suspensión del fármaco. Generalmente recuperación en
menos de 6 semanas.
 Antibioterapia de amplio espectro.
 Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)

22. 1. Revista Clínica Española 2009; 209:176-9-vol.209 Núm 4 DOI
:10.1016/S0014-2565 (09)71310-4
2. L.Ibáñez, X.Vidal,E. Ballarín,J.R. Laporte.Agranulocytosis
associated with dipyrone (metamizol) .Eur J Clin Pharmacol, 60
(2005), pp. 821-829.
3. UptoDate. (2016). Drug induced neutropenia and agranulocytosis.
[online]Available at: http://www.uptodate.com [Accessed 12 Jan.
2017].
4. BibliografíaIbáñez L,Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Population-
based drug-induced agranulocytosis.Arch Intern Med 2005;
165:869.
BIBLOGRAFÍA