SINDROME DE ACTIVACION DE MACROFAGOS

1. Agosto/2017 Síndrome de Activación de Macrofagos 1
Síndrome de Activación de Macrófagos
Autor: Jorge Andrés Basurto Ponce
Universidad Técnica de Manabí
Resumen
En esta investigación se da a conocer la
importancia de los macrófagos y su
participación en las enfermedades
crónicas. Un macrófago es un tipo de
fagocito, una célula responsable de
detectar, de engullir y de destruir patógeno
y las células apoptóticas. El síndrome de
activación del macrófago (SAM) en un
proceso inflamatorio secundario a una
activación del sistema mononuclear
fagocítico, con proliferación de histiocitos y
hemofagocitosis (HF). Se caracteriza por
pancitopenia, insuficiencia hepática,
coagulopatía y síntomas neurológicos. Es
causado por la activación y proliferación sin
control de linfocitos T y de macrófagos, que
llevan a una sobreproducción de
citoquinas. Se han descrito una forma
primaria o familiar y una secundaria
asociada a infección y enfermedades
reumáticas principalmente La característica
más frecuente del síndrome es la presencia
en médula ósea o tejidos de
hemofagocitosis. Los estudios de
laboratorio muestran citopenias,
hipertrigliceridemia, aumento en la ferritina
y una coagulopatía con hipofibrinogenemia.
El tratamiento usual en el cuadro agudo es
terapia con pulsos de metilprednisolona.
Abstract
In this investigation there is announced the
importance of the macrophages and his
participation in the chronic diseases. A
macrophage is a type of phagocyte, a
responsible cell of detecting, of devouring
and of destroying pathogenic and the cells
apoptóticas. The syndrome of activation of
the macrophage (SAM) in an inflammatory
secondary process to an activation of the
mononuclear system fagocítico, with
proliferation of histiocitos and
hemofagocitosis (HF). It is characterized
for pancitopenia, hepatic insufficiency,
coagulopatía and neurological symptoms.
It is caused by the activation and
proliferation without control of lymphocytes
T and of macrophages, which lead to an
overproduction of citoquinas. There has
been described a primary or familiar form
and the secondary one associated with
infection and rheumatic diseases principally
Introducción
Los monocitos-Macrófagos son células
mieloides que maduran hasta convertirse
en macrófagos y en células de la familia de
los macrófagos con diferentes funciones y
localización en los tejidos. Los macrófagos
constituyen poblaciones heterogéneas
distribuidas en diferentes tejidos y órganos
que son responsables de numerosos
procesos inmunológicos, metabólicos e
inflamatorios, tanto en condiciones
normales como en patológicas.
El síndrome de activación
macrofágica (SAM) es una complicación
grave de la artritis idiopática juvenil con
forma de comienzo sistémico (AIJ-S).
Describir las características clínicas y la
evolución de los pacientes con SAM

2. Agosto/2017 Síndrome de Activación de Macrofagos 2
diagnosticados en las unidades de
reumatología pediátrica en España
SINDROME DE ACTIVACION DE
MACROFAGOS
Concepto
El síndrome de activación del macrófago
(SAM) es un proceso inflamatorio
secundario a una activación del sistema
mononuclear fagocítico, con proliferación
de histiocitos y hemofagocitosis (HF). Se
puede describir como una alteración no
maligna de la regulación del sistema
inmune.
SAM es una complicación grave, que puede
producir mortalidad en pacientes con
enfermedades inflamatorias de la infancia.
Se caracteriza por pancitopenia,
insuficiencia hepática, coagulopatía y
síntomas neurológicos. Es causado por la
activación y proliferación sin control de
linfocitos T y de macrófagos, que llevan a
una sobreproducción de citoquinas.
Los SHF son un grupo de entidades
heterogéneas en su presentación clínica y
evolución, no tienen un marcador de
laboratorio específico ni signos
patognomónicos, lo cual dificulta el
diagnóstico y da origen a la diversa
sinonimia asociada con esta entidad. Su
identificación y tratamiento temprano
están asociados con buen pronóstico y
sobrevida.
El SAM secundario es una respuesta
reactiva que causa gran activación
inmunológica, puede estar asociado con
infección (IAHS), virus (VAHS), malignidad
(MAHS), medicamentos, administración
prolongada de lípidos en alimentación
parenteral y enfermedades reumáticas. La
forma familiar del SAM fue descrita en 1952
por Farquhar y Claireaux y las
características clínicas por Janka en 1983.
La LHF o SAM primario es una enfermedad
autosómica recesiva causada por un
defecto en la regulación del sistema
inmune, puede tener una presentación
inicial asociada con infección y ser difícil de
distinguir del SAM secundario.
Dentro de las formas familiares SHF
también se presenta asociado a
inmunodeficiencias en las que se han
descrito alteraciones en la perforina como
los Síndromes de Chediak Higashi y de
Griscelli.
Historia
Los síndromes hemofagocíticos (SHF)
secundarios fueron reportados por primera
vez por Risdall en 1979, el término SAM fue
introducido por Stephan en 1993, el
síndrome clínico asociado con artritis
idiopática juvenil sistémica fue descrito por
Hadchouel en 1985
Epidemiologia.
SAM se considera una complicación rara de
los problemas inflamatorios sistémicos de
la infancia. No hay datos de incidencia, se
han reportado alrededor de 100 casos
asociados a enfermedades autoinmunes,
con más frecuencia en artritis idiopática
juvenil sistémica. Se presenta usualmente
al inicio de la enfermedad o de su
reactivación y en algunas ocasiones puede
ser la manifestación de inicio. En la mayoría
de los pacientes la enfermedad primaria
está presente al inicio del síndrome.
En la forma familiar, se ha reportado una
incidencia de 0,12/100.000 niños en Suecia
e Inglaterra, de 1:50.000 niños en el
registro internacional y de 0,006/100.000
niños en Italia.
Patogenia.
El SAM inducido por virus, principalmente
Virus de Epstein Bar, el asociado a
enfermedades reumáticas y el familiar
muestran el mismo fenotipo, pero la
etiopatogenia de la hemofagocitosis es
diferente en cada una de estas entidades.

3. Agosto/2017 Síndrome de Activación de Macrofagos 3
Sin embargo en todos los casos se
identifican alteraciones del sistema inmune
relacionadas con la regulación.
La LHF tiene alteraciones de la actividad
citotóxica de células NK y linfocitos T CD8+
y en un tercio de los casos se asocia una
mutación en el gen de la perforina, proteína
que es esencial para la lisis celular y para
la proliferación de las células NK y CD8+.
La reducción en la perforina se ha descrito
también en artritis idiopática juvenil
sistémica, lo que indica que está asociada
con consumo en la fase aguda de la
enfermedad. En general se identifica una
reducción en la actividad de las células NK
y una activación persistente de linfocitos,
que conduce a la producción de niveles
elevados de interferón gamma y alfa.
La coagulopatía asociada con el SAM, se
puede explicar por la sobreproducción de
TNFα. Los macrófagos activados tienen
actividad procoagulante y TNF es un
potente activador del endotelio vascular.
En pacientes con artritis idiopática juvenil
de inicio sistémico con SAM, se ha descrito
disminución de la actividad NK, asociada en
algunos casos con concentraciones muy
bajas de células NK, anomalías que
persisten después de la resolución del SAM.
Defectos en el gen de perforina se asocian
con 30-40% de los casos de SAM. En la
forma primaria o familiar se han
identificado mutaciones en los cromosomas
9 y 10. Las mutaciones descritas producen
defectos en la citotoxicidad mediada por
linfocitos y en el inicio de los mecanismos
de apoptosis, como consecuencia se
produce proliferación de linfocitos con
aumento en las concentraciones de
citoquinas activadoras de macrófagos
como interferón -> y factor estimulante de
las colonias de granulocitos y macrófagos.
El SAM se considera como una histiocitosis.
El término histiocitosis se aplica a un grupo
de alteraciones que tienen en común la
proliferación y acumulación de macrófagos
y células dendríticas. Se clasifica dentro de
las alteraciones del histiocito. La
clasificación más reciente de estos
problemas, lo coloca dentro de las
alteraciones de comportamiento biológico
variable asociadas con el macrófago: los
síndromes hemofagocíticos (SHF).
Los SHF incluyen: la linfohistiocitosis
hemofagocítica primaria, los síndromes
hemofagocíticos secundarios (SHFS), la
enfermedad de Rosai-Dorfman y el
histiocitoma solitario con fenotipo de
macrófago. Los SHF primarios son de
presentación familiar, esporádicos y
precipitados por infecciones virales, como
la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar
(LHF) que es autosómica recesiva y
asociada con diferentes mutaciones. En los
SHF secundarios se incluyen los síndromes
asociados a infección, malignidad o a
enfermedades autoinmunes.
En pacientes con enfermedades
inflamatorias reumáticas, infección y
medicamentos son causas
desencadenantes frecuentes. En un estudio
de 24 casos la infección como factor
desencadenante, se identificó en 11 casos
(46%) y por medicamentos en 3 casos
(13%) (3) En un estudio de 9
casos, en 8, el fenómeno desencadenante
fue infección. Se ha descrito una
mortalidad de 8-22% y la frecuencia de
recaídas es de 16%.
Manifestaciones clínicas de la
enfermedad.
El SAM es de presentación aguda, con
fiebre persistente, hepatoesplenomegalia,
linfadenopatias, leucopenia, anemia y
trombocitopenia e incremento de las
enzimas hepáticas. Con frecuencia se

4. Agosto/2017 Síndrome de Activación de Macrofagos 4
identifica un aumento significativo de
triglicéridos, colesterol, deshidrogenasa
láctica y la disminución del sodio sérico.
Usualmente hay una coagulopatía con
prolongación de la actividad de
protrombina y del tiempo parcial de
tromboplastina, hipofibrinogenemia y la
presencia de productos de degradación del
fibrinógeno.
La característica más constante del
síndrome se observa en el aspirado de
médula ósea, con la presencia de
macrófagos que han fagocitado células
hematopoyéticas y que se reporta como
hemofagocitosis.
La hemofagocitosis (HF) es la proliferación
de histiocitos de morfología normal, con
intensa actividad fagocitica de células
hematopoyéticas. La HF es un signo de
activación funcional del histiocito asociado
a proliferaciones reactivas. La HF leve o de
un pequeño número de histiocitos puede
encontrarse en anemia hemolítica,
toxicidad por fármacos y en personas
sanas.
SAM se debe considerar dentro del
diagnóstico de fiebre de origen oscuro en
niños, usualmente acompaña a la fiebre:
artralgias, pancitopenia,
hepatoesplenomegalia, exantemas y
compromiso hepático.
El compromiso de sistema nervioso central
se puede manifestar con letargia,
irritabilidad, desorientación, cefalea,
convulsiones, o coma. Se ha descrito la
presencia de hemorragias intracraneanas
y retinianas dentro de la clínica del SAM.
Estos eventos pueden ser confundidos con
situaciones de abuso infantil.
Diagnostico
El SAM debe diferenciarse de cuadros
sépticos (aunque a veces coincide con
sepsis), de exacerbaciones de la propia
AIJs y de episodios relacionados con
efectos adversos de los fármacos (incluidos
los utilizados en el propio tratamiento de la
AIJs). Su diagnóstico a menudo se retrasa,
empeorando el pronóstico de los pacientes.
Por ello son necesarios unos criterios
diagnósticos que clasifiquen correctamente
y permitan la investigación y la
comunicación entre especialistas
interesados. A continuación se comentan
los procedimientos seguidos hasta el
momento para el diagnóstico, así como los
proyectos que están actualmente en
marcha.
Los criterios establecidos por la
International Histiocyte Society, tienen
claras limitaciones cuando se aplican al
SAM, ya que resultan muy específicos pero
escasamente sensibles. Debido a la
naturaleza inflamatoria de la AIJs, los
leucocitos, las plaquetas o el fibrinógeno
están muy elevados y su caída en principio
es relativa y no absoluta a valores tan bajos
como requieren los criterios, lo que impide
un diagnóstico precoz. En cuanto a la
ferritina, los pacientes con AIJs en fases de
actividad pueden superar los 5000 μg/l y
en los criterios son suficientes valores de
500 μg/l. Por último, la determinación de
las células NK y del receptor soluble de IL-
2 no estaba disponible hasta hace poco en
la mayoría de los centros.
Las variables de laboratorio con la mayor
sensibilidad y especificidad para
diagnosticar SAM son ferritina (>10.000
ng/ml), triglicéridos (>160 mg/dl),
aspartato aminotransferasa (> 40 IU/ml),
fibrinógeno (< 250 mg/dl), alanina
aminotransferasa (>40 IU/ml)g-glutamil
transferasa (> 40 UI/ml), conteo de
plaquetas (<150.000/mm3
). Las
correspondientes variables clínicas son
hemofagocitosis en el aspirado de médula
ósea, hepatomegalia y esplenomegalia (1).
En pacientes con síndromes sistémicos de
respuesta inflamatoria, se ha utilizado la
concentración de ferritina como método de
tamizaje, asociado o no con
hemofagocitosis, 91% de los casos con
SAM mostraron ferritina > 10.000 μg/l (27)

5. Agosto/2017 Síndrome de Activación de Macrofagos 5
Tratamiento.
SAM es un proceso inflamatorio
potencialmente mortal, se debe reconocer
tempranamente y tratar agresivamente.
Fiebre persistente, reducción del número
de plaquetas y aumento de la velocidad de
eritrosedimentación durante un cuadro
inflamatorio agudo debe hacer sospechar el
síndrome. Usualmente el manejo del
problema se inicia con terapia de pulsos de
metilprednisolona (30 mg/kg/día iv) por 3
días consecutivos, seguidos de una
reducción basada en la mejoría de los
parámetros de laboratorio y clínicos. Los
esteroides deben reducirse paulatinamente
por la posibilidad de recaídas. Ciclosporina
A (2-8 mg/kg/día iv) es una alternativa
para reducir el uso de esteroides, su efecto
se ha descrito también como tratamiento
del cuadro agudo, ha sido efectiva en casos
graves o con resistencia a esteroides.
También se ha reportado el uso de
inmunoglobulina iv.
La combinación de esteroides, ciclosporina
A y etoposido es la combinación propuesta
en el protocolo HLH-94 propuesto por la
"Histiocyte Society", que además
recomienda trasplante alogénico de médula
ósea en los casos familiares y con recaídas.
Otros medicamentos reportados en algunos
casos son los inhibidores de TNF
(Etanercept e Infliximab), con buena
respuesta clínica. Sin embargo existen
reportes de SAM que se desarrollan
durante el tratamiento con inhibidores de
TNF, inducidos por infección a la que
predisponen estos medicamentos
Conclusiones
Los macrófagos son las células importantes
del sistema inmune que se forman en
respuesta a una infección o a acumular las
células dañadas o muertas, son las células
grandes, especializadas que reconocen,
engullen y destruyen las células de meta.
El SAM es una complicación rara de las
enfermedades reumatológicas en niños,
que puede ser la manifestación inicial de
estas patologías y que tienen un curso
clínico potencialmente fulminante. La
etiología del SAM es desconocida, pero
existen factores desencadenantes de esta
patología como las infecciones virales y el
uso de ciertas drogas. Se ha postulado en
su patogénesis un defecto funcional en la
perforina; ésta es un molécula importante
en el proceso citolítico y en el control de la
proliferación de los linfocitos T, que estaría
implicada en la patogenia de las
linfohistiocitosis hemofagociticas
primarias. El curso clínico del SAM es
variable; el compromiso multisistémico,
principalmente afección renal, es un factor
de mal pronóstico
Análisis critico
Desde el punto de vista de esta
investigación, podemos decir que los
macrófagos son células de vital importancia
para sistema inmune y para el ser humano,
ya que actúan sobre lo ajeno al cuerpo
“fagocitándolo” o “comiéndoselo”, también
tienen una acción de liberación de
mediadores para potenciar la respuesta
inmune.
Hoy en día ha aparecido esta nueva
patología (el síndrome de activación de
macrofagos) de la cual se ha llegado a
comprobar lo malo y dañino que es para
nuestros niños, siendo una complicación
rara y grave en niño diagnosticados con
enfermedades reumatológicas.
Es muy importante saber que El
diagnóstico precoz de esta patología es
crítico en el pronóstico, y es importante
diferenciarla de la activación de la

6. Agosto/2017 Síndrome de Activación de Macrofagos 6
enfermedad de base. Dentro de los
exámenes de laboratorio útiles para el
diagnóstico del SAM se encuentra la biopsia
de médula ósea, donde debe considerarse
la existencia de falsos negativos. Aquí yace
la importancia en la prevención de estas
complicaciones por eso se recomienda a
pacientes con enfermedades
reumatológicas (en especial los niños) a
hacerse los exámenes respectivos para
descartar este tipo de patologías y que
después no se vuelva un problema para la
salud de estos paciente.
BIBLOGRAFIA:
1. Camba, A. R., & Muñoz, R. M.
SÍNDROME DE ACTIVACIÓN
DEL MACRÓFAGO.
2. Meyer, K. (2002). Síndrome de
activación macrofágica. Rev.
chil. reumatol, 18(4), 190-197.
3. Grom AA. Macrophage
activation syndrome En:
Cassidy JT, Laxer RM, Petty RE,
Lindsley CB (eds.). Texbook of
Pediatric Rheumatology 6.ª ed.
Philadelphia: Saunders
Elsevier; 2010. p. 674-81.
4. Anka GE. Familial and acquired
hemophagocytic
lymphohistiocytosis. Eur J
Pediatr. 2007; 166:95-109.
5. Porras Madrigal, O. (2004).
Síndrome de activación del
macrófago. Revista Médica del
Hospital Nacional de Niños Dr.
Carlos Sáenz Herrera, 39(1),
05-11.
6. Rubio, J. S., Bernabeu, V. G.,
Álvarez, M. S., Sáez, M. M.,
Castilla, J. L., & Santos, A. T.
(2002, December). Síndrome
de activación del macrófago: un
reto diagnóstico. In Anales de
Pediatría (Vol. 56, No. 2, pp.
165-167). Elsevier Doyma.
7. Huang, YC, y Feng, ZP (2013).
El bien y el mal de microglía /
macrófagos: una nueva
esperanza en la terapéutica con
accidente cerebrovascular. Acta
Pharmacologica Sínica
8. 1.- Sastre A. Síndrome
hemofagocíticos: pensar en
ellos porque existen An Esp
Pediatr 2002; 56:95-98
9. Soult JA Síndrome activación
del macrófago: un reto
diagnóstico An Esp Pediatr
2002; 56: 156-167
10. Chu T, D´Angio GJ, Favara B,
Ladisch S by the Writing Group
of the Histiocyte Society.
Histiocytosis syndromes in
children Lancet 1987:208-9
11. Favara BE, Fellere AC, with
members of the WHO
Committee on
Histiocytic/Reticullum cell
proliferations, and for the
Reclassifi cation Working Group
of the Histiocytic Society. Med
Ped Oncol 1997; 29:157-166
12. Perotti A, Karakachoff M, Re
AM, Pacitti ME. Síndrome
hemofagocitico asociado a
infección aguda por virus de
Epstein Barr .Arch Argent
Pediatric 2000; 98(1):44-46
13. Kouris, E., & Giansante, E.
(2006). Síndrome de activación
macrofágica. Med Cutan Iber Lat
Am, 34(4), 145-154.
14. Palazzi D., McClain K. & Kaplan
S.: Hemophagocytic syndrome
in children: an important
diagnostic consideration in
fever of unknown origin. Clin.
Infect. Dis. 36:306, 2003.
15. Ramanan A.: Macrophage
activation syndrome- What's in
a name! J. Rheumatol.30:2513,
2003.
16. Ravelli A.: Macrophage
activation syndrome. Curr.
Opin. Rheumatol. 14:584,
2002.