1. 4
Absorción, distribución y eliminación de los fármacos
J. A. Armijo
I. PRINCIPIOS GENERALES bolitos dependerá de los procesos de formación y elimi-
nación (fig. 4-2).
En la práctica resulta difícil medir la concentración de
1. Relación entre la dosis, la concentración
los fármacos en su lugar de acción y puesto que en mu-
plasmática y el efecto
chos casos el curso temporal de las concentraciones tisu-
Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuti- lares depende de las concentraciones plasmáticas, suele
cos o tóxicos, debe alcanzar un intervalo preciso de con- utilizarse el curso temporal de las concentraciones plas-
centraciones en la biofase, es decir, el medio en que inter- máticas para predecir los efectos. Por ejemplo, tras la ad-
actúa con sus receptores. Debajo de este intervalo, no se ministración de un fármaco por vía oral aumenta la con-
observará ningún efecto farmacológico o éste será sub- centración plasmática, mientras la absorción predomina
terapéutico; por encima, el efecto puede ser excesivo o sobre la eliminación, alcanza un máximo cuando la en-
pueden aparecer otros efectos no deseados.
La concentración de un fármaco que se alcanza en su
lugar de acción es la consecuencia de los siguientes pro-
cesos (fig. 4-1): Fijación a tejidos inactivos
a) Absorción, es decir, la entrada del fármaco en el FP F M MP
organismo que incluye los procesos de liberación de su
forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente
dicha.
b) Distribución del fármaco para que llegue primero
del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde Plasma Tejidos activos
ella hasta los tejidos. Para que el fármaco alcance desde
su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesar
diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar D·f F F
D
de ésta al líquido intersticial y, en su caso, al interior de +
las células e, incluso, de estructuras intracelulares. El paso
FP M M
del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fija-
ción del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo
el fármaco libre difunde libremente a los tejidos.
c) Eliminación del fármaco, sea por metabolismo
principalmente hepático o por excreción del fármaco inal-
terado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este me-
tabolismo puede producir metabolitos activos cuya pre-
sencia también deberá tenerse en cuenta.
F M F M
La intensidad de los procesos de absorción, distribu-
ción y eliminación varía con el tiempo; por este motivo,
la cantidad de fármaco que hay en el organismo no per- Metabolismo Excreción
manece estática sino que varía con el tiempo. El curso
temporal de la cantidad de fármaco que hay en el orga-
Fex Mex
nismo depende de la influencia conjunta de los procesos
de absorción, distribución y eliminación. El de los meta- Fig. 4-1. Procesos farmacocinéticos.
47

2. 48 Farmacología humana
APÉNDICE. ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS
a = Constante de disposición rápida del modelo bi- Fex = Fármaco excretado.
compartimental. fls = Fracción libre del fármaco en sangre.
ATP = Ácido trifosfórico. flt = Fracción libre del fármaco en los tejidos.
AUC = Área bajo la curva de concentraciones plasmá- FP = Fármaco unido a proteínas.
ticas. h = Horas.
AUCev = Área bajo la curva obtenida tras la administra- g = Constante de disposición ultralenta del modelo
ción extravascular. tricompartimental.
AUCiv = Área bajo la curva obtenida por vía intravenosa. IE = Intensidad del efecto.
b = Constante de disposición lenta del modelo bi- Ka = Constante de absorción.
compartimental y tricompartimental. Ke = Constante de eliminación.
BHE = Barrera hematoencefálica. Km = Constante de metabolismo (concentración para
CC = Compartimiento central en el modelo bicom- la que está saturado el sistema biotransformante
partimental. en el 50 %).
Cl = Aclaramiento corporal total del fármaco. K12 = Constante de distribución del compartimiento
ClH = Aclaramiento hepático. central al periférico.
Cli = Aclaramiento intrínseco. K21 = Constante de distribución del compartimiento
ClR = Aclaramiento renal. periférico al central.
CME = Concentración mínima eficaz. kg = Kilo.
CMT = Concentración mínima tóxica. LCR = Líquido cefalorraquídeo.
Cmáx = Concentración plasmática máxima. M = Metabolito activo libre.
CmáxE = Concentración plasmática máxima en equili- Mex = Metabolito activo excretado.
brio. MP = Metabolito activo unido a proteínas.
CmínE = Concentración plasmática mínima en equili- pHl = pH de la leche.
brio. PL = Período de lactancia.
Cp = Concentración plasmática del fármaco. Q = Velocidad de infusión continua intravenosa.
0
Cp = Concentración plasmática teórica en el tiem- QH = Flujo sanguíneo hepático.
po 0. SNC = Sistema nervioso central.
CpE = Concentración plasmática en equilibrio. t = Tiempo.
CP = Compartimiento periférico en el modelo bi- t' = Tiempo en el que se alcanza la concentración
compartimental. máxima tras una dosis en la fase de nivel esta-
CPP = Compartimiento periférico profundo en el mo- ble = TmáxEE.
delo tricompartimental. T = Duración de una infusión continua intravenosa
CPS = Compartimiento periférico superficial en el mo- corta.
delo tricompartimental. TE = Tiempo eficaz.
Cu = Concentración urinaria. tmáx = Tiempo en el que se alcanza la concentración
D = Dosis administrada. máxima tras una dosis única.
D · f = Cantidad de fármaco absorbida. t1/2a = Semivida de absorción.
DI = Dosis inicial. t1/2e = Semivida de eliminación.
DM = Dosis de mantenimiento. t = Intervalo de administración en un régimen de
Dmáx = Dosis máxima del metabolismo (máxima canti- dosis múltiples.
dad de fármaco que puede eliminarse). Vc = Volumen de distribución en el compartimiento
F = Fármaco libre. central.
f = Fracción de absorción biodisponible. Vd = Volumen de distribución en el modelo mono-
f’ = Fluctuación de los niveles plasmáticos tras la ad- compartimental.
ministración de una dosis en un régimen de do- Vs = Volumen sanguíneo.
sis múltiples. Vss = Volumen aparente de distribución en equili-
fc = Fracción de cambio tras una infusión continua brio.
o tras dosis múltiples (cambio que se ha produ- Vt = Volumen tisular.
cido respecto al total que debe producirse). Vu = Volumen de orina.

3. 4. Absorción, distribución y eliminación de los fármacos 49
A B
100
Fármaco en el lugar de absorción
CMT
Cmáx
Metabolito excretado
75
Porcentaje de la dosis
Fármaco en el cuerpo
Concentración plasmática
50 IE
Fármaco excretado
25 CME
Metabolito en el cuerpo
0
Tiempo
AUC
Tmáx
Tiempo
TE
PL
Fig. 4-2. A) Curso temporal de la cantidad de fármaco en el lugar de absorción, del fármaco y su metabolito en el cuerpo, y del
fármaco y su metabolito excretados tras la administración de una dosis por vía extravascular. B) Curso temporal de la concentra-
ción plasmática de un fármaco y relación con sus efectos.
trada iguala a la salida y desciende cuando la absorción la unión a las proteínas del plasma, el flujo sanguíneo re-
disminuye por debajo de la eliminación (fig. 4-2). En los gional o la afinidad del fármaco por un determinado te-
fármacos en los que el efecto depende directamente de jido. Además, hay fármacos cuya respuesta es de tipo
la concentración alcanzada en el lugar de acción y en los «todo o nada» y otros en los que, al haberse alcanzado el
que esta concentración en la biofase está en equilibrio efecto máximo, el aumento de las concentraciones plas-
con la concentración plasmática, es posible establecer una máticas no aumenta la intensidad del efecto sino su dura-
relación entre el curso temporal de las concentraciones ción (v. cap. 6). Si la concentración plasmática supera la
plasmáticas y el de los efectos mediante unos parámetros CMT, se producirán efectos tóxicos cuya intensidad tam-
que conviene definir: bién dependerá de la concentración máxima alcanzada.
e) Duración de la acción: también llamado tiempo
a) Concentración mínima eficaz (CME): aquélla por eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento
encima de la cual suele observarse el efecto terapéutico. en que se alcanza la CME y el momento en que desciende
b) Concentración mínima tóxica (CMT): aquélla por por debajo de ésta. Hay fármacos, como los que se acu-
encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos. El mulan en los tejidos y aquellos que tienen acción diferida
cociente entre la CMT y la CME definen el índice tera- o irreversible, en los que el efecto se prolongará más allá
péutico del fármaco: cuanto mayor sea este índice, más de sus niveles plasmáticos.
fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir efec-
tos tóxicos.
2. Variabilidad individual
c) Período de latencia (PL): tiempo que transcurre
desde la administración hasta el comienzo del efecto far- La administración de la misma dosis de un fármaco a
macológico, es decir, hasta que la concentración plasmá- un grupo de pacientes produce el efecto esperado en la
tica alcanza la CME. Como se comenta más adelante hay mayor parte de ellos, pero en algunos pacientes resulta
fármacos en los que el efecto puede aparecer más tarde. ineficaz y en otros se observan efectos tóxicos. Esta va-
d) Intensidad del efecto: para muchos fármacos guarda riabilidad en la respuesta a los fármacos principalmente
relación con la concentración máxima que se alcance, pero depende de factores farmacocinéticos que alteran los pro-
la concentración en los tejidos puede variar en función de cesos de absorción, distribución y eliminación y, por lo

4. 50 Farmacología humana
tanto, la relación entre la dosis que se administra y el ni- Los lípidos pueden ser fosfolípidos (p. ej., fosfatidil-
vel plasmático que se alcanza. Además, la variabilidad en colina, esfingomielina, fosfatidilserina o fosfatidiletanol-
la respuesta depende de factores farmacodinámicos que amina), colesterol y glucolípidos, y determinan la estruc-
alteran la sensibilidad del organismo al fármaco y, por lo tura básica de la membrana. Los fosfolípidos se orientan
tanto, la relación entre los niveles plasmáticos y los efec- espontáneamente de forma perpendicular al plano de la
tos. Los factores más importantes son los siguientes: membrana, dejando los grupos polares hacia fuera y las
cadenas hidrofóbicas de ácidos grasos hacia dentro.
a) Factores fisiológicos, como el patrón genético, la Las proteínas son las responsables de la mayor parte
edad, los hábitos dietéticos, la ingesta de alcohol o el há- de las funciones de la membrana. Dispersas irregular-
bito de fumar. Son particularmente importantes las dife- mente, pueden ocupar la parte externa o interna de la
rencias entre el niño, el adulto y el anciano, así como la membrana, o atravesarla. Su región hidrófoba interactúa
influencia del embarazo. con la de los lípidos, mientras que la hidrófila está en con-
b) Factores patológicos, como la existencia de alte- tacto con el agua fuera o dentro de la membrana. Estas
raciones de la función renal, hepática o cardíaca. proteínas pueden actuar como ionóforos que permiten el
c) Factores yatrógenos, es decir, las interacciones en- acceso de iones y otras pequeñas moléculas polares o
tre fármacos administrados simultáneamente que puedan como canales que, tras un cambio de conformación, se
alterar la respuesta. abren o cierran influyendo en la polaridad de la mem-
brana. También pueden comportarse como transporta-
dores activos, como receptores específicos de ligandos
3. Concepto de farmacocinética
endógenos y como enzimas reguladoras que responden
El conocimiento de los procesos de absorción, distri- a estímulos fisiológicos y farmacológicos.
bución y eliminación de los fármacos y de los factores que Los principales mecanismos de transporte quedan ex-
los alteran es esencial para la adecuada selección del pre- puestos en el capítulo 3 (v. fig. 3-2). Las moléculas de pe-
parado farmacéutico, la vía de administración, la dosis y queño tamaño atraviesan las membranas por difusión
la pauta de administración más adecuados para conseguir pasiva, por difusión facilitada o por transporte activo. Las
la máxima eficacia con el menor riesgo en un paciente de gran tamaño lo hacen por procesos de pinocitosis y
concreto. exocitosis. La velocidad de difusión a través de la bicapa
La farmacocinética estudia el curso temporal de las lipídica depende del tamaño de la molécula, de su lipo-
concentraciones y cantidades de los fármacos, y de sus solubilidad y de su grado de ionización: las moléculas pe-
metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, queñas y no polares son las que difunden con mayor ra-
así como su relación con la respuesta farmacológica, y pidez; las moléculas polares sin carga eléctrica difunden
construye modelos adecuados para interpretar estos da- con rapidez si son pequeñas y con lentitud si son mayo-
tos. La farmacocinética clínica se marca como objetivo al- res; las moléculas ionizadas, por pequeñas que sean, no
canzar y mantener la concentración plasmática necesaria atraviesan la barrera lipídica. Las moléculas que pasan
para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir mal a través de la bicapa lipídica utilizan proteínas espe-
efectos tóxicos. Estudia el curso temporal de las concen- cíficas que actúan como canales o como sistemas trans-
traciones plasmáticas de los fármacos en el ser huma- portadores: los canales dejan pasar moléculas de un ta-
no, su relación con los efectos y la influencia que tienen maño y una carga determinadas a favor de un gradiente
sobre ellos diversos factores fisiológicos, patológicos o electroquímico; las proteínas transportadoras fijan la mo-
yatrógenos. Basándose en estos conocimientos puede lécula y la transfieren a través de la membrana. Cuando
predecirse el curso temporal de las concentraciones plas- este transporte es a favor del gradiente electroquímico,
máticas y de los efectos, y diseñarse pautas especiales para no requiere energía y se denomina difusión facilitada;
subgrupos de pacientes, llegando a individualizar el tra- cuando se realiza contra un gradiente electroquímico,
tamiento en un paciente concreto en función de sus ca- consume energía y se denomina transporte activo.
racterísticas fisiológicas, enfermedad y tratamiento.
1. Difusión pasiva
II. MECANISMOS DE TRANSPORTE Es el mecanismo de transporte más habitual. La ma-
yor parte de los fármacos tienen un tamaño pequeño-me-
Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, dis- diano que permite su paso a través de las membranas por
tribución y eliminación requieren el paso de las moléculas difusión pasiva a favor de un gradiente de concentración
del fármaco a través de membranas biológicas formadas cuando no están ionizados. La velocidad, según la ley de
por una doble capa de lípidos en la que se intercalan pro- Fick, será tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de
teínas. Aunque las proteínas son las responsables de la concentración, menor sea el tamaño de la molécula y ma-
mayor parte de las funciones de la membrana, incluyendo yor sea su liposolubilidad. A su vez, la liposolubilidad de-
algunos procesos de transporte de fármacos, los lípidos pende del grado de ionización: la forma ionizada no di-
condicionan en mayor grado el paso de los fármacos. funde a través de la membrana, mientras que la forma no

5. 4. Absorción, distribución y eliminación de los fármacos 51
ionizada difundirá hasta que se equilibre la concentración Ácidos Bases
pKa
a ambos lados de ella. La mayoría de los fármacos son Fuerte Débil
electrólitos débiles que están más o menos ionizados de- 0
pendiendo de su pKa (fig. 4-3), es decir, del logaritmo ne-
gativo de la constante de ionización de un ácido y del pH Cafeína
del medio según la fórmula de Henderson-Hasselbach: 1
pH = pKa + log ([base]/[ácido])
Oxazepam
2
Para ácidos:
pH = pKa + log ([ionizado]/[no ionizado]) Penicilinas Nitrazepam
3
Para bases: Acetilsalicílico
Diazepam
pH = pKa + log ([no ionizado]/[ionizado]) Furosemida
4 Quinidina
Fenilbutazona
La forma no ionizada difundirá libremente hasta que Clordiazepóxido
se equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que
Warfarina 5
la forma ionizada, por su riqueza en grupos hidrofílicos,
no pasará. Cuando la membrana separa dos medios con
distinto pH (p. ej., la sangre respecto a la luz intestinal,
orina, leche, saliva o líquido prostático), se producirá una 6
acumulación del fármaco en el lado en que haya mayor Propoxifeno
grado de ionización: las bases en el medio ácido y los áci-
Cimetidina
dos en el medio básico. En los procesos de absorción, el
7
fármaco absorbido es retirado constantemente por la san- Fenobarbital Trimetoprima
gre, que lo transporta al resto del organismo, por lo que
no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso continúa Tiopental Lidocaína
hasta que la absorción es completa. 8
Quinidina
Fenitoína
2. Transporte activo Teofilina
Petidina
9 Procainamida
De esta forma se transportan los fármacos contra un
gradiente electroquímico. Requiere consumo de energía
Anfetamina
procedente del metabolismo celular, por lo que está ínti-
mamente acoplado a una fuente de energía, como la hi- 10 Nortriptilina
drólisis de ATP. Con frecuencia, el transporte de la mo-
lécula se asocia al de iones (como H+ o Na+), que pueden Nitrazepam
ser transportados en la misma dirección o en dirección 11
contraria (v. cap. 3, I, C). Esta modalidad de transporte:
Oxazepam
a) Debe ser saturable a una concentración que ocupe
todos los puntos de fijación de la proteína transportadora. 12
Débil Fuerte
b) Debe permitir la posibilidad de una inhibición
competitiva con sustancias afines. Fig. 4-3. pKa de algunos fármacos.
c) Puede ser inhibida por mecanismos o sustancias
que interfieran con la producción de energía (cambios de
temperatura, atmósfera anaerobia o inhibidores meta- tracto biliar, el paso del LCR a la sangre y el paso de la
bólicos como el cianuro), por sustancias que interfieran sangre a la saliva.
con las proteínas transportadoras (la uabaína inhibe la
ATPasa de la bomba de Na+) y por la carencia de sus-
3. Otros sistemas de transporte
tancias necesarias para la síntesis o funcionamiento de las
proteínas transportadoras. La filtración a favor de hendiduras intercelulares se ob-
serva en la pared de algunos capilares sanguíneos, donde
Este tipo de transporte activo de fármacos se ha ob- los fármacos pasan del intersticio a los capilares, de los
servado en el túbulo proximal renal, el tubo digestivo, el capilares al intersticio o de los capilares al túbulo proxi-

6. 52 Farmacología humana
mal renal a través de hendiduras existentes entre las cé- tencia de factores que alteran la velocidad de absorción
lulas. La velocidad de filtración depende del tamaño de o la cantidad absorbida.
las hendiduras y de las partículas (por ello no pasa el fár- La absorción de un fármaco depende de las siguientes
maco unido a proteínas), del gradiente de concentración características:
y de las presiones hidrostática, en la parte arterial del ca-
pilar, y coloidosmótica, en su parte venosa. a) Características fisicoquímicas del fármaco. Com-
En la difusión facilitada se utiliza una proteína trans- prenden el peso molecular que condiciona el tamaño de
portadora, como en el transporte activo, pero en este la molécula, la liposolubilidad y su carácter ácido o alca-
caso el transporte se realiza a favor de un gradiente de lino, que junto con su pKa, condicionan el grado de ioni-
concentración y no se consume energía; esta difusión zación. De estos factores depende el mecanismo por el
puede saturarse e inhibirse competitivamente, como su- cual se produce la absorción (difusión pasiva, filtración y
cede con el transporte de glucosa en la membrana de los transporte activo) y la velocidad a la que se realiza.
hematíes. b) Características de la preparación farmacéutica.
Las macromoléculas se transportan mediante exoci- Para que el fármaco se absorba, debe estar disuelto. La
tosis o endocitosis. En la exocitosis, las vesículas intra- preparación farmacéutica condiciona la velocidad con
celulares se fusionan con la membrana expulsando su que el fármaco se libera, se disgrega y se disuelve. Algu-
contenido al exterior. En la endocitosis se forma una in- nas características son: la formulación (solución, polvo,
vaginación, pequeña en la pinocitosis y grande en la fa- cápsulas o comprimidos), el tamaño de las partículas, la
gocitosis, que engloba las macromoléculas del exterior de presencia de aditivos y excipientes, y el propio proceso
la membrana; estas invaginaciones se rompen en el inte- de fabricación.
rior de la célula, formando vesículas que contienen las c) Características del lugar de absorción. Dependen
macromoléculas. de la vía de administración (oral, intramuscular o subcu-
Los ionóforos son pequeñas moléculas sintetizadas por tánea). En general, la absorción será tanto más rápida
microorganismos, que se disuelven en la capa lipídica de cuanto mayor y más prolongado sea el contacto con la
la membrana, aumentando su permeabilidad. Pueden ser superficie de absorción. Algunas de estas características
transportadores móviles de iones y formadores de canal. son: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo
Por ejemplo, la valinomicina y el A23187 son transpor- sanguíneo que mantiene el gradiente de concentración;
tadores móviles que aumentan la permeabilidad de la en la administración oral, el pH del medio y la motilidad
membrana al K+ y al Ca2+, respectivamente, mientras que gastrointestinal, y en la administración intramuscular o
la gramicidina A es un ionóforo formador de canal que subcutánea, los espacios intercelulares.
facilita el paso de diversos cationes. d) Eliminación presistémica y fenómeno «primer pa-
Los liposomas se utilizan también para favorecer el so». Por cualquier vía que no sea la intravenosa puede ha-
acceso de fármacos a diversas células. Los liposomas son ber absorción incompleta porque parte del fármaco ad-
estructuras sintéticas formadas por una o más bicapas ministrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la
concéntricas de fosfolípidos que acomodan en su interior circulación sistémica. Por ejemplo, por vía oral, un fár-
fármacos hidrosolubles o liposolubles y macromoléculas maco puede eliminarse por las heces antes que se com-
(como enzimas, hormonas, antígenos, material genético plete su absorción, puede ser quelado, degradado por la
y otros agentes), que de esta forma consiguen acceder a acción del pH ácido del estómago o de las enzimas di-
células con capacidad de atrapar estos liposomas. gestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intes-
tinal; una vez absorbido, puede metabolizarse en el epi-
telio intestinal en el hígado (primer paso hepático) o en los
III. ABSORCIÓN pulmones antes de llegar a la circulación sistémica.
Se entiende por primer paso hepático la metaboliza-
ción del fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal
1. Concepto de absorción
que llega al hígado a través de la vena porta y que se me-
El proceso de absorción comprende los procesos de li- taboliza en él antes de llegar a la circulación sistémica. La
beración del fármaco de su forma farmacéutica, su diso- fracción de extracción hepática es la fracción del fármaco
lución, la entrada de los fármacos en el organismo desde que hay en el cuerpo que se metaboliza en un solo paso
el lugar de administración, los mecanismos de transporte por el hígado. Los fármacos con primer paso hepático (ta-
y la eliminación presistémica, así como las características bla 4-1) poseen una fracción de extracción alta, mayor de
de cada vía de administración, la velocidad y la cantidad 0,7, lo que significa que menos del 30 % de la dosis ab-
con que el fármaco accede a la circulación sistémica y los sorbida alcanzará la circulación sistémica. El primer paso
factores que pueden alterarla. El conocimiento de las ca- hepático explica que la biodisponibilidad de algunos
racterísticas de absorción de un fármaco es útil para se- ß-bloqueantes sea inferior al 30 % a pesar de que su ab-
leccionar la vía de administración y la forma farmacéu- sorción gastrointestinal es completa; también explica que
tica óptimas para cada caso, así como para conocer las la dosis por vía oral deba ser notablemente mayor que
repercusiones que pueden tener sobre la respuesta la exis- aquélla por vía intravenosa.

7. 4. Absorción, distribución y eliminación de los fármacos 53
Tabla 4-1. Ejemplos de fármacos con una fracción de absor- por la vena cava a la aurícula derecha. Al evitar su paso
ción menor de 0,5 por primer paso hepático intestinal y hepático se consigue un efecto más rápido e
intenso, que es útil en situaciones agudas, como el trata-
Alprenolol Lorcainida miento de una crisis anginosa con nitroglicerina o de una
Amitriptilina 6-Mercaptopurina
crisis hipertensiva con nifedipino.
Citarabina Metilfenidato
Clormetiazol Metoprolol La vía rectal es más incómoda que la vía oral y la ab-
Clorpromazina Morfina sorción puede ser errática, lenta e incompleta. Se utiliza
Dextropropoxifeno Nalbufina para administrar fármacos que producen irritación gas-
Dihidroergotamina Naloxona trointestinal, son destruidos por el pH ácido del estómago
Diltiazem Naltrexona o las enzimas digestivas, tienen un olor o sabor desagra-
Dinitrato de isosorbida Neostigmina dables, o para evitar parcialmente el primer paso hepá-
Doxepina Nicardipino tico. También se utiliza como una alternativa a la vía oral
Doxorubicina Nicotina en pacientes con vómitos, inconscientes o quirúrgicos.
Encainida Nifedipino La absorción rectal de algunos fármacos administrados
Escopolamina Nitroglicerina
como supositorios puede ser lenta e irregular, mejorando
Estradiol Papaverina
5-Fluorouracilo Pentazocina cuando se administra como solución rectal (p. ej., diaze-
Hidralazina Petidina pam), mientras que la absorción rectal de otros fármacos
Imipramina Prazosina es mejor que la oral (p. ej., metoclopramida o propra-
Isoprenalina Propranolol nolol).
Ketamina Testosterona
Labetalol Verapamilo
Lidocaína 2.2. Vías parenterales
La vía intravenosa es de elección en situaciones agu-
das. Sus ventajas son la rapidez de la acción y la precisión
de las concentraciones plasmáticas que se alcanzan, al no
2. Vías de administración
depender de los procesos de absorción ni de los factores
que pueden alterarlos. También permite reducir los efec-
2.1. Vías enterales
tos irritantes y administrar grandes volúmenes. Sus in-
La absorción del fármaco por vía oral depende de convenientes son la dependencia de personal especiali-
forma muy importante de la preparación farmacéutica, zado, la posibilidad de reacciones graves (especialmente
que condiciona los procesos de disgregación y disolución. cuando la administración es muy rápida y se alcanzan al-
La absorción se produce en el estómago y especialmente tas concentraciones) y el peligro de embolias e infeccio-
en el duodeno, principalmente por difusión. En algunos nes. La vía intraarterial se utiliza para realizar arterio-
casos puede haber transporte activo (p. ej., metildopa o grafías y para alcanzar altas concentraciones locales (p.
levodopa) y filtración a través de poros intercelulares (p. ej., de un fibrinolítico, como la estreptocinasa).
ej., furosemida o atenolol). La vía oral es cómoda, barata La vía intramuscular se emplea para la administración
y unipersonal, adecuada para el tratamiento crónico. Re- de fármacos que por vía oral se absorben mal (p. ej., ami-
quiere voluntad y capacidad de deglución, y no debe uti- noglucósidos), son degradados por vía oral (p. ej., peni-
lizarse cuando el fármaco irrite la mucosa o el paciente cilina G) o tienen un primer paso hepático muy impor-
esté inconsciente, se haya sometido a una intervención tante (p. ej., lidocaína). También puede utilizarse para
quirúrgica o presente vómitos que contraindiquen esta asegurar el cumplimiento terapéutico o como una opción
vía. Los preparados con cubierta entérica evitan la ab- a la vía oral y/o rectal en pacientes quirúrgicos o con vó-
sorción en el estómago y retrasan el comienzo de la mitos. Los preparados de absorción mantenida (p. ej., de
absorción, pero no su velocidad. Los preparados de libe- penicilinas u hormonas) liberan el fármaco lentamente,
ración mantenida enlentecen la absorción y permiten consiguiendo un efecto más prolongado. También puede
reducir las fluctuaciones de las concentraciones plasmá- utilizarse para conseguir un efecto más rápido ya que la
ticas o el número de tomas al día para mejorar el cum- rica vascularización del músculo permite una rápida ab-
plimiento terapéutico. Habitualmente están formados sorción en 10-30 min, pero en algunos casos la absorción
por una matriz a la que se une fuertemente el fármaco y intramuscular es lenta (p. ej., fenobarbital o diazepam) y
de la que se va liberando lentamente conforme se pro- algunos fármacos como la fenitoína precipitan al pH fi-
duce la absorción. También hay cápsulas cuya pared deja siológico del tejido muscular, por lo que no deben admi-
entrar osmóticamente el agua desde la luz intestinal, em- nistrarse por esta vía. La absorción intramuscular puede
pujando lentamente el fármaco hacia el exterior a través ser distinta en los músculos glúteos y en el deltoides (p.
de un fino orificio (p. ej., de indometazina y ß-bloquean- ej., la lidocaína se absorbe con mayor rapidez del deltoi-
tes). des) y puede resultar lenta e incompleta cuando hay hi-
En la vía sublingual, el fármaco depositado debajo de poperfusión (p. ej., la morfina, cuando hay insuficiencia
la lengua se absorbe por la mucosa sublingual accediendo cardíaca) o estasis (p. ej., en el embarazo).

8. 54 Farmacología humana
En la vía subcutánea, el flujo sanguíneo es menor que se utiliza para la administración de opiáceos y de baclo-
en la vía intramuscular, por lo que la absorción es más feno en situaciones especiales.
lenta. Disminuye cuando hay hipotensión, vasoconstric- La vía inhalatoria se utiliza principalmente para la ad-
ción por frío o administración simultánea de vasocons- ministración de fármacos que deban actuar localmente
trictores y aumenta cuando hay vasodilatación producida en las vías respiratorias como ß2-adrenérgicos, cromogli-
por el calor o cuando los fármacos se administran junto cato sódico, corticoides o anticolinérgicos inhalatorios
con hialuronidasa. Puede estar muy reducida cuando hay (v. cap. 42). El acceso al lugar de acción depende de la
hipotensión, como sucede con la morfina subcutánea en técnica utilizada (inhaladores o nebulizadores), del ta-
el edema agudo de pulmón. Existen preparados de ab- maño de las partículas (por encima de 20 µ se deposita en
sorción lenta, como las bombas osmóticas comentadas la orofaringe y vías respiratorias altas, y por debajo de
para la vía oral, que pueden implantarse bajo la piel y pro- 1 µ no se deposita) y de la existencia de obstrucción bron-
porcionar niveles mantenidos durante tiempo muy pro- quial que dificulte el acceso del aerosol. Algunos fárma-
longado (p. ej., de anticonceptivos). También se pueden cos administrados por esta vía pueden provocar bronco-
utilizar bombas de infusión (p. ej., de insulina o morfina), constricción (p. ej., el cromoglicato o la N-acetilcisteína)
cuya velocidad se puede adaptar a las necesidades del pa- y el uso de nebulizadores conlleva un riesgo de infeccio-
ciente. nes. La vía inhalatoria se utiliza también para adminis-
trar gases (p. ej., oxígeno) y anestésicos volátiles. Por esta
vía acceden al organismo tóxicos como el tabaco, líqui-
2.3. Otras vías
dos volátiles, contaminantes y alergenos.
La vía dérmica se utiliza en forma de cremas y po- Las vías conjuntival, uretral, vesical y vaginal se utili-
madas para el tratamiento local de afecciones de la piel. zan para actuar localmente sobre las respectivas mucosas
Los fármacos liposolubles difunden bien, pero si el fár- y la vía intraperitoneal, para diálisis en casos de insufi-
maco es hidrosoluble y la afección está en las capas pro- ciencia renal e intoxicaciones.
fundas de la piel llegará mejor por otras vías (v. cap. 75).
También se emplea para la administración sistémica
3. Cinética de absorción
mantenida de fármacos de forma aguda (p. ej., esco-
polamina y fentanilo) o crónica (p. ej., nitratos, estró- La cinética de absorción cuantifica la entrada de fár-
genos y nicotina). La administración cutánea evita el maco en la circulación sistémica y engloba los procesos
primer paso hepático y las fluctuaciones de las concen- de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, di-
traciones plasmáticas, permite terminar rápidamente la solución, absorción propiamente dicha y eliminación pre-
absorción del fármaco, reduce la variabilidad interindi- sistémica. Incluye el estudio de la velocidad de absorción,
vidual en la absorción, prolonga la duración de la ac- de la cantidad absorbida y de los factores que la alteran.
ción y mejora el cumplimiento terapéutico. La absor-
ción cutánea es menor cuando la piel es gruesa o está
3.1. Velocidad de absorción y cantidad absorbida
expuesta a la intemperie. Por la piel se absorben tam-
bién diversos tóxicos, como solventes orgánicos o pre- La velocidad de absorción, es decir, el número de mo-
parados organofosforados. La vía nasal es útil para el léculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de
tratamiento local de la rinitis alérgica y la congestión tiempo, depende de la constante de absorción y del nú-
nasal, pero también se emplea para la administración mero de moléculas que se encuentren en solución en el
sistémica de fármacos, como las hormonas peptídicas, lugar de absorción. La constante de absorción (Ka) puede
el fentanilo o el propranolol. expresarse como la probabilidad que tiene una molécula
Las vías epidural, intratecal e intraventricular se utili- de absorberse en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una
zan para hacer llegar al SNC fármacos que atraviesan mal Ka de 0,03 h-1 indica que en 1 hora se absorberá aproxi-
la BHE (p. ej., algunos antibióticos o antineoplásicos) y madamente el 3 % de las moléculas en disolución que es-
para conseguir concentraciones elevadas (p. ej., de anes- tán disponibles para absorberse. La semivida de absor-
tésicos o analgésicos) en áreas localizadas, como las raí- ción (t1/2a) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad
ces espinales. En la administración epidural se inyecta el el número de moléculas que quedan por absorberse y es
fármaco en el espacio epidural que queda entre el liga- la inversa de la constante de absorción:
mento amarillo y la duramadre, de donde difunde al es-
pacio subaracnoideo, la vaina de las raíces nerviosas y los t1/2a = 0,693/Ka
vasos. En la intratecal se inyecta el fármaco en el espacio
subaracnoideo donde se encuentra el LCR y de donde di- Por lo tanto, cuanto más rápida sea la absorción de un
funde al SNC o a los espacios y las vainas de las raíces fármaco, mayor será su constante de absorción y menor
nerviosas. Por vía intraventricular se consiguen mayores su semivida de absorción.
concentraciones cerebrales que por vía intratecal. Aparte Tipos de cinética de absorción. La absorción puede ser
la mayor dificultad técnica, estas vías conllevan un riesgo de orden 1 (o de primer orden) y de orden 0. En la ab-
de neurotoxicidad e infecciones. A pesar de estos riesgos sorción de orden 1, la velocidad de absorción disminuye

9. 4. Absorción, distribución y eliminación de los fármacos 55
100
100
Orden 0
Cuando la comparación de las áreas se realiza en los
Porcentaje del fármaco que
50
80
mismos pacientes y la dosis por vía extravascular es igual
queda por absorber
Orden 0 a la intravenosa la fórmula se simplifica a:
60
Orden 1
10
5 AUCev
40
Orden 1 f = ————
AUCiv
20
0 1 Así pues, la cantidad absorbida por vía extravascular
Tiempo Tiempo
será el producto de la dosis administrada por la fracción
Fig. 4-4. Cinética de absorción de orden 1 (línea continua) y de absorción correspondiente a la forma farmacéutica y
de orden 0 (línea discontinua) en representación numérica (iz- a la vía de administración utilizadas:
quierda) y semilogarítmica (derecha).
Cantidad absorbida = D · f
con la cantidad de fármaco que queda por absorberse y, 3.2. Concepto de biodisponibilidad
por lo tanto, el número de moléculas que se absorbe en La biodisponibilidad de un fármaco indica la veloci-
la unidad de tiempo disminuye con el tiempo de forma dad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco
exponencial. Dicha curva exponencial puede represen- que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está
tarse como una recta si se representan las concentracio- disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
nes en una escala semilogarítmica, siendo la constante de La cantidad absorbida suele valorarse mediante el área
absorción la pendiente de dicha recta (fig. 4-4). Es ca- bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas o la
racterística de la mayor parte de las formas farmacéuti- fracción de absorción biodisponible (f), y la velocidad de
cas en las que la totalidad de las moléculas administradas absorción por la forma de esa curva expresada por la con-
están inicialmente disponibles para absorberse, disminu- centración máxima (Cmáx) y el tiempo en que se alcanza
yendo a medida que se van absorbiendo. (tmáx). La biodisponibilidad de un fármaco depende no
En la absorción de orden 0, el número de moléculas sólo de los procesos de absorción, sino también de los de
que se absorbe en la unidad de tiempo permanece cons- distribución y eliminación. Ahora bien, cuando la distri-
tante durante todo o la mayor parte del proceso de ab- bución y la eliminación se mantienen constantes, las va-
sorción. Es característica de formas de administración, riaciones en la biodisponibilidad reflejan diferencias en
como la perfusión intravenosa continua, la administra- la absorción del fármaco, sea en la velocidad de absor-
ción de gases anestésicos, los preparados de absorción
mantenida intramusculares, subcutáneos o dérmicos y
los preparados orales de liberación lenta, en las que el nú-
mero de moléculas disponibles no disminuye con el
tiempo, ya que las moléculas absorbidas son respuestas a
desde el depósito.
Concentración plasmática
La cantidad absorbida se considera que es igual a la ad-
ministrada cuando el fármaco se administra por vía in-
travascular y suele expresarse mediante el área bajo la
curva (AUC) de concentraciones plasmáticas. Este área b
suele calcularse por el método trapezoidal a partir de las d
concentraciones plasmáticas obtenidas a diferentes tiem- CME
pos. Por cualquier otra vía es posible que la cantidad ab- c
sorbida sea inferior a la dosis administrada debido a la
preparación farmacéutica y a la eliminación presistémica.
La fracción de absorción biodisponible (f) es la fracción
Tiempo
de la dosis administrada que llega a la circulación sisté-
mica en una forma inalterada, y se obtiene dividiendo el Fig. 4-5. Influencia de las variaciones en la biodisponibilidad
área bajo la curva obtenida tras la administración extra- de un fármaco sobre la intensidad y la duración de sus efectos.
vascular (AUCev) por la obtenida por vía intravenosa En a, b y c, la cantidad absorbida es completa (las áreas bajo la
(AUCiv), teniendo en cuenta la dosis administrada (D) curva son iguales), pero la velocidad de absorción es distinta in-
por cada vía y el aclaramiento (Cl) del individuo: fluyendo en el comienzo, intensidad y duración del efecto. En
c, la absorción es tan lenta que no llega a alcanzarse la CME.
AUCev Div/(peso · Cliv) En d, la velocidad de absorción es igual que la de a, pero la ab-
f = ———— · ———————— sorción es incompleta (el área bajo la curva es menor), con res-
AUCiv Dev/(peso · Clev) puesta rápida, pero poco intensa y fugaz.

10. 56 Farmacología humana
Tabla 4-2. Influencia de los alimentos sobre la absorción oral de los fármacos
Disminuye Retrasa No cambia Aumenta
Ácido acetilsalicílico Amoxicilina Bendroflumetiazida Carbamazepina
Amoxicilina Aspirina Clorpropamida Clorotiazida
Ampicilina Bumetanida Diazepam Diazepam
Ciprofloxacinaa Cefaclor Digoxina Dicumarol
Eritromicina base Cefalexina Doxiciclina Eritromicina estearato
Fluorouracilo Cefradina Eritromicina estolato Eritromicina etilsuccinato
Hidroclorotiazida Cimetidina Espiramicina Espiromicina
Isoniazidaa Cinoxacina Glibenclamida Fenitoínaa
Ketoconazol Diflunisal Glipizida Griseofulvina
Levodopa Digoxina Indoprofeno Hidralazinab
Penicilina Va Eritromicina Metronidazol Hidroclorotiazidaa
Pivampicilinaa Furosemida Minociclina Labetalol
Propantelina Indoprofeno Oxazepam Litio
Rifampicinaa Nitrofurantoína Paracetamol Mebendazola
Sotalol Paracetamol Penicilinas Metoprololb
Teofilina Potasio Prednisona Nitrofurantoínaa
Tetraciclinaa Sulfadiazina Propiltiouracilo Propoxifeno
Trazodona Sulfisoxazol Sulfamidas Propranololb
Teofilina Sulfonilureas
Valproato Teofilina
Tolbutamida
a
Influencia que puede ser clínicamente importante, por lo que no deben administrarse con los alimentos.
b
El aumento en la absorción se debe a que los alimentos disminuyen su metabolismo en la pared intestinal.
ción, en la cantidad absorbida o en ambas (fig. 4-5). La impiden la absorción o indirectamente por producir cambios en el pH,
biodisponibilidad de los fármacos, como expresión de su la motilidad gastrointestinal o el flujo sanguíneo (v. cap. 10).
absorción, depende críticamente de la vía de administra- Lo más frecuente es que estos factores reduzcan la velocidad de ab-
ción y de la forma farmacéutica utilizadas, pero puede va- sorción, disminuyendo la concentración máxima y alargando el tiempo
riar de unos individuos a otros, especialmente cuando en que ésta se alcanza, lo que puede reducir los efectos de dosis únicas
haya factores que alteren la absorción. (fig. 4-5). Sin embargo, cuando se administran dosis múltiples, las alte-
raciones en la velocidad de absorción no reducen el nivel estable, por
lo que no influyen en los efectos de los fármacos con una semivida larga,
3.3. Factores que alteran la absorción aunque pueden reducir los efectos de los fármacos con una semivida de
eliminación muy corta en los que el efecto dependa del máximo alcan-
Las diferencias en la absorción de los fármacos dependen princi- zado. Los factores que reducen la cantidad absorbida también reducen
palmente de la preparación farmacéutica y la vía de administración la concentración máxima tras dosis únicas, pero no el tiempo en que se
(fig. 4-6), pero también puede ser alterada por otros factores: alcanza (fig. 4-5); tras dosis múltiples reducen el nivel estable y, por lo
tanto, los efectos (v. cap. 6).
a) Factores fisiológicos. En el recién nacido, especialmente en el
prematuro, durante el embarazo y en el anciano puede haber altera-
ciones de la absorción tanto por vía oral (debido a alteraciones en el pH
y en la motilidad intestinal), como por vía intramuscular o subcutánea
por alteraciones del flujo sanguíneo (v. cap. 7). La absorción de los fár-
macos por vía oral puede alterarse con alimentos o con algún tipo con-
creto de alimentos, como las grasas. Los alimentos pueden reducir la IV
IV
Concentración plasmática
Concentración plasmática
velocidad de absorción y la cantidad absorbida, pero también pueden
no alterarla e incluso aumentarla (tabla 4-2). La importancia de esta in- IM
fluencia es muy variable y con frecuencia clínicamente irrelevante, por
lo que se prefiere administrar los medicamentos con las comidas para Solución oral
mejorar el cumplimiento terapéutico, con la excepción de algunos fár- Oral
macos como la isoniazida, la rifampicina, la penicilina o las tetracicli- Cápsulas
nas, que deben administrarse 2 horas antes de las comidas. Comprimidos
b) Factores patológicos. La absorción oral puede alterarse cuando Rectal
hay vómitos, diarrea y enfermedades digestivas que alteren el vacia-
miento gástrico, el tránsito intestinal o la superficie de absorción. Por
vía intramuscular y subcutánea son importantes las alteraciones que Tiempo Tiempo
produce la insuficiencia cardíaca y el choque hemodinámico por re-
ducción del flujo sanguíneo (v. cap. 8). Fig. 4-6. Influencia de la vía de administración y de la prepa-
c) Factores yatrógenos. Hay numerosas interacciones que pueden ración farmacéutica sobre la curva de concentraciones plasmá-
afectar la absorción, directamente por formación de precipitados que ticas de un fármaco.

11. 4. Absorción, distribución y eliminación de los fármacos 57
IV. DISTRIBUCIÓN Tabla 4-3. Sitios de fijación de los fármacos ácidos a la albú-
mina del plasma
La distribución de los fármacos permite su acceso a los
Sitio I (warfarina) Sitio II (diazepam)
órganos en los que debe actuar y a los órganos que los
Acenocumarol Ácido clofíbrico
van a eliminar y condiciona las concentraciones que al- Ácido nalidíxico Ácido etacrínico
canzan en cada tejido. Tiene especial importancia en la Ácido salicílicoa Ácido flufenámico
elección del fármaco más adecuado para tratar enferme- Bilirrubina Ácido salicílicoa
Bumetanida Benzodiazepinas
Clorotiazida Cloxacilina
Clorpropamida Dicloxacilina
Porcentaje de unión Dicumarol (1) Dicumarol (2)
a las proteínas Diflunisala Diflunisala
del plasma Fármaco
Fenilbutazona Flucloxacilina (2)
0 – Atenolol, litio Fenitoína Flurbiprofeno (1)
Flucloxacilina (1) Glibenclamidaa
– Procainamida, gentamicina
Flurbiprofeno (2) Ibuprofeno (1)
– Digoxina Furosemida Indometazinaa
Glibenclamidaa Ketoprofenoa
50
– Penicilina G Indometazinaa Naproxenoa
Ketoprofeno (2) Probenecida
– Teofilina
Naproxenoa Sulfobromoftaleína
– Fenobarbital Sulfamidas Tamoxifeno (2)
Sulfinpirazona Tolazamida
– Carbamazepina
Tolbutamidaa Tolbutamidaa
80 – Quinidina Valproato
Warfarina
– Verapamilo
Sitio digitoxina Sitio tamoxifeno
– Alfentanilo
Acetildigitoxina Clomifeno
90 – Fenitoína Digitoxina Tamoxifeno (1)
– Diazóxido, propranolol a
Se unen al sitio I y al sitio II; 1: sitio de unión preferente; 2: sitio de unión se-
cundario.
– Clindamicina, dicloxacilina
95
– Nifedipino
– Amiodarona dades localizadas en áreas especiales, como el SNC, y en
la valoración del riesgo de los fármacos durante el em-
– Digitoxina barazo y la lactancia.
– Clorpromazina
98 – Oxazepam 1. Transporte en la sangre y unión a proteínas
– Furosemida
plasmáticas
– Ketoprofeno Las moléculas de un fármaco son transportadas en la
sangre disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas plas-
99 – Diazepam
máticas o unidas a las células sanguíneas. La unión de los
fármacos a las proteínas del plasma es muy variable, ha-
ciendo que el porcentaje de fármaco libre que pasa a los
99,5 – Warfarina, ibuprofeno tejidos fluctúe desde el 100 % del atenolol al 0,1 % del
– Fenilbutazona
flurbiprofeno (fig. 4-7). La fijación a la albúmina es la más
frecuente e importante. Aunque la carga de la albúmina
a pH de 7,4 es negativa, fija tanto fármacos ácidos como
99,8 – Naproxeno bases mediante enlaces iónicos y, ocasionalmente, enla-
ces covalentes. Los fármacos ácidos suelen fijarse a la al-
búmina en el sitio I (tipo warfarina) o II (tipo diazepam)
99,9 – Flurbiprofeno
(tabla 4-3). Las bases débiles y las sustancias no ioniza-
bles liposolubles suelen unirse a las lipoproteínas, y las
bases débiles, además, a la albúmina y a la a-glucopro-
Fig. 4-7. Variabilidad en la unión de los fármacos a las pro- teína, no siendo infrecuente que una base débil se una si-
teí- multáneamente a varias proteínas (tabla 4-4).

12. 58 Farmacología humana
Tabla 4-4. Características de algunos fármacos con alta unión Habitualmente, el porcentaje de la concentración to-
a las proteínas del plasma tal del fármaco que se encuentra unido a proteínas per-
Unión a Tipo de Fracción de Volumen de
manece constante dentro de un intervalo amplio de con-
proteínas proteína extracción distribución centraciones, pero hay fármacos, como el valproato
sódico, que, cuando se utilizan concentraciones altas, sa-
Acetilsalicílicoa # I, II • 11 turan los puntos de fijación, aumentando la proporción
Amitriptilina > 90 • P 1.085 de fármaco libre.
Anfotericina B 96 A, a G 280
Clindamicina 94 • • 56
Clofibrato # • P 8 2. Distribución en los tejidos
Clorotiazida 95 I P —
Clorpromazina > 95 • G 1.470 2.1. Distribución regional
Diazepamb 99 II P 140
El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares
Diazóxido 90 • • 15
a los tejidos a favor del gradiente de concentración. Este
Dicloxacilinaa 94 II P 14
paso depende de las características del fármaco (tamaño
Dicumarolb 99 I, II • 11
de la molécula, liposolubilidad y grado de ionización), de
Diflunisal 98 I, II • 8
su unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo
Digitoxina 90 d P 32
del órgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de
Disopiramida # A, a • 182
las características del endotelio capilar.
Doxiciclina 90 • P 49
Un fármaco muy liposoluble accederá más fácilmente
Fenilbutazonaa # I P 12
Fenitoínab 90 I P 56
a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón,
Flurbiprofeno 100 II, I • 7
el hígado o los riñones, más despacio al músculo y con
Furosemida 96 I P 21
mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados,
Glibenclamidab 99 I, II • 11 como las válvulas cardíacas. Incluso puede haber dife-
Heparina 95 L • 5 rencias dentro de un órgano, por ejemplo, entre la cor-
Ibuprofeno 99 II • 10 teza y la médula renales, o entre el hueso cortical y es-
Imipramina > 90 A, a • 1.470 ponjoso. Un fármaco menos liposoluble llegará bien a los
Indometazinab 90 I, II • 14 tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelu-
Ketoprofeno 92 II • 8 lares, como es el caso de los sinusoides hepáticos cuyas
Lorazepam 93 II P 105 abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares
Naproxenoa 98 II, I • 7 permiten el paso de sustancias con elevado peso molecu-
Nortriptilina 95 A, a • 1.470 lar, pero tendrá dificultad para acceder a los tejidos que
Prazosina 93 • • 35 carecen de ellas, como el SNC. La inflamación produce
Propranolol 93 A, a, L S 196 vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar, lo
Sulfisoxazola 90 I P 25 que puede aumentar la concentración alcanzada en al-
Tolbutamidab 93 I P 11 gunos tejidos. Cuando la concentración plasmática dis-
Valproatoa # I P 11 minuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a los ca-
Warfarinab 99 I P 11 pilares a favor del gradiente de concentración.
Dentro de un órgano, el fármaco puede estar disuelto
Unión a proteínas: #: saturable. Tipo de proteína: A: albúmina; I: sitio I de la en el líquido intersticial y en el agua intracelular (cuando
albúmina; II: sitio II de la albúmina; d: sitio digitoxina de la albúmina; L: lipo-
proteína; a: a-glucoproteína. accede al interior de la célula) o fijado a diversos com-
Fracción de extracción: G próxima a 1,0 y P próxima a 0,1.
a
Suele ser causa de desplazamiento. ponentes, como proteínas o lípidos. La forma del fármaco
b
Suele ser objeto de desplazamiento. que accede al líquido intersticial del tejido celular subcu-
táneo, a las cavidades peritoneal, pleural y articular, a los
alvéolos y bronquios es la forma libre, por lo que depende
de las variaciones en la unión a proteínas. El acceso al in-
La fijación a proteínas es reversible y sigue la ley de terior de las células y a las estructuras intracelulares se
acción de masas. La cantidad de fármaco unido a pro- realiza por difusión pasiva y depende de la liposolubili-
teínas (FP) depende de la concentración de fármaco li- dad y del grado de ionización que puede variar en cir-
bre (F), de la constante de asociación (K1/K2), del número cunstancias patológicas (p. ej., la acidosis).
de sitios de fijación libres por mol de proteína y de la con- La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fi-
centración molar de proteína: jarse a determinados tejidos en los que alcanzan con-
centraciones más altas que en el resto del organismo, in-
K1 cluso aunque estén poco irrigados, como sucede con la
acumulación de los fármacos liposolubles en la grasa, las
F + sitios libres FP
tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. La
K2 fijación intensa a ciertos tejidos puede reducir la con-

13. 4. Absorción, distribución y eliminación de los fármacos 59
centración del fármaco en su lugar de acción; por ejem- Seno venoso
plo, la acción anestésica del tiopental termina cuando el
fármaco abandona el SNC para pasar al músculo y la
grasa.
Neurona
a
e
2.2. Distribución a áreas especiales
d
El acceso a áreas especiales, como el SNC y el ojo, el
Sangre
Glía
paso a la circulación fetal y el acceso a secreciones exo- f
c Glía
crinas como lágrimas, saliva, leche o líquido prostático,
presentan características peculiares, ya que la filtración a LCR
través de hendiduras intercelulares en estas áreas está b
muy limitada. Por ello, el transporte de fármacos en es-
tas áreas ha de realizarse por difusión pasiva o por trans- Sangre
porte activo. Además, en algunas de estas áreas hay
diferencias de pH que pueden generar un efecto de atra-
pamiento ya comentado.
a) Barrera hematoencefálica (BHE). Está formada
por un conjunto de estructuras que dificultan notable- Fig. 4-8. Esquema de los compartimientos intracraneales. Las
mente el paso de las sustancias hidrófilas desde los capi- flechas continuas indican la dirección del flujo del LCR. Las fle-
lares hacia el SNC (fig. 4-8): 1) las células endoteliales de chas discontinuas indican los sitios donde existe difusión de agua
los capilares sanguíneos del SNC están íntimamente ado- y solutos: a) a través de la BHE (de capilar a espacio intersti-
sadas sin dejar espacios intercelulares; 2) entre una y otra cial); b) a través del epitelio de los plexos coroideos; c) a través
de la membrana ependimaria entre el espacio ventricular y el
célula existen bandas o zónulas ocludens que cierran her-
espacio intersticial; d) a través de la piamadre entre el espacio
méticamente el espacio intercelular; 3) hay una mem- intersticial y el espacio subaracnoideo; e) a través de la mem-
brana basal que forma un revestimiento continuo alre- brana neuronal, y f) a través de la membrana de células gliales.
dedor del endotelio; 4) los pericitos forman una capa
discontinua de prolongaciones citoplasmáticas que ro-
dean el capilar y 5) las prolongaciones de los astrocitos
de la glía perivascular forman un mosaico que cubre el Los fármacos que llegan hasta el líquido cefalorraquí-
85 % de la superficie capilar. deo (LCR) a partir de los capilares de los plexos coroi-
Como consecuencia, no hay ni filtración ni pinocitosis, deos o por administración intratecal e intraventricular
por lo que los fármacos sólo pueden pasar por difusión sólo están separados del SNC por la pía-aracnoides o la
pasiva. La velocidad de paso depende críticamente de la membrana ependimaria, por lo que puede considerarse
liposolubilidad y del grado de ionización, por lo que es el LCR una prolongación del espacio intersticial cerebral.
alterada por los cambios de pH en el plasma y en el es- Sólo accede el fármaco que no está unido a las proteínas
pacio extracelular. La permeabilidad de la BHE puede plasmáticas, por lo que la concentración en LCR suele
alterarse por la isquemia y la anoxia de origen vascular u ser similar a la concentración libre en plasma. Sin em-
otras causas, traumatismos, neoplasias, sustancias citolí- bargo, la dinámica del LCR puede producir diferencias
ticas, soluciones hiperosmóticas, infecciones, enferme- en la concentración de los fármacos entre la región lum-
dades autoinmunes y por pérdida de autorregulación, bar y los ventrículos cerebrales o la cisterna magna. La
como la que tiene lugar en la encefalopatía hipertensiva, concentración cerebral de los fármacos no siempre es
la hipertensión intracraneal, los estados de mal convulsi- igual a la que alcanzan en el LCR ya que algunos fárma-
vos o la hipercapnia. En algunos casos hay transporte ac- cos, como los antiepilépticos, se fijan al cerebro alcan-
tivo (hexosas, grandes aminoácidos neutros, aminoácidos zando concentraciones varias veces superiores a las del
básicos y ácidos monocarboxílicos de cadena corta), que LCR.
puede saturarse y ser inhibido farmacológicamente. En La salida de los fármacos y de sus metabolitos del SNC
otros, la célula endotelial puede metabolizar el fármaco tiene la misma dificultad que su entrada; también se han
(p. ej., la dopa a dopamina). Algunos fármacos pasan la descrito mecanismos de transporte activo desde el LCR
BHE como un precursor liposoluble que se transforma hacia la sangre que pueden ser inhibidos con inhibidores
en el SNC en el principio activo más hidrófilo (p. ej., la del transporte, como la probenecida.
heroína liposoluble se metaboliza a morfina poco liposo- b) Barrera placentaria. Separa y une a la madre con
luble). Algunos núcleos cerebrales, como la eminencia el feto. Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos
media, el área postrema, el órgano subfornical, la glán- tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una
dula pineal y el órgano subcomisural carecen de esta capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas, y en-
BHE, lo que permite un mejor acceso de los fármacos. trar en los capilares fetales. Los fármacos pasan princi-

14. 60 Farmacología humana
palmente por difusión pasiva y su velocidad de paso a) b)
depende del gradiente de concentración, de la liposolu-
bilidad, del grado de ionización y del pH de la sangre ma-
terna y fetal. La fijación a proteínas limita el paso cuando
el fármaco difunde con dificultad. Cuando es muy lipó-
filo y no polar no depende de la unión a proteínas sino
del flujo sanguíneo placentario. La unión a proteínas y el
pH fetales son menores que en la madre. La placenta tiene
enzimas que pueden metabolizar los fármacos y los me-
tabolitos que pasan de la madre al feto, y viceversa. La
barrera placentaria es particularmente acentuada en el
primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer
Modelo monocompartimental
trimestre debido al progresivo aumento en la superficie
y la reducción de su grosor. Las características de la uni-
dad materno-placento-fetal y las consecuencias del paso
a) b) c)
de los fármacos a través de la placenta se analizan con
más detalle en el capítulo 7.
3. Cinética de distribución
3.1. Compartimientos farmacocinéticos
El organismo humano está formado por múltiples com-
partimientos reales y ficticios. Por una parte, existen
compartimientos acuosos, como el agua plasmática, el
agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte, hay
medios no acuosos que pueden actuar como depósitos, Modelo bicompartimental
como las proteínas plasmáticas y tisulares, los ácidos nu-
cleicos y los lípidos intracelulares. Desde un punto de
vista cinético suelen considerarse tres compartimientos, a) b) c) d)
atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa
y abandona:
a) El compartimiento central incluye el agua plas-
mática, intersticial e intracelular fácilmente accesible; es
decir, la de los tejidos bien irrigados, como corazón, pul-
món, hígado, riñón, glándulas endocrinas y SNC (si el fár-
maco atraviesa bien la BHE).
b) El compartimiento periférico superficial está for-
mado por el agua intracelular poco accesible; es decir, la
de los tejidos menos irrigados, como piel, grasa, músculo
Modelo tricompartimental
o médula ósea, así como los depósitos celulares (proteí-
nas y lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente. Fig. 4-9. Modelos compartimentales. Modelo monocomparti-
c) El compartimiento periférico profundo incluye los mental: a) antes de la administración y b) después de la adminis-
depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuer- tración, la distribución es rápida y uniforme. Modelo bicompar-
temente y de los que, por tanto, se libera con mayor len- timental: a) antes de la administración; b) inmediatamente
titud. después, el fármaco difunde a los órganos bien irrigados, y c)
luego se equilibra con el resto del organismo. Modelo tricom-
partimental: a) antes de la administración; b) inmediatamente
La distribución de un fármaco se considera mono-
después, el fármaco difunde a los órganos bien irrigados; c) luego
compartimental cuando se distribuye rápida y uniforme- se equilibra con el resto del organismo, y d) la acumulación con-
mente por todo el organismo, es decir, cuando el orga- tinúa en los órganos a los que el fármaco se fija fuertemente.
nismo se comporta como un único compartimiento
central. En el modelo de distribución bicompartimental,
los fármacos administrados por vía intravenosa difunden minados tejidos en los que se acumulan y de los que se
con rapidez al compartimiento central y con más lenti- liberan con lentitud (figs. 4-9 y 4-10). La mayor parte de
tud al compartimiento periférico. Los fármacos con dis- los fármacos se adaptan a un modelo bicompartimental,
tribución tricompartimental se fijan fuertemente a deter- pero en algunos la distribución a los tejidos es tan pe-