Clase de Eutacoides

1. Histamina, Serotonina, Alcaloides del
Cornezuelo de Centeno y Sustancias
Vasoactivas
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Profesor Asociado
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Mayor de San Marcos

2. 1910 Descubriminto de la Histamina
1937 Primeros Antihistamínicos sintetizados
1942 Introducción de los Antihistamínicos para el uso clínico
1943 Primeros efectos adversos sobre el SNC reportados
1955 Descripción de los Efectos Antialérgicos de los Antihistamínicos
1981 Introducción de los Antihistamínicos de 2 generación
1986 Efectos Cardiotóxicos reportado de los Antihistamínicos
1991 Clonamiento de receptor H2 Humano
1993 Clonamiento del receptor H1 Humano
1998 Descripción de polimorfismo del receptor H1 humano
1999 Clonamiento de receptor H3 humano
2000 Clonamiento del receptor H4 humano
Historia General de los Antihistamínicos

3. HISTAMINA
Es una pequeña molécula producida por decarboxilación del
aminoácido L-histidina por la enzima L-histidina decarboxilasa.
CH2
C
N
HH3N
+
COO
-
NH
CH2
N
H3N
NH
CH2
+
H+
CO2
L-Histidín-
Descarboxilasa
L-Histidina Histamina

4. Histamina: síntesis
Síntesis:
Muchos tejidos, se encuentra almacenada en altas
cantidades en basófilos y mastocitos los que se
encuentran principalmente en tracto respiratorio,
piel, tracto gastrointestinal, vasos sanguíneos. La
histamina almacenada se encuentra formando
complejo con heparina, ATP, y proteínas ácidas.

5. Liberación de Histamina
Histamina se libera por dos procesos:
- Liberación Independiente de Energía y Ca++:
Se denomina liberación por desplazamiento y se produce
inducido por drogas como morfina, y amino antibioticos.
También por injuria del mastocito causado por venenos o
traumas mecánicos.
- Liberación Dependiente de Energía y Ca++:
Se denomina liberación por degranulación y se produce por
sensibilización del mastocito por una IgE específica contra
un antígeno y la exposición subsecuente a dicho antígeno.

6. Histamina y antihistamínicos
C C N
R
R
X
R
R H H
HH
NHN
C C N
N
N
H
HH
H
Histamina
Anillo Imidazol y grupo amino
unido a dos metilos.
Estructura Básica
de un Antihistamínico

9. Degranulación de Mastocitos
Histamina
RH1
RH4
RH3
Subtipos de Receptores de Histamina
Comprometidos en la Respuesta Alérgica
De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:462.
Reacción
Inflamatoria
tono simpático
liberación de noradrenalina

10. Degranulación Mastocitaria
Histamina
H1R
H4R
H3R
De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:462.
Reaccion
inflamatoria
tono simpático
Liberación de noradrenalina
Anti-H1
Bloqueo
Ningun Efecto
Dual receptor antagonismo H1/H4- = antihistamínicos de tercera generación?
Subtipos de Receptores de Histamina
Comprometidos en la Respuesta Alérgica

11. histamineHistamina
HH 11
Contraccion
Musculo Liso
HH 11
HH 11HH 11
Vasodilatacion
Edema
HH 11HH 11
Liberacion Citoquinas
HH 11
HH 11
Reclutamiento Eosinofilos
y Activacion H11
HH 11
 VCAM-1 y P-selectina
HH 11
Macrofagos
y activacion de APC
HH 11
HH 11HH 11Fibras Aferentes
HH 11
Secrecion mucosa
HH 11
HH 33
HH 11HH 14
HH 11HH 14
HH 11HH 14
HH44
Mastocitos
LTB4
HH 11HH 11
Receptor H1 de Histamina:
El Subtipo mas importante en las Reacciones
Alérgicas
HH3
Fibras Simpáticas

12. Evolución de los antihistamínicos
orales.

13. Antihistamínicos de Primera
Generación

14. 14
N
N
CH3
CH3
H
N
N
CH3
CH3
Cl
N
N
CH3
CH3
Cl
H
N
N
CH3
CH3
Br
N
N
CH3
CH3
Br
H
N
N
CH3
N
CH3
N CH3
CH3
N
Cl
N CH3
Feniramina
(1951,Schering
Clorfeniramina
(1951, Schering)
Dexoclorfeniramina
(1962, Schering)
Bromfeniramina
(1951, Schering)
Dexobromopheniramina
(1961, Schering)
Triprolidine
(1955, Burroughs
Wellcome)
Dimethindeno
(1961, CIBA)
Phenindamine
(1949, Hoffman-La Roche)
E-Pyrrobutamina
(1953, Lilly)
ALQUILAMINAS

15. Usos terapéuticos antihistamínicos de
1º generación
• Antialérgicos (bloqueadores de los receptores
H-1 de la histamina)
• Antieméticos y antivertiginosos(en la
cinetosis), efecto anticolinérgico.
• Estimulantes del apetito.(anti 5-HT)
• Anestésicos locales.
• Sedantes (efecto sobre el sistema nervioso
central).
• Unicos por via parenteral.

16. • CORTA VIDA MEDIA ( VARIAS DOSIS / DÍA)
• EFECTOS SECUNDARIOS:
– SOBRE SNC:
• SOMNOLENCIA
• AGITACIÓN
• SEQUEDAD DE MUCOSAS
• AUMENTO APETITO
• AUMENTO PESO
• EXCITACIÓN, EUFORIA, CONVULSIONES.
– TERATOGENICIDAD
– OTROS:
• ATAXIA
• VISION BORROSA
• NAUSEAS, VÓMITOS
• RETENCIÓN URINARIA, ETC
Antihistamínicos Sedantes
de Primera Generación

17. Antihistamínicos Sedantes de Primera Generación
• Aumentan el riesgo de accidentes laborales.
• Disminuyen la productividad laboral.
• Afectan la perfomance de los conductores de vehículos.
• Reducen la capacidad de aprendizaje y comprensión en los
niños de edad escolar.
Nolen TM. Clin Ther 1997;19:39-55
Meltzer EO. JACI 1990;86:613-9

18. Antihistamínicos de Segunda
Generación

19. 19
NN CH3
NN CH3
Cl
NN
Cl CH3
NN
Cl
CH3
CH3
CH3
NN
Cl
O
OH
NN
Cl
O
OH
O
Ciclizina
(1953, Burroughs
Wellcome)
Clorciclizina
(1951, Wellcome)
Meclizina
(1954, UCB)
Buclizina
(1955, UCB)
Hydroxizina
(1959, UCB)
Cetirizina
(1982, UCB)
PIPERAZINAS
Levocetirizina
(1994 UCB-Pharma
- Sepracor)

20. 20
Desloratadina
(1994 Schering-Plough
- Sepracor)
ANTIHISTAMINICOS TRICICLICOS

21. Ventajas terapéuticas de los
antihistamínicos de 2º generación
• No producen somnolencia.
• No poseen tanto efecto anticolinérgico.
• Sólo se requiere una dosis diaria.
• Ademas del efecto antihistamínico presentan
un importante efecto antialérgico “in vitro” y
ex “vivo”.
• Una desventaja es que no existe presentación
parenteral.

22. Farmacocinética de los Antihistamínicos
de Segunda Generación
Desloratadina
Fexofenadina
Cetirizina
Levocetirizina
Loratadina
Bilastina
Vida media Tmax Vol. Dist.
(h) (h) (L/kg))
8 1 120*
8 1 0.4
10 1 0.4
27 1-3 49*
11-15 1-3 5.6
Source: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk
Simons FER NEJM 2004 ; Molimard et al. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh et al. Drugs 2001.
* Alto volumen de distribucion relacionado con su alta lipofilicidad
14.5 1 30.2(peri) – 59.2 (cent)

23. Volumen de distribución
de la Histamina.
Pharmacokinetics of histamine dihydrochloride in healthy volunteers and cancer patients: implications for
combined immunotherapy with interleukin-2.
J Clin Pharmacol. 2002 Jul;42(7):774-81.
Middleton M, Sarno M, Agarwala SS, Glaspy J, Laurent A, McMasters K, Naredi P, O'Day S, Whitman E,
Danson S, Cosford R, Gehlsen K.
59 L/Kg
CH2
N
H3N
NH
CH2
+
Histamina

24. Antihistaminícos: Penetración en el SNC y
Ocupación de los Receptores H1 en Cerebro
Tashiro et al. Br J Clin Pharmacol. 2006;61:16.
Simons. N Engl J Med. 2004;351:2203.
Areas de significativamente bajo volumen de distribución
Después de la administración de ketotifeno vs placebo:
Distribución del patrón de Radioactividad de la 11C doxepina (ligando del receptorH1)
• Cingulate Anterior
• Temporal
• Prefrontal Medial
• Prefrontal Dorsolateral
Ocupación de receptores H1 >50% esta asociado
con somnolencia y declive cognitivo.
Antihistamínicos de Primera generación ocupan de 50-90% de
receptores cerebrales H1
Antihistamínicos de Segunda generación ocupan alrededor de 0-20%
de receptores cerebrales H1

25. Somnolencia con Antihistaminicos
y su Impacto: Sumario
• Los Antihistamínicos H1 de Primera generación y algunos de
Segunda generación (cetirizina, levocetirizina, ebastina, mizolastina)
estan asociados con un aumento de las somnolencia vs placebo.
• Desloratadina, loratadina, y la fexofenadina no estan asociados con
aumento de la somnolencia vs placebo.
• Los Antihistamínicos asociados con aumento de la somnolencia
deterioran el desempeño psicomotor
– Manejo de vehículos en adultos
– Aprendizaje en niños

26. Farmacocinética y Farmacodinámica de
los Antihistamínicos de Segunda Generación
Desloratadina
Fexofenadina
Cetirizina
Levocetirizina
Loratadina
Vida-media Tmax Vol. Dist. Inicio,
(h) (h) (L/kg) duración de la acción
(horas)*
8 1 120 2, 24
8 1 0.4 1, 24
10 1 0.4 1, 24
27 1-3 49 2, 24
11-15 1-3 5.6 2, 24
•Basado en las reacción de habón y eritema inducido
por histamina
Source: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk
Simons FER NEJM 2004 ; Molimard et al. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh et al. Drugs 2001.

27. Propiedades de los Antihistaminicos de
Segunda Generacion*
Farmacos
Incremento
Reporte en
Somnolencia
vs Placebo
Potential
Interaccion
Farmacos
Potential
Interaccion
Alimentos
Desloratadina No No No
Levocetirizina Si No No
Fexofenadina No Si Si
Loratadina No Si No
Cetirizina Si No No
Ebastina Si Si No
Mizolastina Si Si No
Bilastina No No Si
*At clinically recommended doses in product labels.
Source: Summaries of Product Characteristics, Avaiable at: http://emc.medicines.org.uk

28. “Most recently, the term ‘third-generation antihistamines has
emerged spontaneously without a clear description of what this
term means. Varying claims are being linked to this new group of
drugs, which vary greatly and create confusion for both the health
professionals and lay public. This is of considerable concern for the
scientific community involved in allergy, mainly due to a lack of
consensus”.

29. Inhibidores de la L-Histidina Decarboxilasa
CH2
C
N
HH3N
+
COO
-
NH
CH2
N
H3N
NH
CH2
+
H
+
CO2
L-Histidína-
Descarboxilasa
L-Histidina Histamina
TRITOQUALINE

30. SEROTONINA
(5-HIDROXITRIPTAMINA)

31. ACCIONES DE LA SEROTONINA
1. Modulación del estado de ánimo.
2. Comportamiento motor.
3. Secreción endocrina.
4. Apetito.
5. Tiene actividad sobre varios tipos de músculo
liso.
6. Estimulante de la agregación plaquetaria y
7. Adicionalmente es la precursora de la
melatonina.

32. Modificación de las
concentraciones tisulares
1. Dieta baja en triptofano reduce las
concentraciones
2. Las concentraciones de saturación de
triptofano entonces incrementan las
concentraciones.

33. Agonistas del receptor para la
5HT
• SUMATRIPTAN
• CISAPRIDE
• METOCLOPRAMIDA

34. ACCIONES FARMACOLÓGICAS
SISTEMA NERVIOSO:
1. Estímulo de la zona quimiorreceptora de
disparo emético bulbar
2. Estímulo de estructuras del tallo cerebral
3. Estímulo de las terminaciones nerviosas
sensoriales (prurito y dolor)
4. Reflejo quimiorreceptor (reflejo de
Bezold-Jarisch): respuesta refleja
consistente en bradicardia e hipotensión

35. ACCIONES FARMACOLÓGICAS
RESPIRATORIO.
a. Broncoconstricción
CARDIOVASCULAR:
a. Vasoconstricción arteriolar y venosa
b. Inotropismo y cronotropismo positivo
c. Estimula la agregación plaquetaria

36. ACCIONES FARMACOLÓGICAS
SISTEMA DIGESTIVO:
a. Aumento el peristaltismo intestinal
MÚSCULO ESQUELÉTICO
a. Contracción
b. Síndrome de hipertermia grave

37. Manipulación de receptores.
RECEPTOR ACCION FARMACOS INDICACIONES
5-HT1A Agonista
parcial
Buspirona,
ipsapirona
Ansiedad, depresión
5-HT1D Agonista Sumatriptan, zolmi-
triptan, naratriptan
y zatriptan
Migraña.
5-HT2A/2C Antagonista Metisergida, trazodo
na, risperidona,
ketanserina.
Migraña, depresión y
esquizofrenia.
5-HT3 Antagonista Ondansetrón Emesis inducida por
quimioterapia.
5-HT4 Agonista Cisaprida. Trastornos G.I.
.TRANSPORTA
DOR DE 5-HT
Inhibidor Fluoxetina,
paroxetina y
sertralina
Depresión, trastorno
obs-comp., de pánico,
de estrés postraumá -
tico, fobia social

38. MIGRAÑA Y AGONISTAS DE LOS
RECEPTORES 5-HT1
• Es un síndrome neurológico, con amplia
variedad de manifestaciones.
• Los principales tipos de migraña son:
»Sin aura (migraña común)
»Con aura (migraña clásica), que
incluyen subclases.
»La cefalalgia suele acompañarse de
fotofobia, hipoacusia, poliuria y
diarrea así como alteraciones del
estado de ánimo y del apetito.

40. Farmacología de los Alcaloides
del cornezuelo de centeno

41. Claviceps
purpurea
Histamina Acetilcolina
Modifican:
Adrenorreceptores
alfa
Receptores de
5-HT
Receptores
dopaminicos
Tiramina.
Sintetiza

42. Ergotismo.
Fuego de San Antonio
Demencia :
Alucinaciones coloridas.
Vaso espasmo
|
Gangrena
Estimulación del musculo
liso del útero.
Isquemia
Vasoespásticas.
Bertram G. Katzung, MD, PhD

43. Mecanismo de acción
• Actúan en receptores de diversos tipos
Alcaloide del
cornezuelo
Receptor Alfa
Adrenergico
Receptor de
dopamina
Receptor de
serotonina (5-
HT₂)
Estímulos del
músculo liso
en el útero
Bromocriptina - + + + - 0
Ergonovina + + + - (PA) + + +
Ergotamina - - (PA) 0 + (PA) + + +
Dietilamina de
ácido lisérgico
(LSD)
0 + + + - -
++ en SNC
+
Metisergida +/0 +/0 - - - (PA) +/0
Agonistas +, antagonista -, ausencia del efecto 0, agonista parcial PA.

44. Efectos en órganos y sistemas
Algunos alcaloides naturales son
alucinógenos potentes.
Dietilamida del
ácido lisérgico
(LSD)
Se utilizó en el
laboratorio como
antagonista
periférico de 5-HT₂
Sus efectos en el
comportamiento
son mediados por
los efectos
agonistas al nivel
de los receptores
de 5-HT₂.
No se ha identificado alguna utilidad clínica de los efectos
de la dietilamina del ácido lisérgico (LSD).
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Sistema nervioso central.

47. Músculo liso vascular.
Ergotamina
Contrae casi todos los vasos si se usan en
concentraciones nanomolares.
El vasoespasmo es duradero; dicha respuesta
puede ser bloqueada en forma parcial por los
agentes corrientes del bloqueo α adrenergico
Se disocia con gran lentitud del receptor α,
por ello, sus efectos agonistas y antagonistas
duran largo tiempo en este receptor.

48. Gran parte de la vasoconstricción se puede
atribuir a los efectos agonistas parciales al
nivel de los adrenorreceptores α
Receptores
5-HT₂
Se manifiesta agonistas parciales de ergotamina,
ergonovina y metisergida.
La acción antimigrañosa específica e intensa de los
derivados del cornezuelo
Después de una sobredosis con ergotamina, el vasoespasmo es
intenso y duradero, tal trastorno no puede revertirse fácilmente
con los antagonistas α
Bertram G. Katzung, MD, PhD

49. Músculo liso en el útero.
La sensibilidad del útero aumenta en el embarazo
En dosis pequeñas los preparados del cornezuelo
desencadenan contracciones y relajaciones rítmicas
del útero.
Ergonovina
Es el agente más indicado para aplicaciones
obstétricas.
Bertram G. Katzung, MD, PhD

50. Otros órganos con músculo liso.
Casi no ejercen efecto o no lo ejercen en el músculo liso de los
bronquios o vías urinaria.
Pero son muy sensibles en el tubo digestivo , incluso en
dosis pequeñas pueden provocar nauseas, vómito y diarrea
Bertram G. Katzung, MD, PhD

51. • Los derivados de
este son muy
específicos contra el
dolor de la migraña
• La vasoconstricción
inducida por
ergotamina dura
largo tiempo y es
acumulativa. (no
mas de 6mg por
vez)
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Migraña

52. Hiperprolactinemia
• Las concentraciones
séricas mayores de
prolactina, surgen
con los tumores y
también con el uso de
antagonistas
dopaminicos
• La bromocriptina
disminuye las
concentraciones altas
de la prolactina.
• Cabergolina mas
potente
• La hiperprolactinemia
por efectos de
retroalimentación
negativa se acompaña
de amenorrea e
infecundidad y
galactorrea en ambos
sexos
Bertram G. Katzung, MD, PhD

53. • Derivados del cornezuelo se utilizan
solo para el control de la hemorragia
uterina tardía y nunca antes del parto.
• 2mg de maleato de ergonovina
• Es el menos toxico
Hemorragia posparto
Bertram G. Katzung, MD, PhD

54. • Alteraciones gastrointestinales:
• Diarrea, náuseas y vómitos.
• Efecto tóxico más peligroso:
-Vasoespasmo duradero gangrena amputación
• Vasoespasmo periférico resistente a la acción
de muchos vasodilatadores.
Bertram G. Katzung, MD, PhD

55. PEPTIDOS VASOACTIVOS

56. Hígado Angiotensinógeno
Angiotensina I
Angiotensina II
Renina
ECA
Cascada Sistema Renina Angiotensina
Receptores
AT 1 y 2
Fragmentos
No activos
A III y A IV

57. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk Lancet 2007; 369: 1208–19
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA (SRA)
(receptor MAS)

58. Inhibidores ECA
Mecanismo de Acción
1. Inhiben la conversión de la Angiotensina I
en Angiotensina II circulante.
2. Reducen la secreción de la Aldosterona.
3. Aumentan la vasodilatación renal
específica, aumentando la natriuresis.
4. Inhiben la formación local de
Angiotensina II

59. Mecanismo de acción
5. Mejoran la resistencia a la insulina
6. Modulan y reducen la actividad
adrenérgica
7. Aumentan la formación de bradikininas
y prostaglandinas vasodilatadoras
facilitando así la liberación de óxido
nítrico, mejorando la disfunción
endotelial

60. I-ECA
Enalapril, Captopril, Ramipril, Quinapril, otros...
Mecanismo de acción: inhibir selectivamente la enzima CA
 Metabolismo bradicininas
Vía: oral más común, i.v. para emergencias
Adversos:
Comunes: hipotensión 1era dosis, tos, pérdida de gusto, rash,
leucopenia
Otros: IRA en estenosis renal bilateral
Beneficio para diabéticos,  proteinuria
Captopril: vida ½ corta; Enalapril: intermedia; Ramipril, Quinapril:
larga
Todos efectivos antihipertensivos
 Hipertrofia ventricular
Actualmente uno de los anti-HTA más tolerados

61. Inhibidores de la ECA
CLASIFICACIÓN
• Grupo 1: Sulfidrilo: Captopril, Zofenopril,
pivalopril, rentiapril
• Grupo 2: Carboxilo: Enalapril, Quinapril,
Ramipril, Benazepril, trandolapril,
Cilazapril, Perindopril, Lisinopril
• Grupo 3: Fosforilo: Fosinopril

62. Beneficios
• Conservan estado metabólico
• HVI
• Nefropatia diabética
• Insuficiencia cardiaca
• Hiperreninemia
• HTA complicada o refractaria
• HTA y Diabetes
• HTA e Hiperuricemia

63. Efectos Cardioprotectores
• No tienen efecto inotropo negativo
• Favorecen la regresión de la Hpertrofia VI
• Mejoran la función diastólica en pacientes
con fallo biventricular
• Efectos antisquémicos
• Acción sobre la disfunción endotelial y el
remodelado cardiovascular

64. Contraindicaciones
• Afectación vascular renal bilateral
(ó unilateral en mononefros)
• Embarazo
• Estenosis aórtica
• Miocardiopatía obstructiva
hipertrófica

65. Efectos secundarios
• Hipotensión
• Hiperkalemia
• Tos, Angioedema, Anafilaxia
• Broncoespasmo
• Deterioro de la función renal
• Disgeusia, rash cutáneo y neutropenia
• Otros : Náuseas, vómitos, pancreatitis y
colestasis intrahepática

66. ¿Cuándo usar?
HTA en cualquier etapa, uso crónico
HTA en pctes diabéticos
HTA en pctes con insuficiencia cardíaca
I-ECA
Enalapril, Captopril, Ramipril, Quinapril, otros...
Contraindx en estenosis renal bilateral
Contraindx en embarazo (2do y 3er trimestre)
Urgencias hipertensivas (valorar la vía)(sólo E viene para
i.v.)
Contraindx en hiperpotasemia

67. Indicaciones
• Fármacos de primera línea en el tto de
casi todos los grados y tipos de HTA
• HTA complicada o refractaria
• Urgencia hipertensiva
• Cardiopatía Hipertensiva
• Nefropatía Hipertensiva
• HTA y Diabetes
• HTA e Hiperuricemia
• Crisis renal de le esclerodermia

68. INHIBIDORES DE LA E.C.A.:
Mecanismo Dosis: Ventajas: Desventajas
Captopril ↓ A-II,
Aldosterona
12.5-150
d/ x 1-3
Util en DM/c
glomerulop
Tos, rash
disgeusia
Enalapril ↓ A-II,
Aldosterona
2.5–40 mg/d
X 1-2
Util en IC,
Hipertrofia
Vent. Izq.
Tos
Lisinopril ↓ A-II,
Aldosterona
5-40 mg/d
X 1
Hepatitis
Alcoholica S
con hepatop.
Precauc.
en nefrop.
Ramipril ↓ A-II,
Aldosterona
1.25-20
mg/d 1-2
HAS con
riesgo Enf.
Vasc. Cereb.
< Tos
Costo