Dengue
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REVISIÓN DE LA FISIOPATOLOGIA, CLÍNICA Y MANEJO DEL DENGUE
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Dengue
- 1. ACTUALIZACION EN DENGUE ANDERSON F. MONDRAGON Medico Familiar
- 2. TEMARIO: DENGUE • Historia • Epidemiologia • Fisiopatología • Clasificación • Tratamiento • Conclusiones
- 4. Siler, J. F, et al. Dengue: its history, epidemiology, etiology, clinical manifestations, inmunity and prevention. Philippine J. Sci. 29, 1–304 (1926). HISTORIA DEL DENGUE
- 5. CUAL ES EL IMPACTO DEL DENGUE…
- 8. DETERMINANTES DE LA ENFERMEDAD
- 9. Cambios en la distribución de serotipos del Dengue desde 1970 al 2014 Bhatt S, Gething PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL, et al. The global distribution and burden of dengue. Nature. 2013;496(7446):504–7
- 10. DIVERSIDAD GENETICA Y ANTIGENICA Existen múltiples variantes genéticas de los 4 serotipos. Incluso se ha mencionado la existencia de un 5 serotipo en varias investigaciones. Vasilakis, 2013 Mustafa M.S. Discovery of fifth serotype of dengue virus (DENV-5): a new public health dilemma in dengue control. Med J Armed Forces India. 2015;71(January (1)):67–70
- 12. Bhatt S, Gething PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL, et al. The global distribution and burden of dengue. Nature. 2013;496(7446):504–7
- 14. EVOLUCION DEL DENGUE EN LAS AMERICAS 1980-2010
- 15. (80%) (19%) (1%)
- 17. 90%
- 18. COMO NOS AFECTA EL VIRUS!
- 19. VIRUS FAMILIA GENERO (+) ssRNA Flaviviridae Flavivirus El Dengue es una enfermedad viral aguda, con ciclos endémo-epidémicos, transmitida por la picadura de hembras de mosquitos del género Aedes, principalmente por Aedes aegypti (Albopictus)
- 21. El DENV es un flavivirus que ingresa por endocitosis y se replica en el citoplasma de la célula infectada, originando tres proteínas estructurales (ORF, C, E) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5)
- 22. World Health Organization. Global Strategy for Dengue Prevention and Control: 2012±2020. Geneva: WHO; 2012. pp. 1±43
- 23. Guzman MG, Gubler DJ, Izquierdo A, Martinez E, Halstead SB. Dengue infection. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16055. pmid:27534439. *Endocitosis *Complejos inmunes *Mediada por receptores ADSORCIÓN Y REPLICACIÓN VIRAL
- 24. La respuesta inmune a Dengue es altamente compleja y dependiente del contexto (Genotipos circulantes, historial de exposición, genética del huésped)
- 25. Patel B, Longo P, et al. Dissecting the human serum antibody response to secondary dengue virus infections. PLOS Neglected Tropical Diseases 11(5):2017 RE-INFECCION https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0005554
- 26. RESPUESTA INMUNOLOGICA Dengue Vaughn, D. W. et al. Dengue viremia titer, antibody response pattern, and virus serotype correlate with disease severity. J. Infect. Dis. 181, 2–9 (2000).
- 28. FISIOPATOLOGIA Martina, B.E., Koraka, P., and Osterhaus, A.D. (2009). Dengue virus pathogenesis: an integrated view. Clin Microbiol Rev 22,564–581 Guzman MG, Harris E. Dengue. Lancet. 2015 Jan 31;385(9966):453-65
- 29. FISIOPATOLOGIA MECANISMOS… • Lesión viral: Miocarditis, encefalitis, GMN, alveolitis, hepatitis • Trastorno Autoinmune: Guillain Barre, mielitis poliserositis • Agudización de condiciones de base: ERC, ICC Guzman MG, Gubler DJ, Izquierdo A, Martinez E, Halstead SB. Dengue infection. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16055. pmid:27534439.
- 30. COMO SON LOS SINTOMAS…
- 32. FASE FEBRIL (DIA 2-4) • Fiebre alta y repentina (Bifásica) • Exantema, Rash macular • Dolor: Cefalea, mialgias y artralgias • Cefalea y dolor retro ocular • Trastornos gastrointestinales: diarrea, nausea, dolor abdominal • Prueba del torniquete positiva SINTOMAS INESPECIFICOS… (80% de los casos) WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 33. 2.5cm* 2.5cm
- 34. FASE CRITICA (DIA 4-6) SIGNOS DE ALARMA • Dolor abdominal y vomito (Intenso y persistente) • Alteración de la conciencia • Sangrado en mucosas (Rigau & Laufer, 2006) • Hipotensión ortostática • Incremento del Hcto y descenso en plaquetas • Liquido en serosas: derrame pleural, ascitis • Hepatomegalia (2cm), hepatitis, miocarditis • Comorbilidades (DM, HTA, ERC, Embarazo, niños, EA, Red de apoyo) Sensibilidad: 95% Especificidad: 97% WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 36. FASE CRITICA (DIA 4-6) SIGNOS DE GRAVEDAD • Fuga Plasmática: Choque hipovolémico, derrames (Pleural, pericárdico, peritoneal) • Disfunción multiorgánica: SDRA, IRA, CID, FHA • Hemorragia severa: HVDA, Pulmonar, SNC WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 37. SINTOMATOLOGIA El dolor abdominal se relaciona con enteritis, serositis, fuga plasmática espacio perirenales y hepáticos. La hipovolemia genera vasoconstricción visceral, SNC y cutánea frialdad, oliguria, TA diferencial estrecha, somnolencia, taquipnea La acidosis metabólica y la hipoxia tisular Disfunción miocárdica, renal, vascular, hepática, CID, encefalopatía, pulmonar Falla multiorgánica MUERTE La demora en la corrección de la hipovolemia (fuga plasmática de hasta el 50% de volemia) puede llegar a ser irreversible! En dengue el primer día afebril es el día de mayor riesgo donde pueden presentarse las complicaciones. WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 38. SIGNOS Y SÍNTOMAS SEGÚN SEROTIPO Síntomas más severos en infección por DENV2
- 41. FASE DE RECUPERACION (DIA 7) Retorno del liquido extravascular Mejoría del estado general Erupción tardía (Islas blancas en un mar rojo) Fatiga postviral Sobreinfección bacteriana (NAC) WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 43. CLASIFICACION DEL DENGUE OMS 2010 Bandyopadhyay S, Lum LC, Kroeger A. Classifying dengue: a review of the difficulties in using the WHO case classification for dengue haemorrhagic fever. Tropical medicine & international health : TM & IH. 2006;11(8):1238-55.
- 44. CLASIFICACION DENGUE SIN SIGNOS DE ALARMA (90%) CON SIGNOS DE ALARMA (8%) DENGUE GRAVE (2%) Narvaez F, et al. Evaluation of the traditional and revised WHO classifi cations of Dengue disease severity. PLoS Negl Trop Dis 2011
- 45. FACTORES DE RIESGO: • Infección secundaria por serotipo heterólogo. • Genotipo del huésped. • Genotipo viral. DENGUE GRAVE
- 46. DEFINICION DE CASO Caso probable de dengue: • Todo paciente con cuadro febril de hasta 7 días, de origen no claro, con 2 o más de los siguientes síntomas: cefalea, dolor retroocular, mialgias, artralgias, nausea, exantema, sangrado. • Hemograma sugestivo de enfermedad viral • Antecedente de desplazamiento (hasta 15 días antes del inicio de síntomas) o que resida en un área endémica de dengue. WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 47. DEFINICION DE CASO Caso probable de Dengue con Signos de alarma: • Caso probable de dengue con cualquiera de los siguientes signos de alarma: • Dolor abdominal o vomito persistente, Hepatomegalia dolorosa > 2cms • Alteración de conciencia: somnolencia y/o irritabilidad • Hipotensión arterial, Oliguria • Leucopenia (<4.000), trombocitopenia (<100.000). WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 48. DEFINICION DE CASO Caso probable de Dengue grave Paciente con fiebre y cualquiera de las siguientes: Extravasación severa del plasma, Hemorragias severas o Daño grave de órganos. Caso confirmado de dengue Caso probable de dengue, dengue grave, o mortalidad por dengue confirmado por estudios (ELISA o PCR, aislamiento viral o RT) WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 49. DEFINICION DE CASO Caso probable de muerte por dengue Es la muerte de un caso probable de dengue grave Caso confirmado de muerte por dengue Es la muerte de un caso probable de dengue grave con DX confirmado por aislamiento viral, PCR, ELISA o por histopatología. WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 50. DEFINICION DE CASO Caso confirmado por nexo epidemiológico • El nexo epidemiológico consiste en confirmar los casos probables de dengue a partir de casos confirmados por laboratorio utilizando la asociación de persona, tiempo y espacio NOTIFICACION DE CASOS • INMEDIATA: – Casos confirmados de Dengue grave – Casos confirmados de Muerte por Dengue • SEMANAL: – Casos de Dengue no grave WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 51. DEFINICION DE CASO Todo caso probable que fallece con diagnóstico clínico de dengue grave sin muestra adecuada de suero ó tejido será considerado por el nivel nacional como caso compatible de muerte por dengue y representa una falla del sistema de vigilancia epidemiológica. WHO/TDR. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New Edition. Geneva: World Health Organization, 2009.
- 52. Dx DIFERENCIAL
- 56. CONFIRMACION DE DENGUE • Detección genómica • Detección antigénica: NS1 • Seroconversión IgM o IgG • Aislamiento viral Dengue: guías para la atención de enfermos en la Región de las Américas. 2.ed. Washington, DC: OPS, 2016
- 58. COMO Y A QUIENES TRATO…
- 59. TRATAMIENTO • Mantener euvolemia con hidratación y cristaloides (SSN vs HARTMANN) al menos a 1cc/kg/h • Antipiréticos • Ante un choque bien manejado (reanimación volumétrica vigorosa + Vasoactivo) refractario se debe transfundir GREC sin esperar descenso en el HCTO. • Hipotensión permisiva (TAM 60mmHg) – Transfundir GREC a 10cc/kg – PFC a 1ml/kg – 1 pool de plaquetas por cada 4un GREC transfundidos Dengue: guías para la atención de enfermos en la Región de las Américas. 2.ed. Washington, DC: OPS, 2016
- 60. TRATAMIENTO Dengue: guías para la atención de enfermos en la Región de las Américas. 2.ed. Washington, DC: OPS, 2016
- 61. TRATAMIENTO • Solo acetaminofén… Evitar AINES y Glucocorticoides (SC-IV) • Se pueden usar opiáceos para manejo del dolor • Toldillo Dengue: guías para la atención de enfermos en la Región de las Américas. 2.ed. Washington, DC: OPS, 2016
- 62. CRITERIOS DE HOSPITALIZACION AMBULATORIO • Pacientes sin Sg de alarma OBSERVACION - PISOS • Pacientes con Sg de alarma • Pacientes con comorbilidades • Intolerancia oral • Pacientes con vulnerabilidad UCI • Sg de gravedad TDR/WHO. In Dengue: Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control. 23–55 (TDR/WHO, Geneva, Switzerland, 2009) 80% 2%
- 63. CRITERIOS DE EGRESO Ausencia de Fiebre por 48 horas. Mejoría del Estado Clínico. Incremento del recuento de plaquetas. Ausencia de Dificultad Respiratoria. Hematocrito es
- 66. Screaton & Mongkolsapaya. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 Quimeras de virus atenuados Subunidades proteicas Virus inactivado o atenuado Virus like particles Virus vector VACUNAS
- 67. Dengue: guías para la atención de enfermos en la Región de las Américas. 2.ed. Washington, DC: OPS, 2016
- 68. RECOMENDACIONES Dengue: guías para la atención de enfermos en la Región de las Américas. 2.ed. Washington, DC: OPS, 2016
- 70. No se olviden del estreno mañana…
Notas del editor
- Estrategia de Gestión Integrada para la promoción, prevención y control de las Enfermedades Transmitidas por Vectores en Colombia (EGI-ETV 2012 – 2021), modelo de trabajo integrado con enfoque multidisciplinario de gestión.
- Debido a la reemergencia e intensa transmisión con tendencia creciente de la enfermedad, los ciclos epidémicos cada dos o tres años, el aumento en la frecuencia de brotes de dengue grave, la circulación simultánea de los cuatro serotipos, la infestación por Aedes aegypti en más del 90% del territorio nacional situado por debajo de los 2.200 msnm, la introducción del vector Aedes albopictus; y la urbanización de la población, entre otros macro y micro-determinantes, el dengue en Colombia
- la arbovirosis más importante a nivel mundial en términos de morbilidad, mortalidad e impacto económico. (Martínez, 2008) Para que en un lugar haya transmisión de la enfermedad tienen que estar presentes de forma simultánea: el virus, el vector y el huésped susceptible Presenta una duración de 7 días hasta en el 90% de los casos
- Elucidating the role of intrahost evolution of DENVs in emergence of virulent strains and the role of genetic variants and different serotypes in promoting OAS, ADE, transient autoimmunity, and unbalanced T-cell responses Hay diferencias antigénicas entre genotipos del mismo serotipo que pueden explicar una mayor virulencia
- La co-circulación de diferentes serotipos en una región puede ser un factor en la asociación entre la infección por dengue y la gravedad de la enfermedad. Los cuatro serotipos de dengue se encontraron circulando en América Latina, con predominio de serotipos individuales que varían según el país y el año. En estas circunstancias, las poblaciones pueden mostrar una amplia gama de respuestas inmunes humorales y celulares a DENV, lo que puede aumentar la probabilidad de dengue grave.
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- En el lapso comprendido entre 1978 a 2008, se han registrado oficialmente en el país un total de 803.157 casos de dengue, estimándose que ocurren anualmente un promedio de 25.177 casos, lo que corresponde a 119.8 casos por 100.000 habitantes en riesgo.
- En el año 2016, en la subregión Andina de las Américas, se registró un total de 210.859 casos, para una incidencia promedio de 151 casos / 100.000 habitantes, de los cuales, 1.379 casos corresponden a dengue grave, para este año se reportan 275 muertes por esta causa. Colombia y Perú aportan la mayor cantidad de casos (101.016 y 31.868 respectivamente),siendo Colombia quien reporta la tasa de letalidad más alta de la sub-región.
- En Colombia el dengue representa un problema prioritario en salud pública debido múltiples factores entre ellos la reemergencia e intensa transmisión viral con tendencia creciente, el comportamiento de ciclos epidémicos cada vez más cortos, el aumento en la frecuencia de brotes de dengue grave de la Enfermedad, la circulación simultánea de los cuatro serotipos, la infestación por Ae. aegypti del más del 90% de las poblaciones del territorio nacional situadas por debajo de los 2.200 m.s.n.m., y la urbanización de la población por problemas de violencia en el país, pone en riesgo a aproximadamente 25 millones de personas que habitan en zonas urbanas ó periurbanas con transmisión de esta enfermedad. del 90% de las poblaciones del territorio nacional situadas por debajo de los 2.200 m.s.n.m., y la urbanización de la población
- Dengue virus del genero Flavivirus y de la familia Flamiviridae, con 4 serotipos conocidos pero con diversas mutaciones genomicas. El genoma de cada serotipo comprende aproximadamente 11 kb de ARN monocatenario de sentido positivo que codifica diez proteínas. Las tres proteínas estructurales codificadas por el genoma son la proteína de membrana (M), la proteína de envoltura (E) y la proteína de cápside (C); las proteínas no estructurales (NS) son NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5.
- Durante el período de incubación extrínseca, el virus primero infecta las células del intestino medio y luego se disemina para replicarse en numerosos tejidos de mosquitos, infectando finalmente las glándulas salivales generalmente 8-10 días más tarde, un proceso que está influenciado por la temperatura ambiente, la cepa viral y la competencia del mosquito. El mosquito permanece infectivo de por vida y puede infectar a todas las personas de las que se alimenta o pique mientras trata de alimentarse. El mosquito puede transmitir verticalmente el virus a sus huevos.
- Para transmitir la enfermedad es necesario que el mosquito haya picado a una persona infectada con el virus del dengue durante el período de viremia, que ocurre después de un período de incubación de aproximadamente 7 días. La enfermedad se transmite por la picadura de la hembra infectada del mosquito Aedes aegypti o Aedes albopictus y un huésped susceptible La hembra del mosquito Ae. Aegypti es transmisora después de un período de 7 a 14 días de incubación. El mosquito hembra puede trasmitir la enfermedad por el resto de su vida, que en promedio es de 10 días (rango:1 -42 días)
- La leucopenia con neutropenia y linfocitosis con 15% a 20% de formas atípicas, seguida de una rápida disminución del recuento de plaquetas, suele preceder la extravasación de plasma
- La infección se inicia cuando un mosquito hembra Aedes aegypti infectado deposita partículas virales, las cuales entran en contacto con las células dendríticas de la piel, y la respuesta inmune comienza Los virus del dengue han sido agrupados en cuatro serotipos. Cada serotipo crea inmunidad específica a largo plazo contra el mismo serotipo (homólogo), así como una inmunidad cruzada de corto plazo contra los otros tres serotipos (heterologa), la cual puede durar varios meses En dengue la fase de viremia es desde el primer día de síntomas hasta el quinto día siendo el pico máximo el tercer día. The introduction of Aedes albopictus en 1985, juega un rol en el manteniemiento del ciclo viral. La relacion entre DENV y otros arbovirus, como ZIKV o CHIKV, influencia la infectividad humana,el diagnostivo y la incidencia reportada.
- El virus del dengue pertenece a la familia Flaviviridae y existen cuatro variantes, los serotipos 1, 2, 3 y 4. La inmunidad es serotipo-específica por lo que la infección con un serotipo determinado confiere inmunidad permanente contra el mismo (inmunidad homóloga), y sólo por unos meses contra el resto de los serotipos (inmunidad heteróloga). Aunque, en teoría, una persona podría padecer dengue hasta cuatro veces a lo largo de su vida (una por cada serotipo), hasta el momento solo se han comprobado hasta tres infecciones en un mismo individuo. Cualquier serotipo puede producir formas graves de la enfermedad, aunque los serotipos 2 y 3 han sido asociados a la mayor cantidad de casos graves y fallecidos.
- Vaughn, D. W. et al. Dengue viremia titer, antibody response pattern, and virus serotype correlate with disease severity. J. Infect. Dis. 181, 2–9 (2000).
- Albert Savin (polio)
- Médula Osea: – Virus induce destrucción y/o inhibición de progenitores celulares linaje mieloide. – Anticuerpos no afectan linaje hematopoyético. – 1ra. Sem. ⇒hipocelularidad mieloide MO. – Resultado = Leucopenia. Trombocitopenia: – Signo mayor de alarma en DH. – Mecanismo incierto, varias tesis: • Infección directa de megacariocitos ⇒ daño celular y ↓ vida media plaquetas. • ↑ destrucción plaquetas por MØ/monocitos mediado por Ag virales de superficie en trombocitos. • ↓ producción megacariocitos (inmunológica/). Hemorragia: – ↓ plaquetas + ↓ actividad plaquetaria. – Activación fibrinógeno ⇒↑ degradación. – ↑ productos degradación fibrinógeno. – Lesión endotelio ⇒hemorragia capilar: • Petequias, equimosis. – Sindrome CID ⇒sangrado.
- El fenómeno de la permeabilidad microvascular y los mecanismos tromborregulatorios se deben a causas inmunopatogénicas. Leong AS-Y, Wong KT, Leong TY-M, Tan PH, Wannakrairot P, editors. The pathology of dengue hemorrhagic fever. Seminars in diagnostic pathology; 2007: Elsevier. La mayor parte de las manifestaciones clínicas del Dengue resultan de la activación sistémica del sistema innato, lo cual puede ser potenciado por el sistema inmune adaptativo La reinfección por un serotipo nuevo es más grave en relación la mayor replicación víral favorecida por anticuerpos (heterologos) subneutralizantes y no protectores en las células receptoras, especialmente endoteliales, monocitos y macrófagos. La inmunidad a largo plazo depende de una adecuada respuesta anticuerpos T-dependientes con capacidad de neutralización cruzada para los cuatro serotipos
- Sintomas inespecificos que no predicen descenlace. Una prueba de torniquete positiva no confirma dengue.
- Incremento de la fragilidad capilar, fuga plasmática, hipovolemia El hematocrito comienza siendo normal y va ascendiendo a la vez que los estudios radiológicos de tórax o la ultrasonografía abdominal muestran ascitis O derrame pleural derecho o bilateral. La máxima elevación del hematocrito coincide con el choque
- 3 parámetros que predicen con alto VPP gravedad. La infeccion secundaria por un nuevo DENV es un factor de riesgo para dengue grave no es necesario esperar la hipotensión para diagnosticar choque (Martínez & Velázquez, 2002).
- (transición de la etapa febril a la etapa afebril),
- Bandyopadhyay S, Lum LC, Kroeger A. Classifying dengue: a review of the difficulties in using the WHO case classification for dengue haemorrhagic fever. Tropical medicine & international health : TM & IH. 2006;11(8):1238-55.
- Extravasación severa de plasma: Que conduce a Síndrome de choque por dengue o acúmulo de líquidoscondificultadrespiratoria. • Hemorragias Severas: Paciente con enfermedad febril aguda, que presenta hemorragias severas con compromiso hemodinámico. • Daño grave de órganos: Paciente con enfermedad febril aguda y que presente signos clínicos o paraclínicos de daño severo de órganos como: daño hepático, daño del sistema nervioso central, corazón o afección de otros órganos.
- Caso probable de dengue, dengue grave, o mortalidad por dengue confirmado por alguno de los criterios de laboratorio para el diagnóstico de dengue. PCR o aislamiento viral en pacientes con menos de 5 días de inicio de la fiebre o Prueba de IgM Dengue ELISA en pacientes con 5 o más días de inicio de la fiebre (no se aceptan las pruebas rápidas, su uso hasta la fecha está orientado al manejo clínico del paciente, pero no para confirmación o descarte de casos)
- IgG mediante IFI o ELISA tiene una especificidad del 98% y sensibilidad 90%, sin embargo aparece falsos positivos por reactividad cruzada a otros flavirus
- La detección del NS1 se realiza en los primeros 5 dias del cuadro mediante ELISA e inmunocromatografía y se debe enviar a lab de referencia nacional Se debe tomar muestra para serotipificacion al 5% de casos confirmados sin signos de alarma y al 100% de casos de Dengue grave o con sg de alarma confirmados La deteccon de IgM se hace por ELISA e inmunocromatografía despues del 5to dia al 20% de casos probables sin sg de alarma y al 100% de casos con sg de alarma o de Dengue grave Detección de anticuerpos IgG: En una primera infección por el virus del dengue los anticuerpos IgG Aparecen Después del día quince De evolución y en Infecciones Secundarias Pueden Detectarse Después del quinto día de evolución