La hiperinmunoglobulinemia D y el síndrome de la fiebre periódica (HIDS, por sus siglas en inglés), un síndrome de fiebre periódica hereditaria es un trastorno auto-inflamatorio autosómico-recesivo mediado por la deficiencia de mevalonato quinasa.

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
R evisión
Patología por exceso de IgD: hiper-IgD y
síndrome de fiebre periódica
a
Mary Patricia Delgado Solano. b
JorgeCañarte.
a
Autora. b
Coautor.
a
Estudiantedela Universidad Técnica deManabí, FacultaddeCienciasdela Salud. Escuela deMedicina.
Introducción
En este trabajo se menciona brevemente lo que
son, cómo se producen y la función de las
inmunoglobulinas D, con el propósito de exponer
una patología causada por el exceso de la misma:
la hiperglobulineamia-D causante del síndrome de
fiebre periódicay relacionadadirectamente conla
deficiencia del gen mevalonato quinasa. Aquí se
rescatan de distintas fuentes los síntomas más
comunes, método de diagnóstico y los
tratamientosque se aplicanyque handemostrado
efectividad.
Inmunoglobulina D
Las células B maduras expresan dos clases de
receptorde antígenode célulasB (BCR),IgMy IgD.
[1] Inmunoglobulina D (IgD) es una
inmunoglobulina de superficie que se expresa ya
sea como membrana IgD (MIGD) o secretada IgD
(sigD).[2] TantolaIgDcomolaIgMsonlosprimeros
isotipos de anticuerpos expresados durante la
ontogeniade célulasB.Despuésde dejarlamédula
ósea para colonizar los órganos linfoides
secundarios,lascélulasBadquierenIgDsuperficial
de la misma especificidad que la IgM superficial
mediante el empalme alternativo de un ARN pre-
mensajeroque comprende V (D) J y ambosexones
constantesde cadenapesada(Cl) yCd.Despuésde
encontrar el antígeno en los órganos linfoides
secundarios, las células B maduras reducen
transcripcionalmente la IgD superficial y sufren
hipermutaciónsomática(SHM) yrecombinaciónde
ADN de conmutación de clase (CSR) para
diversificar aún más su repertorio de genes Ig.
Algunas células B cambian de IgMa IgD, al menos
en humanos, lo que sugiere que la IgD confiere
alguna ventaja funcional sobre IgM. La IgD se ve a
menudo como un isotipo de Ig
predominantemente mucosal debido a la
localización preferencial de las células B
productoras de IgD en la mucosa aerodigestiva
superior,talescomolasamígdalas,lasadenoidesy
la mucosa nasal,perola presenciade IgD así como
células B productoras de IgD En la circulación
además de los tejidos linfoides asociados a la
mucosa aerodigestiva superior (MALT) indica que
la IgD puede ejercerpotencialmente susfunciones
inmunológicas tanto sistémica como en los
distritos mucosales. [3]. No se conoce una función
específica de la IgD desde su descubrimientohace
casi 50 años. Estudios en antiguos vertebrados
(como peces y anfibios) revelan que surgió junto
con la IgM, en el momento de la aparición del
sistema inmune adaptativo, hace
aproximadamente 500 millones de años en
vertebrados. Una posible interpretación es que la
IgD ha sido preservada como una estructura
flexible para complementar las funciones de IgM.
[4] La mucosa respiratoria superior y el hecho de
que la IgD secretada se une a los factores de
virulenciamicrobiana,asícomolas bacteriasyvirus
respiratoriospatógenosapoyanlanociónde que la
IgD secretadaaumentalainmunidadde lamucosa.

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Consistente conestaposibilidad,lospacientesque
sufren de deficiencia de IgA selectiva han
aumentado notablemente el número de células B
productoras de IgD en su mucosa respiratoria.
Además de un antígeno de unión a través de
mecanismos convencionales mediados por V y no
convencionales,laIgDsecretadaactivaunreceptor
aúndesconocidoenvariascélulasinmunesinnatas.
Los primeros estudios muestran que la IgD se une
tanto a las células mieloides y células T.
Observaciones más recientes muestran que la IgD
se une a basófilos,mastocitosy,aunque enmenor
grado, monocitos, neutrófilos y células dendríticas
mieloides a través de un receptor distinto de los
receptores IgG, IgA o IgE. La reticulación de IgD
induce la producción basófila de citoquinas
inmunoactivantes tales como IL-4, IL-13 y BAFF,
citocinas proinflamatorias tales como TNF e IL-1b,
y quimiocinas como IL-8. La reticulación de IgD
desencadena la liberación de basófilosde factores
antimicrobianos tales como catelicidina, lo que
sugiere que IgD también solicita basófilos de
participar directamente en la inmunidad
antimicrobiana. [5]
Hiperinmunoglogulinemia-D
La hiperinmunoglobulinemia D y el síndrome de la
fiebre periódica(HIDS,por sus siglasen inglés),un
síndrome de fiebre periódica hereditaria es un
trastorno auto-inflamatorio autosómico-recesivo
mediadoporladeficienciade mevalonatoquinasa.
[6] La deficienciaenzimáticaculminaenlaactividad
aumentadade caspasa-1 y, en consecuencia,enla
síntesis de IL-1β. [7] Una característica típica que
está presente en casi todos los pacientes de HIDS
es que el primerataque es evocadopor la primera
vacunación infantil. En primer lugar, se reconoció
HIDSsobre labase de laelevaciónde IgD(IgA),pero
la razón de las concentraciones mejoradas y su
papel en la patogénesis sigue siendo enigmático.
Aunque la IgD aislada fue capaz de aumentar la
respuesta de citoquinas in vitro, es muy
improbable que la IgD elevada contribuya al
ataque. La gravedad de los ataques no se
correlaciona con el nivel de IgD en el suero, y los
ataques pueden ocurrir en niños pequeños antes
de que la concentración de IgD sea elevada. Más
importante aún, el 22% de los pacientes con una
mutación MVK tienen concentraciones normales
de IgD sérica. Cabe destacar que la concentración
de IgD en adolescentes y adultos con HIDS es
notablemente estable. En 1996, se establecióque
los glóbulos blancos periféricos de los pacientes
produjeron IL-1b espontáneamente y en mayores
cantidades.Estaquinasa,que actúadentrode lavía
isoprenoide, fosforila mevalonato, el producto de
la reducción de la coenzima A de 3-hidroxi-3-
metilglutarilo (HMG-CoA); Mevalonato es
importante enla biosíntesisde colesterol ypara la
farnesilación y la isoprenilación de proteínas. Se
desconocíael papel de estavíaenlainflamación.Si
la enfermedad se debe a una deficiencia de los
productos finales de la vía isoprenoid o una
acumulación de ácido mevalónico es una cuestión
de debate. [8] El aumento de la secreción de
citoquinasen HIDS es específico para TLR2, TLR4 y
NOD2ligadura.Aunque laIL-1besimportante enla
patologíaHIDS,esposible queseaunaenfermedad
multicitoquina. [9] ParalospacientesconHIDS, hay
tendenciahacialadisminuciónde losácidosgrasos
de cadena muy larga (VLCFA). Los nivelesde estos
VLCFA disminuyen aún más con el inicio de la
fiebre. [10]
Síntomas
Los síntomas generalmente comienzan en el
primerañode vida,conepisodiosque durande 3a
7 días, y que aparecencada 1 o 2 meses,peroque
tienden a ser menos frecuentes durante la edad
adulta.Puedenocurrirepisodiosde fiebrede 40° C
o más y pueden estar asociados con dolor
abdominal, diarrea, vómitos, dolor de cabeza,
linfadenopatía,artralgiayesplenomegalia.Hastael
80% de lospacientespresentanlesionescutáneas,
generalmente en el tronco y los miembros. Las
lesiones maculares, populares o edematosas no
definidas y dolorosas son bastante comunes.
También puede ocurrir eritema nodoso. La mitad

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de los pacientes desarrollan úlceras aftosas en la
boca,a vecesconúlcerasgenitalesasociadas.[6] La
enfermedadgeneralmente comienzaenlainfancia
con erupciones típicas recurrentes de por vida
consistentesconfiebre de altogradoe inflamación
sistémica, caracterizada por dolor abdominal
intenso, diarrea o vómito, artralgias,
agrandamiento ganglionar firme y doloroso,
erupción generalizada de intensidad y
características variables, úlceras bucales,
Esplenomegalia y cefalalgia, siendo
frecuentemente desencadenados por
vacunaciones, infecciones bacterianas,
menstruación o estrés psíquico. [11] También se
presentan reactivos elevados en fase aguda y
trastornos gastrointestinales.[12] Ciertosestudios
indican que los niveles de IgD no se relacionan
directamente con la gravedad de las
manifestaciones [13] pero sí con ciertas
características como el tabaquismo y la atopia
(positividad de las pruebas cutáneas a los
aeroalérgenos). [14]
Imagen de erupción de HIDS de Le CluBE RHEUMATISMES ET INFLAMMATION
Diagnóstico
Como regla general, el diagnóstico de MKD se
obtiene, después de un aumento policlonal
bastante característico de la IgD sérica tanto
durante las erupciones febriles como en los
períodos interfebriles (con valores
persistentemente superiores a 100 UI / L, aunque
se han notificado valores normales en casi 1/4 de
los lactantes Con una MKD clásica genéticamente
confirmada), aumento de la excreción urinaria de
ácido mevalónicodurante laserupcionesfebrilesy
evaluación de la actividad de la mevalonato
quinasa. Muchos de estos casos exigentes siguen
sin diagnosticarse por un tiempo muy largo. Los
datos científicoslimitadossobre este temano han
permitido construir un algoritmo diagnóstico para
niñosconfiebre recurrenteoconsiderarMKDenel
diagnóstico diferencial. [11]
Tratamiento
Las crisis se tratan con medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o
corticosteroides en altas dosis. La dapsona es una
opción. Los antagonistas de IL-1 y el anti-TNF
pueden ser útiles para reducir los síntomas. [6] El
pilardel tratamientode HIDS es anakinra,pero no
todos los pacientes muestran una respuesta
completa. A menos que el paciente tenga ataques

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muyfrecuentes,preferimoseltratamientoiniciado
por el paciente en la etapa prodrómica de un
ataque. Por lo general, cinco a siete inyecciones
diarias son suficientes para prevenir una recaída
temprana.Anakinratambiénse puede utilizarpara
prevenir los ataques inducidos por la vacuna en
pacientes que necesitan inmunizaciones. Un
estudio de seguimiento a largo plazo de los 103
pacientes con HIDS en nuestro registro
internacional mostró que la frecuencia de los
ataques disminuye con el tiempo, pero el 50% de
los pacientes mayores de 20 años todavía
experimentan seis o más ataques al año, con
bastante Impacto en la calidad de vida. [8] Se
requiere un ensayo clínico más riguroso para
determinarsi el bloqueodel receptorde IL-6puede
considerarse en pacientes que no responden al
tratamiento con anakinra. [9] También ha sido
planteadoel tratamientopormediodelbloqueode
TNF, pero aún no ha sido comprobada su
efectividad. [12] Además esudiosos han logrado
demostrarque el Canakinumab,unmAbanti-IL-1β
completamente humano, induce una remisión
rápidade los síntomasenpacientesconsíndromes
periódicos, como lo es este síndrome de fiebre
períodica.
Conclusiones
El síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS)
es una enfermedad autoinflamatoria autosómica
recesiva que se caracteriza por episodios febriles
intermitentes, linfadenopatía cervical, erupciones
cutáneas, artritis y síntomas gastrointestinales
asociados con inflamaciónsinovial o serosa. HIDS
es causada por mutaciones en el gen que codifica
mevalonate quinasa enzima. Los ataques febriles
usualmente comienzanenlaprimerainfanciayson
desencadenadosporestréso vacunas. La anakinra
es uno de los tratamientos más utilizados.
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