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Tratamiento para dislipidemia

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  1. 1. TRATAMIENTO PARA DISLIPIDEMIA
  2. 2. Lipoproteínas Quilomicrones Son partículas visibles al microscopio. Tienen un diámetro de 100-500 nm y densidad menor de 0.940, por lo que tienden a formar un sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Están constituidos en un 80% por triglicéridos, la mayor parte de origen dietario. Lipoproteínas de Tienen un diámetro de 30-100 nm, una densidad muy baja densidad o entre 0.940 y 1.019. Su componente lipídico fundamental VLDL son los triglicéridos (52%), de origen endógeno, aunque contienen un 22% de colesterol libre y esterificado. Lipoproteínas de Tienen un diámetro de 20 - 25 nm y una densidad entre baja densidad o 1.019 y 1.063. Están constituidas fundamentalmente por LDL: colesterol en alrededor de un 47%. Lipoproteínas de Tienen un diámetro de 20 a 25 nm, una densidad alta densidad o entre HDL 1.063 y 1.210. Contienen un 19% de colesterol.
  3. 3. COMPOSICION DE LAS LIPOPROTEINAS Apo A • Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado e intestino. Se transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales funciones son activar la lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivel periférico, translocar el colesterol libre desde el interior de la célula a la membrana, activando receptores • Apo A1 con intervención de los transpotadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el hígado, riñón y tejidos extrahepáticos. Apo B • Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel hepático. La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad intermedia o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulación de la síntesis de VLDL y del transporte a receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático. Apo C • Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoproteico y la C3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT. Apo E • : Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su función es vectorizar las lipoproteínas hacia los receptores hepáticos y periféricos Apo E afines
  4. 4. Sistemas Enzimáticos  La lipasa lipoproteica periférica, es sintetizada en las células, translocada a la superficie de la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y es sensible a la insulina. Es responsable de la catabolización de quilomicrones y VLDL.  La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a nivel hepático, es responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2.  La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL, transfieriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al colesterol libre. Es estimulada por la Apo A1 y Apo C1.  La proteína transportadora de colesterol éster (CEPT) es responsable del transporte de colesterol éster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de triglicéridos desde las VLDL a HDL y LDL.
  5. 5. Metabolismo :quilomicrones
  6. 6. Metabolismo VLDL
  7. 7. Metabolismo LDL
  8. 8. Dislipidemias Son trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los niveles de colesterol o hipercolesterolemia e incrementos de las concentraciones de triglicéridos (TG) o hipertrigliceridemia. Además aumentan el riesgo de aterosclerosis porque favorecen el depósito de lípidos en las paredes arteriales, con la aparición de placas de ateromas, y en los párpados (xantelasma) y en la piel con la formación de xantomas. . El aumento excesivo de los triglicéridos (T G) por encima de 11,3 mmol/L incrementa las probabilidades de pancreatitis aguda.
  9. 9. Formación de HDL
  10. 10. Metabolismo de las lipoproteínas :LDL Los TG de los quilomicrones y de las VLDL son degradados en los tejidos por una enzima que se encuentra adosada a la superficie interna de los vasos sanguíneos o endotelio: la lipasa de lipoproteína (LLP), una enzima dependiente de la insulina que convierte estas partículas en remanentes o partículas residuales. La apoproteína C-II de las VLDL y los quilomicrones activan a la LLP. El glicerol y los AG liberados por la acción de la LLP son captados por tejidos como el tejido adiposo remanentes de y muscular que los almacenan o utilizan para obtener energía. Remanentes de los VLDL o partículas quilomicrones de densidad . Las LDL, ricas en colesterol, se intermedia (IDL) encargan de transportar el colesterol hacia los diferentes tejidos, que lo emplean en se convierten en la síntesis de hormonas esteroides, vitamina D y sales biliares. El aumento lipoproteínas de baja adquiridos por el hígado y reciclados en otras densidad (LDL) por de las acción de lipoproteínas LDL en sangre provoca un aumento del colesterol y eleva considerablemente la lipasa hepática (LH) el riesgo de aterosclerosis. son captados por el hígado
  11. 11. La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP)
  12. 12. CLASIFICACIÓN DE LAS DISLIPIDEMIAS Primarias mutaciones genéticas (cambios en la secuencia de bases nitrogenadas del ADN) y se sospechan cuando se producen signos de dislipidemia en niños, en enfermedades ateroscleróticas prematuras (en menores de 60 años) con niveles de colesterol en sangre por encima de 6,2 mmol/L. Secundarias estilo de vida sedentario con ingesta elevada de grasas saturadas (como la mantecas de origen animal, la carne de cerdo y otras) y colesterol; otras causas son la DM-2, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia renal crónica
  13. 13. Hipercolesterolemia Trastorno genético frecuente de carácter dominante, relacionado con una deficiencia de receptores de LDL o de apo C-II que provoca un incremento de los niveles en circulación de las LDL, lipoproteínas ricas en colesterol, lo que produce hipercolesterolemia. Hipertrigliceridemi a Aumento de la formación hepática de las VLDL, sobre todo por exceso de grasa visceral o un déficit de eliminación de estas partículas por una actividad reducida de LLP.
  14. 14. ESTEATINAS
  15. 15. CLASIFICACIÓN Derivan de una molécula: Compactita (Aspergillius terreusm) PRIMERA SEGUNDA TERCERA GENERACIÓN GENERACIÓN GENERACIÓN • NATURALES • Fluvastatina • Atorvastatina • Lovastatina • Rosuvastatina • Simvastatina • Cerivastatina • SEMISINTÉTICOS • Pitavastatina • Pravastatina
  16. 16. MECANISMO DE ACCIÓN  Estructura química: similar a HMG- Rosuvastina CoA reductasa (Kd: 1nM)  Inhibición competitiva, parcial y reversible Atorvastina  Bloqueando la formación de acido mevalonico  Este efecto produce la activación de Simvastina unas proteínas reguladoras (SREBP)  expresión del gen del receptor de LDL: Mayor recaptación Pravastatina de LDL = Lovastatina  ↓LDL (15-60%)  ↓VLDL Fluvastatina  ↓TG (10-20%)  ↑HDL (5-10%)
  17. 17. EFECTOS PLEITRÓPICOS Mejora la función endotelial • ↑NOS ↑NO • Atenuación de la reactividad vascular por NA • Estabilidad de la placa aterosclerotica • Disminuye la oxidación LDL Efectos antiinflamatorios • Atenuación del rodamiento, adhesión y transmigración de leucocitos • ↓expresión de selectina P (adhesión) • Aminoran la agregación plaquetaria Efectos cardiovasculares • ↑ Reparación endotelial • Atenuación del daño cerebral por isquemia- perfusión
  18. 18. FARMACOCINÉTICA  Vías de administración: VO  Absorción  Mejor se absorbe: Fluvastatina  Presencia de alimentos  Lovastatina aumenta BD (50%)  Prevastatina reduce BD (30%)  BD baja (no tiene importancia)  Profármacos  Lovastatina  Simvastatina  Distribución: unidos a PP (albuminas) altos %  Metabolismo  Tiempo vida media 1- 19h  Tiempo para el efecto máximo 4-6 semanas ( ajuste de dosis después del mes de tratamiento)  A cargo de CYP (excepto Pravastina)  Excreción  Por heces  Excreción renal solo para Pravastina (simvastatina y lovastatina)
  19. 19. UTILIDAD TERAPÉUTICA  Son útiles en pacientes de mediana o avanzada edad con múltiples factores de riesgo: Hipercolesterolemia o enfermedad coronaria  Eficacia: Hipercolesterolemia o enfermedad coronaria Tipos de Fármacos de En combinacion hiperlipidemia elección ↑LDL Esteatinas Resinas + esteatinas TG < 200mg/dl Ezetimbre + esteatinas ↑LDL Esteatinas Fibratos + resinas TG (200- 400mg /dl) ↓HDL ↑LDL Fibratos Estetatinas + fibratos TG > 400mg/dl Aumento de TG Fibratos
  20. 20. DOSIS • Una sola toma al día (cena o antes de acostarse)  Mayor efecto de fármacos • Atorvastina vida media alta, cualquier hora • Control : perfil lipídico 4-6 meses Dosis inicial Dosis de mg/dl mantenimiento mg/dl Atorvastina 10 10-80 Cerivastatina 0,2-0.3 0,2-0.3 Fluvastatina 20-40 20-80 Lovastatina 20 20-80 Pravasatina 10-20 10-40 Simvastatina 5-10 5-40
  21. 21. SELECCIÓN DE ESTATINAS Prevención Primaria: Pravastina reduce la mortalidad por enfermedad CV Prevención secundaria: Reducen el riesgo de ACV e IAM (independiente de otros factores) Simvastatina y Pravastatina: Lovastina: Tratamiento de Hipercolesteremia leve- Hipercolesterolemia moderada en prevención (morbilidad 2° enfermedades CV) Pravastatina: no usar Atorvastina: CYP 450, se puede Hipercolesteremia utilizar para evitar severa o en paciente interacciones con resistetes anticoagulantes
  22. 22. CONTRAINDICACIONES  Embarazo y lactancia  Pacientes con hepatopatía activa o crónica  Precaución en pacientes con insuficiencia renal RAMs  Molestias TGI  Cefaleas  Insomnio  Rash cutáneo
  23. 23. TOXICIDAD • Depende de la dosis y de la interacción con otros fármacos • Reducción de la fluidez de la membrana (↓ Colesterol) Miotoxicidad • Elevación de Ca intracelular • Mialgias CPK (x3-x10) • Dolor y debilidad muscular • Rabdomiolisis: destrucción del musculo (CPK x 40) • 0.5-3% Elevaciones de transaminasas Alteraciones hepáticas • Si se presenta valores 3 veces mayores, suspender
  24. 24. INTERACCIONES
  25. 25. Secuestradores de ácidos biliares RESINAS DE INTERCAMBIO ANIÓNICO
  26. 26. MECANISMO DE ACCIÓN  Son polímeros resistentes a la digestión de enzimas e insolubles en agua  Secuestran ácidos biliares en el intestino (no se reabsorben y se mantiene en la luz)  Aumentan la excreción de ácidos biliares 1g2-3g al día  Reducen el colesterol total en 15-20%  ↓LDL (15-30%)  ↑HDL (3-8%)  ↑Tg (10%)
  27. 27. USOS TERAPÉUTICOS  Indicadas para tratamiento:  Hipercolesteremia primaria  Hiperlipidemia primaria mixta  Elevaciones aisladas de LDL (160-220 mg/dl)  Precaución con Tg (>200mg/dl)  No usar en hipertrigliceridemia (> 500mg/dl) Adultos gr/ días Clorestiramina 6-16 Colestipol 5-30 Closevelam 2.6-3.8
  28. 28. CONTRAINDICACIONES  Hipersensibilidad CUALQUIER  Obstrucción biliar completa MEDICAMENTO QUE SE  Constipación severa ADMINISTRE  Flatulencia CONJUNTAMENTE, DEBE HACERSE UNA HORA ANTES O 4 DESPUÉS. RAMs  Colestiasis, esteatorrea, síndrome de malabsorción  Altera la absorción de vitaminas liposolubles y acido fólico  Acidosis hipocloremica en niños INTERACCIÓN: Tetraciciclinas, Penicilinas, Warfarinas, Tiroxina, Tazidicos, Beta- bloqueadores
  29. 29. DERIVADOS DEL ACIDO FIBRICO: FIBRATOS
  30. 30. MECANISMO DE ACCIÓN
  31. 31. EFECTOS FARMACOLÓGICOS  ↓Tg (20-50%)  ↓LDL (7-11%)  ↓Colesterol (5-10%)  ↑ HDL  Reducción de: fibrinógeno, agregación plaquetaria y del factor VII
  32. 32. FARMACOCINÉTICA  Los fibratos se absorben bien por VO (+ comidas)  Circulan ligados a proteínas  Todos se metabolizan en el hígado CYP3A 4 glucoconjugacion  Eliminación por via renal (90% dosis)
  33. 33. USO TERAPÉUTICO • Hipertrigliceridemias • Dislipidemias mixtas (Tg↑) Dosis mg • En remplazo o potencian el Benzafibrato 400 uso de estatinas Ciprofibrato 100 • En prevención primaria y Fenofibrato 100-300 secundaria reducen eventos coronarios Gemfrozilo 900-1200
  34. 34. CONTRAINDICACIONES  En colelitiasis  Insuficiencia hepática y renal  En gestantes (no lactancia) RAMs  GI (5%): dolor abdominal, dispesias, nauseas  Cefalea, vértigo, alteraciones del sueño y libido  Alteraciones enzimática del hígado
  35. 35. ACIDO NICOTÍNICO- VIT B3- FACTOR PP  Aumenta la actividad Indicación: LDL de la lipasa elevados moderado, ↓ HDL, ↑Tg lipoproteína  Inhibe la lipolisis, la producción de VLDL  Aumento del catabolismo hepático de precursores de LDL  Disminuye el aclaramiento de A-I y sintesis de A-II
  36. 36. CONTRAINDICACIONES  Enfermedad hepática  Ulcera peptídica  Diabetes  Gota RAMs  Vasodilatación cutánea (oleada de calor)  Intolerancia a la glucosa  Nauseas y dolor abdominal  Incremento de acido úrico

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