Jueves, 28 de febrero de 2013 Mesa 1: Avances Diagnóstico - terapéuticos en cáncer de mama Cáncer y anticoncepción: Estradiol VS. Etinil Estradiol

1. CÁNCER Y ANTICONCEPCIÓN:
ESTRADIOL VS. ETINILESTRADIOL
Dra. Esther de la Viuda
Hospital Universitario de Guadalajara
Presidenta de la Fundación Española de Contracepción

2. Incidencia del cáncer en España (2012)

3. Mortalidad del cáncer en España (2012)

4. Anticoncepción hormonal combinada
O
O
CH3
H
H H
valerato de estradiol
HO
19-Nortestosterona Progesterona Espirolactona
Estranos 17-OH progesterona Drospirenona
Noretisterona Ac. Medroxiprogesterona
Linestrenol Ac. Megestrol
Noretinodrel Ac. Ciproterona Diferentes dosis y pautas
Gonanos Ac. Clormadinona
Norgestrel 19-Norprogesterona
Levonorgestrel Nestorona
Gestodeno Demegestona
Desogestrel Trimegestona
Norgestimato Ac. nomegestrol
Dienogest

5. Etinil estradiol/estradiol ¿son iguales?
Farmacocinética
Estradiol Etinilestradiol
Baja biodiponibilidad (inferior al 5%) Alta biodiponibilidad (45%)
No tiene ese proceso a productos más
Se metaboliza a productos más débiles,
débiles.
principalmente estrona y sulfato de estrona
Mayor recirculación enterohepática
38% unido a SHBG
No se une a la SHBG, la mayoría circula libre
60% unido a la albúmina
2% circula libre
¿Estas diferencias tienen una traducción clínica?
Se produce 2- hidroxilación y 16-alfa No se produce 16-alfa hidroxilación
hidroxilación
Mayor eliminación por orina por heces
Mayor eliminación por orina
Mecanismo de acción: Los estrógenos interactúan con los receptores estrogénicos (ER), que
pueden ser de dos tipos, alfa y beta, teniendo el etinilestradiol una mayor afinidad por los
receptores beta.
Después de unirse a los receptores, pueden actuar unas proteines co-activadoras o co-represoras
que van a modular el efecto biológico
Calaf J. European Journal 2010, Stanczy Contraception 2013

6. AHC y riesgo de cáncer de ovario

7. AHC y riesgo de cáncer de endometrio
Cibula D. et al. Human Reproduction Update. 2010

8. AHC y riesgo de cáncer colorrectal
Cibula D. et al. Human Reproduction Update. 2010

9. AHC y riesgo de otros cánceres
MELANOMA MALIGNO:
- NO hay ninguna asociación con el uso de CO.
TUMORES HEPÁTICOS:
+ Adenoma Benigno:
- Incremento del R.R.
- En valores absolutos 3: 100.000 usuarias
+ Hepatocarcinoma:
- Pocos estudios y solo con ACO de > 50 mcgr
- Estudios de muy mala calidad.
- Importantes factores de confusión

10. AHC y riesgo de cáncer de cuello
Green J, Lancet 2007;370:1609-21

11. AHC y riesgo de cáncer de mama
Cibula D. et al. Human Reproduction Update. 2010

12. Acción de los gestágenos
IN VITRO
MCT-7

13. Acción de los gestágenos
IN VITRO
WT-12

14. Acción de los gestágenos
IN VITRO
MCF - 7
WT - 12

15. Acción de los gestágenos
IN VITRO
Secuencial WT-12 Continuo

16. Acción de los gestágenos
IN VITRO
Secuencial Continuo
WT-12

17. IN VITRO
Compara el efecto de estradiol y
etinilestradiol en combinación con
diferentes gestágenos en un régimen
habitual y otro continuado
Material y métodos:
Utiliza dos líneas celulares de cáncer de mama que presentan receptores positivos de
estrógenos y progesterona, ZR75-1 y HCC1500, para imitar las distintas pautas las
células fueron incubadas por 3 dias con estrógenos y gestágenos y un día libre o por 4
días. los esteroides utilizados fueron etinilestradiol, estradiol,
dienogest,drospirenona,ketodesogestrel,levonorgestrel y acetato de nomegestrol y
valora la proliferación celular que se produce.
Resultados:
• No se encuentra diferencia en la proliferación celular cuando se compara el uso
habitual y el continuado
• Estradiol y etinilestradiol tienen un similar grado de proliferación
• Los gestágenos tienen un papel importante siendo dienogest y nomegestrol los que
más inhiben la proliferación celular
• El efecto de inhibición de la proliferación de los gestágenos varía o no se produce en
función del estrógeno y de la pauta

18. Acción de los gestágenos: Acetato de nomegestrol
Estradiol
Sulfotransferasa
17 beta HSD
Sulfato de estrona Sulfato de estradiol
Sulfatasa Sulfato de estrona
Sulfotransferasa
Estrona
Aromatasa
Andrógeno
Lello S, Drugs 20101; Shields-Botella J, Chetrite G, Meschi S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2005

19. Acción de los gestágenos: Acetato de nomegestrol
Estradiol
Sulfotransferas IN VITRO
a
17 beta HSD
Sulfato de estrona Sulfato de estradiol
Sulfatasa Sulfato de estrona
Sulfotransferas
Estrona a
Aromatasa
Andrógeno
MCT-7 747-D
Lello S, Drugs 20101; Shields-Botella J, Chetrite G, Meschi S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2005

20. Acción de los gestágenos: Acetato de nomegestrol
IN VITRO
Mueck, AO; Sitruk Ware, R. Steroids 2011

21. Resumen
• Se ha visto que hay un receptor de progesterona distinto del
clásico receptor de progesterona y que se denomina PRGMC1
que parece jugar un papel importante en el cancer de mama
¿podría tener valor como screning el ratio PRGMC1 y
Receptores de progesterona A y B en el tejido?
• NO TODAS LOS GESTÁGENOS SON IGUALES
• En uno de los trabajos NOMAC y ACM no presentaron efecto
proliferativo y en otro NOMAC y DNG tuvieron una acción
antiproliferativa
• El efecto de NOMAC se puede deber en parte a su acción sobre
la sulfatasa y la sulfotransferasa
IN VITRO

22. AHC y riesgo de cáncer
Hannaford. BMJ. 2007

23. AHC y mortalidad por cáncer
Comparación entre los resultados de
los estudios del RCGP y Oxford-FPA
Mortalida Ca. de Ca. Ca. Ca. Ca. cuello Enfermedad Accidente y
d mama cuerpo ovario colorectal isquémica violencia
de útero miocárdica
global
0,53
0,88 0,90 0,43 0,62 1,34 0,75 1,49
RCGP 0,38-
0,82-0,93 0,74-1,08 0,21-088 0,46-0,83 0,74-2,44 0,63-0,88 1,09-2,05
072
Oxford 0,87 1,0 0,3 0,4 1,2 7,3 1,1 0,9
– FPA 0,79-0,96 0,8-1,2 0,1-0,8 0,3-0,6 0,8-2,0 1,2-305 0,8-1,5 0,5-1.,7

24. Recomendaciones
Condición AHC
Neoplasia cervical (CIN) 2
Cáncer cervical (en espera de
1
tratamiento)
Historia familiar de cáncer de
1
mama
Cáncer de mama actual 4
Cáncer de mama pasado y sin
evidencia de enfermedad 3
activa durante 5 años
Cáncer de endometrio (en
1
espera de tratamiento)
Cáncer de ovario (en espera
de tratamiento) 1
Adenoma hepático y
4
hepatocarcinoma

25. Recomendaciones
Condición AHC
Neoplasia cervical (CIN) 2
Cáncer cervical (en espera de
1
tratamiento)
Historia familiar de cáncer de mama 1
Cáncer de mama actual 4
Cáncer de mama pasado y sin
evidencia de enfermedad activa 3
durante 5 años
Cáncer de endometrio (en espera de
1
tratamiento)
Cáncer de ovario (en espera de
tratamiento) 1
Adenoma hepático y
4
hepatocarcinoma
Cáncer activo (metastásico, en
terapia o con al menos 6 meses de
4
remisión clínica), excepto cáncer de
piel no melanoma

26. Conclusiones
• El efecto de los anticonceptivos actuales globalmente sobre el
cáncer se puede considerar beneficioso
• Faltan estudios prospectivos para valorar el efecto de las nuevas
combinaciones con estrógenos naturales, pero los resultados in
vitro presentan buenas perspectivas.

27. MUCHAS GRACIAS