farmacovigilancia

1. FARMACOLOGÍA DEL
SISTEMA ENDOCRINO:
ESTRÓGENOS
PROGESTÁGENOS
Q.F Rosalinda Alejos Calderon

2. ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS
• Los estrógenos y progestágenos son hormonas endógenas que producen
muchos efectos fisiológicos. En mujeres estos comprenden acciones
vinculadas con el desarrollo, control de la ovulación, fecundación e
implantación y efectos sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos,
proteínas y lípidos. También influyen sobre muchas características del
hábito femenino.
• El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos refleja en gran parte las
extensiones de sus acciones fisiológicas. Las aplicaciones mas frecuentes
de estos compuestos son la hormonoterapia de restitución en
postmenopaúsicas y la anticoncepción.
• También se dispone de antagonistas de los receptores de estrógenos y
progesterona. El principal uso de los anti estrógenos es el tratamiento de
cáncer mamario y la terapéutica en esterilidad.

3. ESTRÓGENOS
ESTEROIDEOS
• 17β-estradiol
• Etinilestradiol
• Tibolona
NO
ESTEROIDEOS
(Estilbénicos)
• Dietilestilbestrol
• Clorotrianiseno
CLASIFICACIÓN:
• CLOMIFENO
• TAMOXIFENO
• RALOXIFENO

4. PROPIEDADES QUÍMICAS:
Muchos compuestos esteroides y no esteroides comparten actividad estrogénica. El estrógeno natural más potente es
el 17ß Estradiol, seguido por la estrona y el estriol. Cada una de esas moléculas es un esteroide de 18 carbonos que
contiene un anillo fenólico A, que es la principal característica estructural junto a la carencia del grupo metilo en C19.
(1-6) Del anillo fenólico A depende la unión selectiva y de alta afinidad a receptores de estrógenos.
BIOSÍNTESIS:
Los ovarios constituyen la principal fuente de estrógenos circulantes en pre-menopaúsicas. El principal producto
secretor es el estradiol sintetizado por células de la granulosa a partir de precursores androgénicos proporcionados
por células de la teca. Ingresa colesterol a las células de la teca, el cual es convertido en androstenediona y
testosterona, estos sustratos pasan a las células de la granulosa en donde se produce la aromatización y
transformación en estrona y estradiol. La actividad aromatasa es inducida por gonadotrofinas que actúan por medio de
receptores de membrana plasmática para incrementar las concentraciones de AMP cíclico. Las gonadotrofinas y el
AMP cíclico también incrementan la actividad de la enzima de desintegración de la cadena lateral de colesterol y
facilitan el transporte de colesterol hacia las mitocondrias de células que sintetizan esteroides. El estradiol secretado
se oxida de manera reversible hasta generar estrona mediante la 17 hidroxiesteroide dehidrogenasa y esos dos
estrógenos pueden convertirse en estriol. Estas transformaciones ocurren principalmente en le hígado. Los tres
estrógenos se excretan en orina. En varones y post menopaúsicas, la principal fuente de estrógenos es la estrona del
tejido adiposo, donde se sintetiza estrona a partir de dihiepiandrosterona secretada por la corteza suprarrenal. De este
modo, la concentración de estrógenos es regulada en parte por la disponibilidad de precursores androgénicos. La
placenta sintetiza grandes cantidades de estrógenos y utiliza deshidroepiandrosterona fetal para producir estrona y
estriol.
ESTRÓGENOS

5. ESTRÓGENOS
ACCIONES:
RESPUESTA
Momento del
ciclo
menstrual
Etapa
gestacional
Concentración
fisiológica o
suprafisiológica
Edad

6. ESTRÓGENOS
ACCIONES:
Dosis fisiológicas o
de reemplazo
Dosis
suprafisiológicas
↑ HDL Intolerancia a la
glucosa
↓ LDL ↑ TG
↑ Prostaciclinas y NO
vascular
↑ cortico y
tiroglobulinas
Mejoran sensibilidad
a insulina
↑ Ferritina
↓ Resorción ósea ↑ Factores II, VIII, IX y
X

7. ESTRÓGENOS
FARMACOCINÉTICA
Absorción y biodisponibilidad
Buena absorción por cualquier vía,
pero:
• Estrógenos naturales alto efecto
de primer paso (↑ estrona/estradiol)
• Estrógenos sintéticos, se absorben
bien y buena biodisponibilidad

8. ESTRÓGENOS
FARMACOCINÉTICA
Distribución – metabolismo – excreción
Estrógenos naturales
D: unión a globulinas y
secundariamente a albúmina
M: hepática (oxidación a estrona y
estriol; conjungacion con
glucorónico); vida media breve;
contaminantes ambientales
pueden inducir enzimas
hepáticas.
E: biliar y recirculación
enterohepática.
Etinilestradiol y estilbenos
D: unión a albúmina y
secundariamente a
M: hepática lenta (formación de
reactivos intermedios como
quinona).
Potencialidad teratógena y
carcinógena

9. Absorción destino y eliminación: Dada la naturaleza lipófila de los estrógenos, la absorción por lo general es buena con la
preparación apropiada. La administración por via oral es bastante frecuente y pueden utilizarse estradiol, esteres de estrona y
otros estrógenos así como etinílestradiol. El estradiol en si no se usa a menudo por vía oral debido al intenso metabolismo
hepático de primera paso. El etinílestradiol suele administrarse por vía oral, sea solo o con un progestágeno en anticonceptivos
orales; la sustitución etiníl en el C17 disminuye el metabolismo hepático de primer paso.
Debido en gran parte a diferencia del metabolismo, la potencia de diversas formulaciones por vía oral difieren mucho; por ejemplo
el etinilestradiol es mucho más potente que los estrógenos conjugados. El quinestrol es una preparación de acción prolongada
por vía oral que se almacena en la grasa corporal. Se libera con lentitud durante varios días y se metaboliza a etinilestradiol. La
administración de estradiol por medio de parches transdérmicos proporciona liberación lenta y sostenida de la hormona,
distribución sistémica y concentraciones sanguíneas más constantes que las que se obtienen con dosis por vía oral. Además, la
vía transdérmica no genera altas concentraciones del medicamento que entra al hígado por medio de la circulación porta, ello
podría explicar el diferente comportamiento frente a la lipoproteínas con respecto a la vía oral. Se dispone de preparación de
estradiol y estrógenos conjugados para administración local en vagina. Estas son eficaces por dicha vía, pero también es posible
que haya acciones sistémicas.
El estradiol, el etinilestradiol y otros componentes existen en el plasma sanguíneo unidos de manera extensa a proteínas
plasmáticas. El estradiol y otros estrógenos naturales están unidos principalmente a globulina de unión a esteroides sexuales
(SSBG) y en menor grado a albumina sérica. En contraste, el etinilestradiol está unido extensamente a albumina sérica pero no a
SSBG. Debido a su tamaño y naturaleza lipófila, los estrógenos no unidos salen con facilidad del espacio plasmático y se
distribuyen en los tejidos.
En general la hormona sufre transformación hepática rápida con una vida media plasmática en minutos. El estradiol es convertido
de modo primario por la 17ß-hidroxiesteroide dehidrogenasa en estrona que sufre conversión en estriol que es el principal
metabolito urinario. El etinilestradiol se elimina con mucha mayor lentitud que el estradiol debido a bajo metabolismo hepático y
en diversos estudios se ha informado que la vida media de fase de eliminación es de 13 a 27 h. Al contrario del estradiol, la vía
primaria de biotransformación del etinilestradiol ocurre por medio de 2-hidroxilación y formación subsecuente de los 2-3-metil-
eteres correspondientes.
ESTRÓGENOS

10. Mecanismo de acción: Estas hormonas lipófilas se difunden de modo
pasivo a través de las membranas celulares y se unen a un receptor
presente en el núcleo. Los receptores de estrógenos se encuentran en
las vías reproductoras femeninas, mamas, la hipófisis, el hipotálamo,
hueso, hígado y otros órganos
ESTRÓGENOS

11. ESTRÓGENOS
REACCIONES ADVERSAS
En terapia sustitutiva
• Náuseas
• Tensión e hipersensibilidad
mamarias
• Hiperplasia endometrial y
hemorragia
• Tromboembolismo
• Riesgo de cancer de
endometrio y de mama
Tratamiento anticonceptivo
• Hipertrofia endometrial
• Tromboembolismo (en
mujeres fumadoras)
• Riesgo de cáncer
• HTA (mujeres hipertensas)

12. PROGESTÁGENOS
• Medroxiprogesterona
• Ciproterona
• Megestrol

13. a) Pregnanos: Incorporan un grupo acetilo en C17. Pertenecen a este grupo la medroxiprogesterona,
ciproterona y megestrol. En conjunto son sustancias activas por vía oral que se caracterizan por
tener una actividad gesta génica más potente que los 19 norderivados, pero además se fija al
receptor androgenico en el que se comporta como antagonista.
b)19 Norderivados: Se incorporo un grupo metilo en C17 de la testosterona para interferir su
hidroxilacion y conjugación hepática y así obtener un andrógeno útil por vía oral. Para reducir la
actividad andrógena se suprimió el radical metilo C19 del carbono 10 y así surgió el grupo de 19
norderivados de primera generación o estranos entre los que se encuentran norestisterona con
más actividad gestagena y menos andrógena, linestrenol, entre otros.
Para disminuir más la actividad androgena de estos primeros 19 norderivados se sustituyo el radical
metilo del carbono 18, lo que dio origen a los gonanos: se caracterizan por tener actividad
gestagena intensa, mayor que la de los estranos. Algunos de ellos siguen conservando actividad
androgenica, o lo que a su vez se dividen en androgenicos: norgestrel y su isómero levonorgestrel
y no androgenicos, conocidos como de tercera generación, norgestimato, gestodeno, desogestrel
y dienogest.
c)Otros productos: drospirenona, deriva de la 17αespironolactona. Posee potentes efectos
progestágenos, antimineralocorticoideos y antiandrogenicos.
PROGESTÁGENOS

14. PROGESTAGENOS
Acciones de la progesterona
Aparato reproductor
• Induce el estado secretor del
endometrio
• Sostiene la proliferación
endometrial
• Disminuye la contractilidad
uterina en el embarazo
Efectos neuroendocrinos
• Disminuye la frecuencia de
pulsos de GnRH
Sistema nervioso central
• Cambio en la T° corporal
• Cambio en la FR
• Acciones depresoras e
hipnóticas
Efectos metabólicos
• Aumenta secreción de insulina
• A largo plazo puede inducir
intolerancia a la glucosa

15. PROGESTAGENOS
Farmacocinetica – vías de administración
Anticonceptivos
combinados
Anticonceptivos
progestágenos
• Levonorgestrel
• Drospirenona
• Levonorgestrel
• Desogestrel
• Linestrenol
• Progesterona micronizada
ORAL

16. Síntesis y secreción: la progesterona es secretada por los ovarios, principalmente a partir del cuerpo
amarillo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La secreción en realidad empieza justo antes
de la ovulación, a partir del folículo que está destinado a liberar el ovulo. El efecto estimulante de la
hormona luteinizante sobre la síntesis y secreción de progesterona por el cuerpo amarillo, esta
mediado por un receptor unido a membrana enlazado a una vía de transducción de señales acoplada
a proteína G que incrementa la síntesis de AMPc.
El receptor citoplasmático consta de dos subunidades, las proteínas A y B. La unión a la progesterona
favorece el transporte al núcleo, donde cada subunidad se unirá a sitios distintos.
Tanto el estrógeno natural como los sintéticos incrementan la cantidad de receptores de progesterona,
por consiguiente, la acción del estrógeno no solo es cuantitativa sino cualitativa, promoviendo así la
fijación de la progesterona a su receptor.
La progesterona en efecto, reduce la concentración de receptores estrogénicos en el citoplasma
celular, así como el numero de complejos estrógeno-receptor en el núcleo; de este modo, la
progesterona, secretada fisiológicamente después del estrógenos, evita la estimulación y el desarrollo
excesivos promovidos por el estrógeno, que podrían causar hiperplasia e incluso neoplasia.
Al disminuir la actividad estrogénica y puesto que esta es favorecedora de la síntesis de receptores
gestagenicos, la progesterona inhibe la producción de sus propios receptores.
PROGESTÁGENOS

17. Acciones fisiológicas y farmacológicas
1- Acciones neuroendocrinas.
2- Aparato reproductor.
3- Glándula mamaria.
4- Efectos en el SNC.
5- Efectos metabólicos.
Mecanismo de acción: en muchos sistemas biológicos, los progestágenos aumentan la
diferenciación y se oponen las acciones de los estrógenos para estimular la proliferación
de células. Como se menciono, este efecto de los progestágenos puede incluir descenso
de las concentraciones de receptores de estrógenos, aumentos del metabolismo local de
estrógenos hacia metabolitos menos activos o la inducción de productos de genes que
disminuyen las respuestas celulares a compuestos estrogénico.
PROGESTÁGENOS

18. Absorción, destino y eliminación: La progesterona no tiene actividad apreciable por vía
oral, debido al intenso metabolismo hepático de primer paso. Esta hormona está
disponible en una solución oleosa para administración por vía intramuscular. Se dispone
de esteres como caproato de hidroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona
para administración IM. Los esteroides 19 Nor poseen actividad adecuada por vía oral
debido a que el sustitutivo etinil en C17 hace muy lento el metabolismo en el hígado. En
plasma la progesterona está unida a albumina y globulina de unión a corticosteroide. Los
compuestos 19 Nor se unen a la globulina de unión a esteroides y albumina, y los
esteres como la medroxiprogesterona se unen principalmente a la albumina. La unión
total de todos estos compuestos sintéticos a las proteínas plasmáticas es de alrededor
del 90% o más, aunque la distribución de la unión a diferentes proteínas es específica
para el compuesto. La vida media de la progesterona es de alrededor de cinco minutos y
la hormona se metaboliza principalmente en hígado, y los metabolitos se eliminan por
orina. Los progestágenos sintéticos tienen vidas medias mucho más prolongadas, por
ejemplo de unas siete horas para la noretindrona, 12 para el gestodeno, 24 para la
medroxiprogesterona
PROGESTÁGENOS

19. ANTICONCEPTIVOS ORALES (ACO)

20. ANTICONCEPTIVOS ORALES (ACO)
Los anticonceptivos orales pueden dividirse en:
Combinados: Son aquello que contienen estrógenos y progestágenos
en todas las grageas o comprimidos. A su vez pueden subdividirse en:
•Monofásicos: Contienen la misma cantidad de estrógenos y
progestágenos en todos sus comprimidos.
•Bifásicos: No existen en nuestro país.
•Trifásicos: Poseen 3 fases. La primera contiene baja concentración de
ambos compuestos. En la segunda, ambas hormonas aumentan su
concentración, y en la tercera, el estrógeno disminuye y el
progestágeno aumenta.
Mensuales: se administran una vez por mes.

21. ANTICONCEPTIVOS ORALES (ACO)
Según su contenido también pueden clasificarse en 5:
➢Anticonceptivos orales con bajas dosis: productos que contiene menos de 50
ug de etinilestradiol.
➢Anticonceptivos orales de primera generación: productos que contienen 50
ug o más de etinilestradiol.
➢Anticonceptivos orales de segunda generación: productos que contienen
levonorgestrel, norgestimato, y otros integrantes de la familia de la
norentindrona, y 30 – 35 ug de etinilestradiol.
➢Anticonceptivos orales de tercera generación: productos que contienen
desogestrel o gestodeno, 20-30 ug de etinilestradiol.
➢Anticonceptivos orales de cuarta generación: aquellos que contienen
drospirenona.

22. Mecanismo de Acción:
La píldora combinada impide la ovulación al inhibir la secreción de gonadotrofinas por
parte de la hipófisis y el hipotálamo. El progestágeno inhibe primordialmente la secreción
de la hormona luteinizane (LH) y por lo tanto impide la ovulación, mientras que los
estrógenos inhiben la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH) y en
consecuencia impiden la aparición de un folículo dominante.
Los estrógenos de la píldora cumplen con 2 objetivos. Proporcionan estabilidad al
endometrio con el fin de disminuir al mínimo la menstruación irregular y el sangrado
intermenstrual. El progestágeno da lugar a un endometrio no receptivo a la implantación.
El moco cervical se vuelve espeso e impermeable al transporte de espermatozoides. Es
posible que las influencias del progestágeno sobre la secreción y peristaltismo de las
trompas de Falopio ejerzan efectos anticonceptivos adicionales.
Los anticonceptivos que solo contienen gestageno presentan un mecanismo de acción
más complejo. En general predomina la profunda modificación que ejercen tanto sobre el
endometrio, al que atrofian, impidiendo la anidacion del ovulo si es fecundado, como
sobre la secreción del moco cervical.
ANTICONCEPTIVOS ORALES (ACO)

23. Dosis pequeñas como las utilizadas en la “minipildora” inciden
principalmente sobre el endometrio y las trompas, sin inhibir la
ovulación, por lo que son menos seguras. En cambio, dosis altas como
las que se utilizan con el acetato de medroxiprogesterona depot,
reducen los niveles de gonadotrofinas y evitan su pico a mitad del
ciclo; no afectan en cambio los niveles endógenos de estradiol, que
permanecen al nivel propio de la fase folicular
ANTICONCEPTIVOS ORALES (ACO)

24. CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA EL USO DE
ANTICONCEPTIVOS ORALES:
1. Tromboflebitis, trastornos tromboembolicos (incluidos antecedentes en familiares de
primer grado).
2. Enfermedad cerebrovascular
3. Infarto de miocardio
4. Insuficiencia hepática grave. Las hormonas esteroideas están contraindicadas en
pacientes con hepatitis hasta que la función hepática se normalice.
5. Cáncer de mama diagnosticado o sospechado.
6. Hemorragia vaginal anormal no diagnosticada.
7. Embarazo conocido o sospechado.
8. Fumadoras de más de 35 años.
9. Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia graves.
10. Hipertensión arterial.
ANTICONCEPTIVOS ORALES (ACO)

25. Contraindicaciones relativas:
1- Migrañas.
2- Hipertension arterial controlada.
3- Diabetes Mellitus.
4- Cirugía programada.
5- Epilepsia.
6- Colestasis del embarazo.
7- Enfermedades de la vesícula biliar.
8- Prolapso mitral.
9- Lupus eritematoso sistémico.
10- Tabaquismo.
11- Hepatopatía
ANTICONCEPTIVOS ORALES (ACO)

26. ACO COMBINADOS
Estrógeno Progestágeno
Etinilestradiol Levonorgestrel
Drospirenona
Etonogestrel
Dienogest
Medroxiprogesterona
Hidroxiprogesterona
Ciproterona
Clormadinona
Norgestrel

27. ACO COMBINADOS
Estrógeno Progestageno
Estradiol Levonorgestrel
Drospirenona
Etonogestrel
Dienogest
Medroxiprogesterona
Hidroxiprogesterona
Ciproterona
Clormadinona
Norgestrel