El Dengue en Latinoamerica. El Dengue es una enfermedad transmisibles por vectores. De gran predominio en toda nuestra región. Por experiencia a lo largo de los años se ha evidenciado que puede causar cambios grandes a nivel orgánico, descompensar a los pacientes en un abrir y cerrar de ojos, por ello es importante saber su fisiopatologia y como realiza esos cambios en el organismo. Inicialmente se sabe de 4 serotipos del dengue DEN1, DEN2, DEN3, DEN4. A nivel Centroaméricano se conoce que las incidencias apuntan a un predominio del Serotipo DEN 2, a nivel internacional existen pruebas rápidas, que en lo particular son destinados a solo identificar ciertos tipos de serotipos y varios en conjuntos. El gold estándar de diagnóstico es el suero pareado, una prueba que implementa el proceso de ELISA, se debe de tomar la muestra en el momento que las IgM esta en su pico, aproximadamente al 6to día de inicio de síntomas.

1. Fisiopatología del Dengue
Dr. José Brea Del Castillo
Pediatra Infectólogo
Asesor Viceministerio Salud Colectiva

2. Factores de riesgo determinantes de
la transmisión del dengue
MACROFACTORES
• Ambientales
• Económicos.
• Políticos.
• Sociales
MICROFACTORES.
• Huésped.
• Agente.
• Vector.

3. Dengue
Una sola enfermedad
Sistémica y
dinámica
Graves y no
graves
PI: 4-10 días
Febril
Critica
Recuperación

4. Factores individuales del huésped
• Género y Edad
• Susceptibilidad innata a la infección
• Nivel inmunitario
• Enfermedad premorbida existente
• Estado nutricional
• Antecedentes de infecciones previas a
otros serotipos del dengue

5. MACROFACTORES CAUSANTES DEL
DENGUE
- Crecimiento poblacional sin precedentes
- Urbanización no controlada ni planificada
- Aumento de la pobreza
- Inadecuado ordenamiento ambiental
- Movimiento poblacional (migración, turismo)
-Cambio Climático
Población mundial en millones de habitantes por país

6. • 1960 Asia: segunda infección mas
severa: Halstead=infección
secuencial-facilitación
inmunológica.
• 1971 Tahití epidemia solo DEV2
circuló y no epidemias anteriores
??
Niños menores: choque
1927 Atenas: primaria con DEV1 !
• Enfermedad no es un contínuo ??
• Tahití: 34% casos severos (6
mortales) sin extravasación, 15%
infección primaria !
• Muchas series muestran fuga
capilar en primo-infecciones
Andersen: el nuevo traje del rey

7. Fisiopatogenia Dengue
• Sequencia:
– Día 1 : Picadura A aegypti.
– Día 5-8 : Incubación.
– Día 6-9 : Fiebre + viremia
(>10/cc).
– Día 7-12 : Rash maculopapular.
– Dengue clásico estado endemia.
» Hospedales CJ: West Indian Med J 39:59,1990.

8. Fisiopatogenia Dengue
• Tesis de Rosen:
– Severidad de la enfermedad depende de la
infectividad y la virulencia del virus
dependiendo de la variante antigénica que
circula en la población.
– Soporte: datos de la epidemia Cuba 1981.
– Trans R Soc Trop Med Hyg 81:821, 1987.

9. Fisiopatogenia Dengue
• Tesis de Halstead:
– Mediada inmunológicamente.
– Estado inmune del receptor es crítico.
– Inmunidad activa previa al momento de la
infección actual.
– Anticuerpos adquiridos activos o pasivos
(transplacentarios 6 meses).
– Science 239:476-479, 1988.

10. Fisiopatogenia Dengue
• Combinación ambas tesis:
– Virulencia del virus. Ej.: DEN-2.
– Bajos niveles anticuerpos neutralizantes = #
de celulas infectadas.
– Replicación en mononucleares:
• # monocitos infectados = severidad.
– Liberación de mediadores vasoactivos.
– Necesaria infección previa por virus DEN.

11. Hipótesis sobre la patogénesis
del DH (Parte 1)
• Las personas que han
experimentado una infección de
dengue desarrollan anticuerpos en
el suero que pueden neutralizar el
virus del dengue del mismo serotipo
(homólogo).

12. Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
Virus Dengue 1
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo
neutralizante y virus
Los anticuerpos homólogos forman
complejos no infecciosos

13. Hipótesis sobre la patogénesis
del DH (Parte 2)
• En una infección subsiguiente, los
anticuerpo preexistentes
(heterólogos) forman complejos con
el nuevo serotipo del virus
infectante, pero no neutralizan el
nuevo virus

14. Los anticuerpos heterólogos forman
complejos infecciosos
Anticuerpo no neutralizante
Virus Dengue 2
Complejo formado por anticuerpo
no neutralizante y virus Dengue 2

15. Hipótesis sobre la patogénesis
del DH (Parte 3)
• La estimulación dependiente de los
anticuerpos es el proceso en el que ciertas
cepas del virus del dengue, formando
complejos con anticuerpos no
neutralizantes, pueden ingresar en una
mayor proporción de células
mononucleares, aumentando de este
modo la producción del virus.

16. Los complejos heterólogos ingresan en
más monocitos, donde el virus se replica
Anticuerpo no neutralizante
Virus Dengue 2
Complejo formado por
anticuerpo no neutralizante y
virus Dengue 2

17. Hipótesis sobre la patogénesis
del DH (Parte 4)
• Los monocitos infectados liberan
mediadores vasoactivos, produciendo
un aumento en la permeabilidad
vascular y manifestaciones
hemorrágicas que caracterizan el DH y
el síndrome de choque del dengue

18. Fisiopatogenia DS/SSD
• Rol agentes vasoactivos:
– Factor citotoxico monocitos + C3a + C5a.
– ↑ Receptores Fc gamma = ↑complejos inmunes
circulantes = daño endotelio.
– ↑ permeabilidad capilar.
– Hemoconcentración + edema + ↓ T/A.
– Shock.
– Inf Dis Clin of N Am; Marzo 1994.

19. Fisiopatogenia DS/SSD
• Médula Osea:
– Virus induce destrucción y/o inhibición de
progenitores celulares linaje mieloide.
– Anticuerpos no afectan linaje
hematopoyético.
– 1ra. Sem. ⇒ hipocelularidad mieloide MO.
– Resultado = Leucopenia.

20. Fisiopatogenia DS/SSD
• Trombocitopenia:
– Signo mayor de alarma en DH.
– Mecanismo incierto, varias tesis:
• Infección directa de megacariocitos ⇒ daño
celular y ↓ vida media plaquetas.
• ↑ destrucción plaquetas por MØ/monocitos
mediado por Ag virales de superficie en
trombocitos.
• ↓ producción megacariocitos
(inmunológicamente).

21. Fisiopatogenia DS/SSD
• Hemorragia:
– ↓ plaquetas + ↓ actividad plaquetaria.
– Activación fibrinógeno ⇒ ↑ degradación.
– ↑ productos degradación fibrinógeno.
– Lesión endotelio ⇒ hemorragia capilar:
• Petequias, equimosis.
– Sindrome CID ⇒ sangrado.

22. Factores de riesgo viral
para la patogénesis del DH
• Cepa del virus (genotipo)
– Potencial epidémico: nivel de viremia,
capacidad de infección
• Serotipo del virus
– El riesgo de DH es máximo para DEN-2,
seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1

23. Wahala W et al. Natural strain variation and antibody neutralization of dengue serotype3
viruses. PLoS Pathog 2010;6(March (3).
Brien JD, et al. Genotype-specific neutralization and protection by antibodies against dengue
vir type 3. J Virol 2010;84.Oct (20):10630
• Cada serotipo predomina por 2-4 años.
• Cada serotipo posee una distinción filogenética que lo vuelve como si fuera un virus
distinto in vivo.
• Hay diferencias antigénicas entre genotipos del mismo serotipo que pueden explicar
una mayor virulencia
• Secreción de factores de virulencia solubles (TGF-131/sVCAM-1) se relacionan
directamente con severidad dengue sin importar si primoinfección.

24. Linfoc T
Citotox

26. Dengue es sistémico
• Esta determinado por la respuesta del
hospedero
• De la interacción del virus-hospedero se
generan diversos mecanismos que actuan de
manera conjunta en un sujeto, que a la vez,
tiene particularidades genéticas especificas

27. -liberación de citoquinas (Avila Agüero, 2004; Perez et al,
2010),
-diversas respuestas inmunopatologicas
(Matthews y Rothman, 2008),
-inducción de apoptosis (Brown, 2009)
-y la aparición de fenómenos transitorios de
autoinmunidad (Dejnirattisai et al, 2010)
Dengue es sistémico

28. LOS ACTORES
factores virales y del huésped
LOS MECANISMOS
inmunidad innata
inmunopatologia de celulas T
apoptosis
autoimmunidad
LOS EFECTOS
extravasacion plasmatica – sangrados
afectacion de organos
FISIOPATOLOGIA

29. 29
Tree Topology
Consistent with
Previously Published
Studies Forms
Distinct Clade
ML Den2 only consensus tree shown
Nicaraguan
Caribbean
“Asian American”
Asian
“American”

30. 30
Nica
Group 1
2005
Nica
Group 2
2006/7
Asian-
American
Asian
American
DENV1
Two Genetically
Distinct Populations of
Nicaraguan DEN
Genomes Correlate with
Disease Severity
Fisher’s exact: p=0.02

31. 31
Signos y síntomas DEN 1 DEN 2 DEN 3 OR, p value
Sensibilidad abdominal 13 (39.4) 69 (46.3) 36 (32.1) 1.69, 0.019
Exantema 35 (97.2) 113 (73.9) 106 (94.6) 4.9, 0.000
Malestar general 15 (41.7) 83 (54.2) 28 (25) 2.89, 0.000
Cefalea 14 (38.9) 103 (67.3) 39 (34.8) 3.69, 0.000
Dolor ocular 13 (36.1) 73 (47.7) 18 (16.1) 3.44, 0.000
Manifestaciones severas 21 (58.3) 120 (78.4) 60 (53.6) 3.01, 0.000
Dengue atípico 5 (13.9) 9 (5.9) 1 (0.9) 4.11, 0.023
Dificultad respiratoria 2 (5.6) 20 (13.1) 6 (5.4) 2.63, 0.017
Signos y Síntomas en pacientes con Dengue
según serotipo. Estudio Clínico. 2005 – 2008.

32. Serotipo 5 dengue!!!!
Science 25 October 2013: Vol. 342 no. 6157 p.
415 DOI: 10.1126/science.342.6157.415
· NEWS ANALYSIS TROPICAL MEDICINE
Surprising New Dengue Virus Throws a Spanner
in Disease Control Efforts

33. Serotipo 5 Dengue
• Nikos Vasilakis, PhD of the University of Texas
Medical Branch in Galveston announced the
findings at a recent conference in Bangkok.
Scientists collected samples during a 2007 dengue
outbreak in Malaysia.
• Vasilakis states that this particular serotype is
responsible for only one outbreak in humans,
thus far
• This is the first dengue serotype to have been
discovered in fifty years

34. La fuga plasmática en el
Dengue y Dengue Grave está
asociada con niveles elevados de
citoquinas en plasma.

35. AFECTACION DE ORGANOS:
hígado, cerebro, corazón, riñón, pulmón…. otros
AFECTACION A LINFOCITOS T
SANGRADOS
EXTRAVASACION DE PLASMA
Alteraciones principales

36. • FNTα producido por linfos T, monocitos
infectados rel con viremia.
• FNTα activa ICAM 1/IL 8.
• C3a/C5a relacionados con severidad dengue.
• Ox Nitrico/ Ac araq/ Il= vasodilatación
• FNTα/IL 1B/NO= Falla Cardiaca
• FACTOR INHIB MIGRAC NEUTROS: Aumento
daño cuando sobreinfecciones

37. 37
Respuesta Hemodinámica al Shock
Respuesta Hemodinámica al Shock
Resistencia
Vascular
Presión
Arterial
Gasto
Cardíaco
Shock
Compensado
(temprano)
Shock
Descompensado
(Tardío)
140
100
60
20
Porciento
del
Control
PERDIDA MECANS COMPENSAT
HIPOTENSION
ADRENALINA
DOPAMINA
H. ANTIDIUR
VASOPRESINA
CORTISOL
GLUCAGON
Pres pulso

38. Hipovolémico Cardiogénico
Obstrucción
Extracardiaca Distributivo
Ej.
Hemorragia
Ej.
IMA
Ej.
Taponamiento
Ej.
Sepsis
Anafilaxia
SCD SCD
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DEL CHOQUE

39. SIGNOS CHOQUE
SIGNOS TEMPRANOS (COMPENSADO)
↑ Frecuencia Cardiaca
Perfusión sistémica pobre
↓Gasto urinario
INSUF
CARDIO-RESPIRATORIA
Bradicardia
Resp. agónicas
Cianosis
Coma
SIGNOS TARDÍOS
(DESCOMPENSADO)
Pulsos centrales débiles
Alteración del estado de conciencia
Hipotensión

40. Resumen
• Respuesta inmune humoral
• Respuesta inmune mediada células
• Determinantes virales (2 y 3, 4 y 1)
• Determinantes genéticos del huesped
• Otros (edades extremas, sexo femenino,etnia,
comorbilidad como diabetes e hipertensión

41. ESTRECHAMIENTO DE TENSION ARTERIAL
• Entre los signos de choque, el primero es el
estrechamiento de la presión del pulso, o sea la tensión
arterial diferencial menor de 20 mm hg. Este dato
clínico puede preceder a otros como la frialdad de los
segmentos distales del cuerpo, el enlentecimiento del
llenado capilar o la cianosis. Posteriormente, el cuadro
clínico de choque será más fácil de diagnosticar, y la
hipotensión arterial, taquicardia, taquisfigmia y
taquipnea serán evidentes, pero entonces se habrá
perdido un tiempo precioso para el tratamiento

42. DENGUE
GUIDELINES FOR DIAGNOSIS,
TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL NEW EDITION 2009
• CHAPTER 2. CLINICAL MANAGEMENT AND DELIVERY OF
CLINICAL SERVICES
The patient is considered to have shock if the pulse
pressure (i.e. the difference between the systolic and
diastolic pressures) is ≤ 20 mm Hg in children or he/she
has signs of poor capillary perfusion (cold extremities,
delayed capillary refill, or rapid pulse
rate). In adults, the pulse pressure of ≤ 20 mm Hg may
indicate a more severe shock.
Hypotension is usually associated with prolonged shock
which is often complicated by
major bleeding. (pagina 40)