13. Valerato de estradiol vs Etinilestradiol
O
O
CH3
La metabolización del VE2
H
es más rápida que la del EE
H H
HO
O
Valerato de estradiol
O
CH3
C CH
H
¿Qué dosis de VE2 es
H H
HO
bioequivalente?
Etinilestradiol (EE)
Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet.
El radical Etinilo en C17 proporciona mayor
estabilidad frente a la metabolización
1999;24:47–53.
14. Uso de Estradiol en los Métodos Anticonceptivos
• Estradiol
• Estrógeno natural más potente
• Es el que principalmente se secreta en ovarios
• NO SE ABSORBE VIA ORAL
• El Valerato de estradiol se convirtió en una alternativa por que es
inmediatamente convertido a 17 B estradiol después de su absorción
intestinal.
• Pero hasta hoy no utiliza VE2 en anticoncepción por mal control de ciclo
menstrual.
15. Uso Estradiol en los Métodos Anticonceptivos
• Hasta ahora, los intentos de utilizar el
mismo estrógeno que se produce por el
organismo femenino en la píldora
anticonceptiva combinada no habían
proporcionado buen control del ciclo.
Conclusión
“Debido a la elevada frecuencia de
irregularidades en el sangrado, la píldora de
estrógenos natural que investigamos no es
aceptable para uso general”.
Lancet 1979; 2 (8140): 471–2
16. Efectos biológicos del valerato de estradiol vs
etinilestradiol
Efecto biológico VE2 vs EE
• El efecto de 2 mg de VE2 es
• Supresión de FSH, inhibición
aproximadamente igual al de 20 µg
de la ovulación
de EE
• El efecto de 2 mg de VE2 es
• Estimulación endometrial aproximadamente igual al de 20 µg
de EE
• El efecto de 2 mg de VE2 es menos
• Síntesis proteínas hepáticas
pronunciado que el de 20 µg de EE
2 mg VE2 ≈ 20 µg de EE
Mashchak Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; Endrikat Contraception 2008;78(3):218-25; Estudio
Clínico número B709; Lindberg Thromb Haemost 1989;61:65–9; Wiegratz Contraception 2004;70:97–
106; Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29
17. EE versus Estradiol
Estradiol (E2, E2V) EE
Factores coagulación ≈
HDL
TG
LDL
Lipasa ≈
Angiotensinógeno
Christin-Maitre S. 8º Congreso ESGE, Roma
Septiembre 2009
18. Control del sangrado en anticonceptivos
con E2
Reducción receptores
Gestágeno de estradiol
Disminución biodisponibilidad
de estrógeno
+
Estradiol 17β-
E2 E1/E3 Endometrio inestable
deshidrogenasa
POTENTE DÉBIL
proliferación proliferación
endometrial endometrial
Sangrado Irregular
23. ¿Qué gestágeno puede complementar al E2 para superar
las limitaciones en el control del ciclo?
Gestágenos
Derivados de la C-19 nortestosterona Espironolactona
progesterona
[Pregnanos] [Estranos] [Gonanos]
Acetato de megestrol Noretindrona Norgestrel Drospirenona
Acetato de ciproterona Acetato de noretisterona Levonorgestrel
Acetato de Diacetato de etinodiol Norgestimato
medroxiprogesterona Linestrenol Desogestrel
Noretinodrel Gestodeno
Dienogest
Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-Ware R.
Maturitas 2004;47(4):277–83
26. Efecto sobre el endometrio*
18
transformación endometrial x 100
16.7
Dosis inhibición ovulación/Dosis
Índice Uterotrópico
16
14
12
10
8 6.8
6 5.0
4 2.9 3.0
2 0.4 1.3 1.5
0
a o l o l a a t
r on en stre at stre r on on g es
te to
d
ge stim ge te di
n
no
is es r o ro a e
ret G no rge es ip rm Di
o C o
No Lev No D
c. Cl
A .
Ac
Mueck A. Gynecol Endocrinol 2009 DOI:
10.1080/09513590903184167; Kuhl. Drugs 1996;51:188–215;
27. Experiencia clínica
En conjunto, hay más de 8 millones de mujeres-años de
experiencia con DNG
En Europa se dispone de un AO con EE 30 µg/DNG
2 mg (Valette®/Jeanine®/Celimona®)
DNG 2 mg se utiliza en combinación con E2V 1 mg
o 2 mg como tratamiento hormonal sustitutivo
(Climodien®/Lafamme®)
1Palombo-Kinnea et al. Contraception 2009;79(4):282–9; 2Golbs et al. Methods Find Exp Clin
Pharmacol 2002;24(10):689–96; 3Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol
2002;24(9):585–92; 4Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(3):
155–64; 1Gräser et al. Climacteric 2001; 4: 332–42; 2von Schoultz B. Climacteric 2003;Suppl
2:24–32; 3Harada T et al. Fertil Steril 2008 (publicación electrónica antes de en papel);
5Mochida Pharmaceutical Inc., Ltd Media Release, 2008
28. Propiedades farmacológicas
DNG es un derivado de la 19-nortestosterona, sin radical etinilo pero con propiedades adicionales
caracteristicas de los gestágenos derivados de progesterona
Semejanzas respecto Semejanzas respecto
a los derivados de la a los derivados de
19-nortestosterona la progesterona
• Inhibición relativamente baja de
• Semivida plasmática corta1
la secreción de gonadotropinas5,6
• Potente efecto
• Dosis en el rango
progestacional sobre
de miligramos2
el endometrio2–4
• Alta biodisponibilidad oral • Actividad antiandrogénica (40%
(mayor al 90%)3 de Ac ciproterona)6
1
Qlaira®, Resumen de las Características del Producto, 2008; 2Oettel et al. Eur J Contracept Reprod
Health Care 1999;4(suppl 1):2–13; 3Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3–12; 4Sasagawa et al. Steroids
2008;73:222–31; 5Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517–36; 6Foster & Wilde. Drugs 1998;56:825–35
30. Indice de Pearl
El índice de fallo del método anticonceptivo se
expresa con el índice de Pearl (IP)
Cálculo
El cálculo del IP está basado en el número de embarazos no
planificados por cada 100 mujeres/año (100 mujeres-año),
es decir, el número de embarazos que sucederían en un
grupo de 100 mujeres utilizando el método durante un año.
Fórmula
IP = Nº de embarazos no planificados x 1.200, siendo
Nº de meses de exposición.
– El número total de meses o ciclos de exposición de las mujeres
en el estudio,
– El número de gestaciones observadas, y
– La razón por la que se abandona el estudio (gestación u otra
razón).
31. Eficacia anticonceptiva
Eficacia anticonceptiva de Qlaira®; 2.600 mujeres,
estudios internacionales
Índice de Pearl – mujeres 18–50 años
Uso perfecto Uso típico
Qlaira® Summary of Product Characteristics, 2008; Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(9): 832–8; Am J
Obstet Gynecol 1999; 181(5 Pt 2): 39–44; Clin Ther 1999; 21(1): 118–27; Contraception 1999; 60(5): 269–
74; Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(1): 7–13
33. Recreación del Ciclo normal de la mujer
El esquema de dosis dinámica de Qlaira® involucra una secuencia
paulatina de disminución de estrógeno e incremento de progestina, que
proporciona un método anticonceptivo confiable y un buen control del ciclo
26 tabletas activas
22 días de VE2/DNG por ciclo (días 3–24)
4 días de sólo VE2 (días 1–2 y 25–26)
2 tabletas sin hormonas por ciclo (placebo, días 27–28)
Dienogest 3
2 mg mg
3 mg
Valerato de estradiol 2 mg
1 mg placebo
25 27 28
2 8 14
días
35. Inicio del sangrado por deprivación
Inicio 2-3 días tras último comprimido con gestágeno
Duración 4 días
Sangrado por
deprivación
Inicio del
Último sangrado por
comprimido deprivación
con
gestágeno
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
37. Sangrado intermenstrual
100
Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG
80 Abundante
Mujeres (%)
Normal
60
Leve
40
Muy leve
20 Ninguno
0
1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Ciclos
Incidencia y intensidad de sangrado intermenstrual
comparable a 20mcg EE con LNG
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
38. Duración del sangrado por deprivación
5.0
5.0
Días (mediana)
4.5
4.0
4.0
0
Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG
Reducción significativa de la duración media del
sangrado por deprivación con Qlaira®
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
39. Ausencia de sangrado por deprivación
100
Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG
P<0,001 para todos los ciclos
amenorrea por ciclo
80
% Mujeres con
60
40
20
0
1 2 3 4 5 6 7 Ciclo
Mayor proporción de mujeres con
amenorrea por ciclo
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
40. Resumen del patrón de sangrado
de Qlaira® :
Qlaira® vs 20mcg Características
EE/LNG
Sangrado Similar Incidencia 14%
intermenstrual Ligero o muy ligero
Sangrado por Más breve Duración: 4 días
deprivación Menor intensidad Ligero o muy ligero
Amenorrea Más frecuente Incidencia 19,4%
Normalmente ciclos no
consecutivos
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
41. Riesgo tromboembólico
Qlaira® tiene un menor impacto en parámetros
hemostásicos que EE/LNG. Sin embargo, ambos inducen
pequeños cambios que se mantienen en el rango normal de
referencia
Debe evitarse la prescripción a mujeres con riesgo
cardiovascular ya que los estudios no prueban aun una
mayor seguridad
Las precauciones y contraindicaciones para Qlaira® son
equivalentes a las del resto de AOC de baja dosis
Parke et al. poster presented at ACOG 56th annual meeting, New
Orleans, USA, May 2008
42. Tolerabilidad
Análisis combinado de los datos de los tres ensayos pivotales:
acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el
tratamiento
Eventos adversos Frecuencia (%)
Dolor mamario 4.9
Metrorragia 4.9
Cefalea 3.1
Acné 2.8
Acontecimientos adversos graves relacionados con el
tratamiento: en el 0,3% de las mujeres
Data on file. Protocols 304004, 304742 and 306660; Data on file. Clinical study report number
A35179; Data on file. Clinical study report number A35644; Data on file. Clinical study report
number A39818
43. Satisfacción
Mujeres (%)
79,5% de las
mujeres satisfechas
o muy satisfechas
con Qlaira®
60
N=1377
50
Tiempo= 20 ciclos
40
30
20
10
0 Muy Satisfechas Ni Insatisfechas Datos
Muy
satisfechas satisfechas insatisfechas faltantes
ni se desconoce
insatisfechas
Palacios S. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; DOI:
10.1016/j.ejogrb.2009.11.001.
47. Conclusiones
Qlaira®:
Primera Píldora de una nueva clase de
anticonceptivos que libera estradiol, el
estrógeno natural de la mujer
Combina VE2 con DNG, un gestágeno con
potente actividad endometrial
Utiliza una dosificación dinámica que se
asemeja al ciclo natural
Se asocia a un buen control de ciclo:
– Sangrado intermenstrual comparable a un 20mcg EE
– Menor duración e intensidad del sangrado por deprivación
48. Conclusiones
Qlaira® tiene:
un impacto bajo sobre los parámetros hemostáticos
un efecto neutro sobre parámetros metabólicos:
perfil lipídico
hidratos de carbono
no modifica peso y presión arterial
Presenta alta tasas de satisfacción
Presenta altas tasas de satisfacción
49. Para Quién es QLAIRA?
Desean anticoncepción hormonal
Aquellas que desean un muy buen control del ciclo
menstrual.
No tienen contraindicaciones para el uso de AOs
Mujeres que desean mínimos efectos secundarios.
Tienen alguna experiencia con el uso de AOs
No requieren tratamiento para condiciones como
acné, síndrome premenstrual, etc.
Ciclo hormonal 17 b estradiol Progesterona cicliclo
Ciclo hormonal 17 b estradiol Progesterona cicliclo
Ciclo hormonal 17 b estradiol Progesterona cicliclo
Ciclo hormonal 17 b estradiol Progesterona cicliclo
Ciclo hormonal 17 b estradiol Progesterona cicliclo
Ciclo hormonal 17 b estradiol Progesterona cicliclo
Los efectos biológicos de 2 mg de VE2 son comparables a los de 4-20 µg de EE, dependiendo del órgano diana. Los efectos de 2 mg de VE2 en lo que respecta a supresión de la hormona folículo-estimulante (FSH), inhibición de la ovulación y estimulación endometrial son aproximadamente iguales a los de 20µg de EE [1-3]. Por el contrario, el efecto de 2 mg de VE2 sobre la síntesis de proteínas hepáticas (incluyendo globulina fijadora de hormonas sexuales [SHBG], angiotensinógeno y parámetros hemostásicos) es menos pronunciado que el de 20 μ g de EE [1,4–6]. Referencias Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF, et al. Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol 1982; 144(5): 511–8. Endrikat J, Parke S, Trummer D, Schmidt W, Duijkers I, Klipping C. Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open label studies. Contraception 2008; 78(3): 218–25. Data on file. Clinical study report number B709 (protocol JPH05995). 27 Jul 2000. Lindberg UB, Crona N, Stigendal L, Teger-Nilsson AC, Silfverstolpe G. A comparison between effects of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters. Thromb Haemost 1989; 61(1): 65–9. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, Winkler UH, Kuhl H. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004; 70(2): 97–106. Helgason S. Estrogen replacement therapy after the menopause. Estrogenicity and metabolic effects. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982; 107: 1–29.
La estrona (E1) es demasiado débil para una proliferación endometrial suficiente. En presencia de un progestágeno, se estimulan las enzimas locales dentro de las células endometriales, haciendo que E2 se metabolize rápidamente a E1 [1] (provocando a una acción biológica menos sostenida). Se sabe también que los progestágenos reducen la expresión de receptores de estrógenos y progesterona [2]. La proliferación endometrial inadecuada puede traducirse en un endometrio inestable y hemorragia intermenstrual.
Ciclo hormonal 17 b estradiol Progesterona cicliclo
Existen diversos esteroides con acciones parecidas a la progesterona que proceden de diferentes compuestos originales [1]. Los derivados de la C-19 nortestosterona comprenden un grupo clínicamente importante de progestágenos con respecto a la anticoncepción hormonal. Los derivados de la C-19 nortestosterona se subdividen en estranos y gonanos. El DNG se conoce como un gestágeno híbrido porque procede del grupo estrano, pero tiene un grupo 17α-cianometilo [2]. DNG comparte características típicas de los derivados de la progesterona Bibliografía Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, et al. Reprint of Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2008; 61(1–2): 171–80. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2004; 47(4): 277–83.
La hipótesis de que el DNG tenía un potente efecto endometrial, se ve respaldada calculando un cociente entre la dosis de inhibición de la ovulación y la dosis de transformación endometrial de diversos progestágenos, que muestra que la actividad uterotrópica de DNG es mayor que la de otros progestágenos empleados con frecuencia en AO [1,2]. El DNG parece tener un fuerte efecto progestacional sobre el endometrio y una moderada acción antigonadotrópica, lo que conduce a una fuerte disociación de DNG en dirección de la actividad uterina[1]. A este respecto, el DNG se parece más a la progesterona natural que otros progestágenos.
El DNG fue sintetizado por primera vez en 1979 en Jena, Alemania. En conjunto, hay más de 8 millones de mujeres-años de experiencia con DNG [1]. Actualmente, se dispone de un AO con EE 30 µg/DNG 2 mg en varios países europeos, con los nombres comerciales Celimona®, Jeanine® y Valette® [2]. EE/DNG fue introducido por primera vez en el mercado en 1995. Bibliografía Palombo-Kinnea E, Schellschmidt I, Schumacher U, Gräser T. Efficacy of a combined oral contraceptive containing 0.030 mg ethinylestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and 0.035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception 2009; 79(4): 282–9. Golbs S, Domhardt R, Presl J, Ganev M, Wisser KH, Zimmermann T. Clinical findings with the oral contraceptive combination ethinylestradiol/dienogest in the Czech Republic. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002; 24(10): 689–96. Golbs S, Domhardt R, Radowicky S, Kalunzy Z, Wisser KH, Zimmermann T. Clinical findings with the oral contraceptive combination ethinylestradiol/dienogest in Poland. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002; 24(9): 585–92. Zimmermann T, Dietrich H, Wisser KH, Hoffmann H. The efficacy and tolerability of Valette: a postmarketing surveillance study. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(3): 155–64.
DNG tiene propiedades que son características de los derivados de la 19-nortestosterona, incluida una semivida plasmática corta (11 horas) [1], un fuerte efecto progestacional sobre el endometrio [2–4] y una elevada biodisponibilidad oral (>90%) [3]. Además, el DNG muestra las propiedades típicas de los derivados de la progesterona, como la actividad antiandrogénica (40% de la del acetato de ciproterona) e inhibición moderada de la secreción de gonadotropina [5]. Bibliografía Resumen de las características del producto de Qlaira ® . Bayer Schering Pharma AG. 2008. Oettel M, Breitbarth H, Elger W, Gräser T, Hübler D, Kaufmann G, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(Suppl. 1): 2–13. Oettel M, Gräser T, Hoffmann H, Moore C, Zimmermann H, Zimmermann T. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview. Drugs Today 1999; 35(Suppl. C): 3–12. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, Takeuchi T, Mita S, Imada K, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008; 73(2): 222–31. Foster RH, Wilde MI. Dienogest. Drugs 1998; 56(5): 825–33; discussion 834–5.
Los estudios dieron como resultado optimo esta dosificación dinámica donde se aunaba en un AO que libera E2 natural con la menor dosis posible y con un balance de estrógeno y gestágeno optimizado para ofrecer eficacia anticonceptiva junto a un buen control del ciclo
El inicio medio del sangrado por deprivación fue de 3,0-4,7 (mediana de 2,0-3,0) días tras el último comprimido con gestágeno con Qlaira ® , en comparación con 2,7–3,8 (mediana de 3,0) días con Loette ® [2].
El sangrado intermenstrual es comparable al de loette. La mayoria de usuarias no presentan spotting Cuando se produjo, la intensidad máxima de sangrado intermenstrual fué fundamentalmente sangrados ligeros tanto con Qlaira ® como con Loette ® [1]. El sangrado intermenstrual considerado abundante se produjo con menos frecuencia en las mujeres que recibieron Qlaira ® que en las que recibieron Loette ® (media del 2,4% frente al 4,0% a lo largo de los ciclos 1–7) [1,2]; Con todos los AO combinados, puede producirse sangrado intermenstrual , especialmente durante los primeros meses de uso. Por tanto, la evaluación de cualquier sangrado intermenstrual sólo es significativa después de un intervalo de adaptación de aproximadamente 3 ciclos.
La mediana de duración del sangrado por deprivación en cada ciclo fue menor con Qlaira ® (4,0 días) que con Loette ® (5,0 días) ; las diferencas fueron significativas cuando se comparó la duración media de ambos grupos
Un análisis combinado de los datos de los tres estudios demostró que los cuatro acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes con Qlaira ® fueron dolor mamarias (4,9%), metrorragia (4,9%), cefalea (3,1%) y acné (2,8%). La gran mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve o moderada; se comunicaron acontecimientos adversos graves sólo en el 2,5% de las mujeres [2-4].
Datos del estudio europeo no comparativo mostraron que la mayoría de las mujeres (80%) que usaron Qlaira ® estuvieron satisfechas o muy satisfechas con el tratamiento [1].
Qlaira ® tiene un impacto bajo sobre los parámetros hemostáticos y tiene un perfil lipídico favorable [1,2]. En conjunto, los datos sugieren que Qlaira ® tiene un perfil metabólico tranquilizador. Como estos parámetros evaluados representan marcadores indirectos, se necesitarán más estudios clínicos y epidemiológicos para confirmar si esto se traducirá o no en un mejor perfil clínico. Un gran estudio de vigilancia poscomercialización que investiga estos aspectos comenzará después de la introducción de Qlaira ® en el mercado. Bibliografía Parke S, Nahum GG, Mellinger U, Junge W. Metabolic effects of a new four-phasic oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Obstet Gynecol 2008; 111(4 Suppl.): 12–13S (resumen más presentación de póster en el 56th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists: 3 al 7 de mayo de 2008: Nueva Orléans, LA, EEUU). Parke S, Junge W, Mellinger U, Duijkers I, Klipping C. Comparative effects of a four-phasic regimen of estradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/levonorgestrel on haemostatic parameters. Hum Reprod 2008; 23(Suppl. 1): i78–9 (resumen más presentación oral en el 24th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology: 6 al 9 de julio de 2008: Barcelona, España).