La artritis reumatoide es una patología de tipo autoinmunitaria sistémica que provoca inflamación de la membrana sinovial (sinovitis) y la demolición progresiva del cartílago articular hasta invadir el hueso subyacente, también se acompaña de manifestaciones fuera de la articulación.

1. Resumen
La artritis reumatoide es una patología de tipo autoinmunitaria sistémica que provoca
inflamación de la membrana sinovial (sinovitis) y la demolición progresiva del cartílago
articular hasta invadir el hueso subyacente, también se acompaña de manifestaciones fuera de
la articulación. El papel del sistema inmunitario en esta enfermedad radica en la secreción de
citocinas que funcionan como mediadores solubles partícipes del proceso inflamatorio, donde
intervienen citocinas proinflamatorias como son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y
la interleucina 1 (IL-1). Inicialmente se ven comprometidas estructuras de la superficie
articular, como son la membrana sinovial, las vainas tendinosas y linfocitos Th17 presentes en
el líquido sinovial. Posteriormente se originan un proceso inflamatorio crónico ayudado por la
incorporación de TNF-α e IL-1β que aceleran la destrucción de los componentes articulares.
Summary
Rheumatoid arthritis is a systemic autoimmune disease that causes inflammation of the
synovial membrane (synovitis) and progressive demolition of the articular cartilage to invade
the underlying bone, it is also accompanied by manifestations outside the joint. The role of the
immune system in this disease lies in the secretion of cytokines that function as soluble
mediators involved in the inflammatory process, where proinflammatory cytokines are
involved, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin 1 (IL-1). . Initially,
structures of the articular surface are compromised, such as the synovial membrane, tendon
sheaths and Th17 lymphocytes present in synovial fluid. Subsequently, a chronic inflammatory
process is produced, aided by the incorporation of TNF-α and IL-1β that accelerate the
destruction of the joint components.
LAS PROTEINAS DE FASE AGUDA Y SU IMPLICACIÓN
INMUNOLÓGICA EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
AUTORA: Emily Franshesca Chunga Mendoza1
COAUTOR: Dr. Jorge Cañarte Alcívar2
1Estudiante del 4to semestre de la cátedra de Inmunología de la Universidad Técnica
de Manabí
2Docente de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud,
Escuela de Medicina.

2. Introducción
Las proteínas de fase aguda comprenden a la proteína C reactiva, el factor reumatoide, la
proteína A sérica del amiloide, haptoglobina, el fibrinógeno, los factores del complemento,
ceruloplasmina, glicoproteína ácida 1, alfa 1 antitripsina y alfa 1 antioquimiotripsina. Su
principal función es favorecer el proceso inflamatorio en cualquier infección que comprometa
el bienestar del paciente (Feldmann, 2018). Sin embargo, sus efectos se vuelven un verdadero
problema cuando las estructuras certilaginosas y sinoviales de las articulaciones expresan
autoantígenos lesivos.
En la fase inicial de la artritis reumatoide, se ven comprometidas estructuras de la
superficie articular, como son la membrana sinovial, las vainas tendinosas y linfocitos Th17
presentes en el líquido sinovial (Chang, et. al, 2010). Es decir, que inicialmente en estas zonas
se produce la infiltración de células inflamatorias, interleucina 17 (IL-17) que interactúan con
las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B. La participación de los macrófagos
aumenta en ausencia de un tratamiento antiinflamatorio, debido que múltiples estudios
sostienen que a mayor infiltración de macrófagos, más se intensifican los síntomas propios de
la enfermedad.
Estas interacciones de manera sostenida, originan un proceso inflamatorio crónico
ayudado por la incorporación de TNF-α e IL-1β a los componentes articulares (Dieguez-
Gonzalez, 2009). A medida que avanza la enfermedad, toman el mando los fibroblastos
sinoviales, que son células activadas por el microambiente local para contener la invasión de
citocinas proinflamatorias, que posteriormente modifican su fenotipo hacia uno
pseudomaligno, es decir, no son estrictamente oncogénicos pero sí generan señales parecidas
a estos, como la señalización de oncogenes, inhibir la apoptosis, secreción de quimiocinas
(metaloproteinasa y catepsina) que modulan los mecanismos inflamatorios crónicos, además
de acelerar la destrucción de las articulaciones.
La participación de los linfocitos B genera anticuerpos (células plasmáticas sinoviales)
y como activadores de las células T bajo la denominación de células presentadoras de antígenos
(APC); los fibroblastos sinoviales son activados por secreción de el TNF-α y linfotoxina β
(Bingham, 2002). A la formación de folículos linfoides en la membrana sinovial se le asigna
la función de presentación antigénica en el sitio de la inflamación (Walsh, et. al, 2010). El
tejido inflamatorio o pannus desarrolla la habilidad de penetrar y devastar el cartílago articular
y sus anexos.

3. Desarrollo
El mecanismo inmunológico empleado en la modulación de la respuesta inmunitaria es la
secreción de citocinas. Según su patrón de secreción, se llevará a cabo una respuesta
inmunitaria distinta encaminada a un antígeno en específico. En la matriz extracelular y las
células de la membrana sinovial inflamada, también denominada “pannus” se elaboran
citocinas como el TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17 e IL-23, en general con el fin de aumentar la
inflamación, proceso que repercute de manera negativa hasta al propio hueso (Karmakar, et.
al, 2010). Adquiere especial relevancia la interleucina 17 (IL-17), que potencia la actividad del
resto de citocinas proinflamatorias, al incentivan la diferenciación de los osteoclastos e incitar
el deterioro de los proteoglicanos del cartílago articular. Desafortunadamente, los mastocitos
son las células con mayor número de receptores de IL-17 en la superficie de la membrana
sinovial.
Se dice que existe una aleación de interleucinas con el fin de potenciar la acción de
ambas, se trata del complejo IL-17/IL-23, que resultan en un efecto sinergista para la
producción de más IL-17 en la articulación inflamada (Isaacs, 2010). Este complejo activa de
forma directa una subpoblación de células dendríticas, monocitos y macrófagos, los cuales
producen los mediadores proinflamatorios antes mencionados de la artritis reumatoide. Ese
efecto aumenta la elaboración de quimiocinas por los neutrófilos (CXCL1 y CXCL8) y los
eosinófilos (CCL4, IL-1 e IL-6). También se ha descrito que este eje regula el aumento de
producción de MMP9 y favorece la angiogénesis, pero disminuye la infiltración por linfocitos
T CD8+. Además, el eje IL-23/IL-17 desempeña un control de retroalimentación positiva sobre
su propia elaboración en los fibroblastos sinoviales, prolongando la inflamación sinovial
característica en la artritis reumatoide.
A lo largo del tiempo se ha intentado hallar una causa comprobable de la artritis
reumatoide, ya que la mayoría de enfermos siguen distintos patrones y pocos son similares.
Muchos autores la atribuyen a infecciones bacterias o virales, también a trastornos
genéticamente predisponente de las células T y B que producen citocinas proinflamatorias de
forma equívoca, y obviamente, el origen idiopático (Batten, et. al, 2012). Se ha señalado que
existen inductores naturales que aumentan la fabricación de interleucina 23 (IL-23) ante la
presencia de agentes bacterianos o virales, que en condiciones óptimas sirven para modular las
respuestas inmunitarias adaptativas.

4. La IL-23 estabiliza a las células Th17, estimulando la secreción de IL-1β y TNF-α a
través de su subunidad p19 en sinoviocitos, que se encuentra sobreexpresada en la artritis
reumatoide (Yoshida & Miyazaki, 2017). Su función también favorece la osteoclastogénesis a
través de dos vías independientes: al actuar directamente sobre precursores mieloides por
inducción de la expresión de RANK, y regulando al alta indirectamente la expresión del ligando
de RANK (RANKL) por los osteoblastos.
La interleucina 18 (IL-18) forma parte de la superfamilia de las interleucinas 1 (IL-1),
que actúa como factor inductor de interferón gamma (IFN- γ) mediante la diferenciación de
Th1, los linfocitos T citotóxicos y las células NK (natural killer), ayudado por la IL-12 e IL-15
(Hueber, et. al, 2010). Esta interleucina es fabricada por los macrófagos tisulares, las células
de Kupffer en el hígado, los queratinocitos del epitelio, condrocitos articulares, sinoviocitos y
osteoblastos (macrófagos óseos). Toda esta cascada de estimulación activa a los monocitos y a
los linfocitos T e incrementa la secreción de IL-1β y TNF-α. La sobreproducción de IL-1β y
TNF-α conduce a la estimulación de los sinoviocitos, contribuyendo aún más a la destrucción
articular. Más aún, esta citocina induce la expresión de quimiocinas CXC por los fibroblastos
de la sinovial, que induce la angiogénesis y está implicada en el reclutamiento de neutrófilos
mediante la regulación al alta de VCAM-1 e ICAM-1.
Para finalizar, en los últimos años se ha estudiado la función de las adipocitocinas o
adipocinas como mediadores de la respuesta inmunitaria e inflamación, pues se desempañan
como proteínas bioactivas del tejido adiposo blanco que también regulan el metabolismo de la
glucosa y los lípidos, la homeostasis energética y la función cardiovascular (Hamilton & Tak,
2009). La mayoría de las adipocinas, como la leptina, la vistatina y la resistina, parecen tener
propiedades proinflamatorias, mientras que la adiponectina se considera antiinflamatoria.
Conclusiones
En conclusión, es evidente que el eje IL-23/IL-17 es fundamental tanto en el comienzo de la
artritis reumatoide, como en la fase de destrucción ósea y se correlaciona directamente con
otras citocinas proinflamatorias (IL-1β y TNF-α) y antiinflamatorias. La IL-18 podría utilizarse
como marcador predictivo de afectación cardiovascular. Por último, se observa la participación
de adipocinas, que pueden desempeñarse como potencial terapéutico para manifestaciones
sistémicas asociadas, como alteraciones metabólicas y cardiovasculares. En fin, es crucial
conocer los numerosos procesos autoinmunitarios que se ven implicados a fin de elaborar
estrategias terapéuticas especializadas y adaptadas a cada paciente.

5. Referencias
Batten, N., Kljavin, J. Li, M., Walter, F. (2012). Cutting edge: IL-27 is a potent inducer of IL-
10 but not FoxP3 in murine T cells. J Immunol., 180, pp. 2752-2756.
Bingham, C. (2002). The pathogenesis of rheumatoid arthritis: pivotal cytokines involved in
bone degradation and inflammation. J Rheumatol Suppl., 65, pp. 3-9
Chang, Z. Gu, M. Brenner, H. (2010). Fibroblast-like synoviocytes in inflammatory arthritis
pathology: the emerging role of cadherin-11. Immunol Rev., 233, pp. 256-266
Dieguez-Gonzalez, M. (2009). Analysis of TNFAIP3, a feedback inhibitor of nuclear factor-
kappaB and the neighbor intergenic 6q23 region in rheumatoid arthritis susceptibility.
Arthritis Res Ther., 11, pp. R42.
Feldmann, S. (2018). Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in
pathophysiology and therapeutics. Immunol Rev., 223, pp. 7-19.
Hamilton, E., Tak, P. (2009). The dynamics of macrophage lineage populations in
inflammatory and autoimmune diseases. Arthritis Rheum., 60, pp. 1210-1221.
Hueber, D., Asquith, A., Miller, J., Reilly, S., Kerr, J. (2010). Mast cells express IL-17A in
rheumatoid arthritis synovium. J Immunol., 184, pp. 3336-3340.
Isaacs, J. (2010). The changing face of rheumatoid arthritis: sustained remission for all? Nature
Rev Immunol., 10, pp. 605-611.
Karmakar, J., Kay, E., Gravallese, H. (2010). Bone damage in rheumatoid arthritis: mechanistic
insights and approaches to prevention. Rheum Dis Clin North Am., 36, pp. 385-404.
Miossec, T., Korn, V., Kuchroo, P. (2009). Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Eng J
Med., 361, pp. 888-89.
Paradowska-Gorycka, A., Grzybowska-Kowalczyk, E., Wojtecka-Lukasik, S. (2015). IL-23 in
the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Scand J Immunol., 71, pp. 134-145.
Serrano, K., Hernández, D. (2011). Células colaboradoras (TH1, TH2, TH17) y reguladoras
(Treg, TH3, NKT) en la artritis reumatoide. Reumatol Clín, 5, pp. 1-5.
Smith, D. (2010). The IL-1 family: regulators of immunity. Nat Rev Immunol; 10:89-102.
Walsh, E., Gravallese, H. (2010). Bone remodeling in rheumatic disease: a question of balance.
Immunol Rev., 233, pp. 301-312.
Yoshida, Y., Miyazaki, P. (2017). Regulation of immune responses by interleukin-27. Immunol
Rev., 226, pp. 234-247.