Stress oxidativo y disfuncion endotelial

1. Stress oxidativo y su
participación en la
disfunción endotelial
Br. Lucciano Grasiuso
Br. Juan Larrañaga.
Facultad de Medicina - UDELAR
1

2. ¿Qué es el estrés
oxidativo?
2

3. Definición stress oxidativo
-Desbalance entre radicales libres y ERO generado en procesos metabólicos y
la capacidad de los sistemas antioxidantes.
-RL son moléculas que en su último orbital tienen un e- desapareado.
-ERO son moléculas que contienen O2 en su estructura y que pueden o no
tener un e- desapareado.
3

4. Procesos que generan estas especies
-Reacciones oxido-reducción. anión superoxido (O2-), peróxido de hidrógeno
(H2O2) y radical hidroxilo (OH-)
-Metales de transición. Cobre o hierro que pueden donar o aceptar e- y así generar
RL. ej. reacción de Fenton en la que se genera OH-.
-NO que constituye un RL ya que puede reaccionar con el O2- generando
peroxinitrito (OONO-).
-Generados durante metabolismo de drogas o mediante absorción de energía
radiante
4

5. ENDOTELIO VASCULAR
5
Es un órgano dinámico autocrino y
paracrino
que regula acciones en la pared vascular

6. Tiene funciones antitrombóticas (inhibe la adhesión plaquetaria la
coagulación, y regula el sistema fibrinolítico)
Controla la actividad de las células musculares lisas (CML) de la
capa media (tono vascular/proliferación) y modula el tránsito de
macromoléculas, como las lipoproteínas, y la adhesión de
leucocitos (monocitos/linfocitos T) a la pared arterial.
6

7. ¿Qué es la DISFUNCIÓN
ENDOTELIAL?
7

8. Desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias
activas de origen endotelial que predispone a la
inflamación, la vasoconstricción y el incremento de la
permeabilidad vascular, y que puede facilitar el
desarrollo de arteriosclerosis, agregación plaquetaria
y trombosis
8

9. Las CE normales en estado inactivo mantienen la
homeostasis, regulando el equilibrio entre factores
procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo
elaborando trombomodulina e inhibiendo la formación de
Factor Tisular (FT), para evitar la formación inadvertida
de trombo; además inhiben la inflamación al liberar PGI2
y evitar la adherencia de leucocitos.
Las CE activadas expresan FT y PAI-1 (Plasminogen
Activator Inhibitor-1) y moléculas que intervienen en la
inflamación como la E-selectina y la interleucina-1 (IL-1)
9

10. Hipertension Dislipemia Diabetes Tabaquismo
10
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
Lesión y remodelado Inflamación Vasoconstricción Trombosis
vascular

11. Remodelación del tono vascular
11
La disminución de la dilatación dependiente de NO es
la manifestación más temprana de la disfunción
endotelial. Se observa en pacientes con diversos
factores de riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes
o homocisteinuria.

12. Expresión/secreción de citocinas, como la interleucina 1
(IL-1), los factores de crecimiento derivados de las
plaquetas (PDGF), el fibroblasto básico (bFGF) y los
factores quimiotácticos (proteína 1 quimiotáctica para
monocitos [MCP-1]), y la exposición proteínas de
superficie que actúan como moléculas de adhesión (CAM)
para receptores específicos de leucocitos circulantes
Generan en el endotelio un estado proinflamatorio
12
INFLAMACIÓN EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

13. Estado protrombótico
El NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación
plaquetaria, en parte a través de un mecanismo dependiente del
guanidil monofosfato (GMP). Además, el NO inhibe el cambio
conformacional dependiente del calcio necesario para que el
heterodímero de la glucoproteína IIb-IIIa se una al fibrinógeno.
Además del descenso de NO y PGI2, baja la conc de trombomodulina,
una molécula con actividad heparina, ADP-asa (hidroliza el adenosín
difosfato [ADP]) y componentes del sistema fibrinolítico, como el
activador tisular del plasminógeno (t-PA)
13

14. ¿Qué relación tiene el
estrés oxidativo con la
disfunción endotelial?
14

15. - El EO afecta la función normal del endotelio
presentándose un desbalance de sustancias
vasoconstrictoras y vasodilatadoras.
- Altera la regulación del flujo sanguíneo
- Propicia la adhesión plaquetaria
- Ejerce control sobre el crecimiento
celular(remodelado vascular)
- Disminuye la biodisponibilidad del NO
15

16. Resultado:
- Modificación del diámetro del vaso sanguíneo
- Remodelado vascular
- Alteración de propiedades anticoagulantes y
antiinflamatorias.
La DE es la primera etapa causada por la oxidación de los
componentes de la pared endotelial generando la
deficiencia de NO que produce:
- Vasoconstricción
- Proliferación de células musculares lisas
- Agregación plaquetaria y adhesión de leucocitos.
16

17. ERO y RL estimula el NF-kB que da lugar a
transcripción de TNF-a y moléculas de
adhesión como P-selectina, E-selectina VCAM-
1 e ICAM-1 y el factor inducible por hipoxia
(HIF-1) que da lugar a activación de
transcripción de factor de crecimiento del
endotelio vascular y endotelina-1. Esta
cascada aumenta lipoperoxidación,
inflamación y propician lesión endotelial.
17

18. Las LDLox al interactuar con el receptor Lox-1
eleva la producción de O2 - en la mitocondria
y generan EO celular que activa la
transcripción del NF-κB y al receptor
apoptótico AP-1 , disminuyen los niveles de
Bcl-2 que en conjunto da como resultado la
liberación del citocromo C en la membrana
mitocondrial, provocando apoptosis
18

19. ¿Qué consecuencias genera
el estrés oxidativo en el
daño endotelial?
19

20. 20

21. CONCLUSIONES
El EO generado a partir de ERO y RL condiciona un
ambiente de estrés celular donde se ven afectadas
múltiples estructuras y mecanismos de la célula. En la DE
ocasionada por el EO ocurre una agresión a las células que
conforman el endotelio, éstas responden al estímulo
mediante la modificación de sus funciones normales y de
la actividad ante el NO, trastornando la función normal
del endotelio y la expresión de moléculas de superficie,
estimulando la vasoconstricción, eventos inflamatorios y
trombóticos que generan y que también son consecuencia
de aterosclerosis. 21