Este documento introduce conceptos fundamentales de farmacocinética como depuración, volumen de distribución y biodisponibilidad. Explica que la depuración mide la capacidad del cuerpo para eliminar un fármaco, el volumen de distribución representa el espacio donde se distribuye el fármaco, y la biodisponibilidad es la fracción absorbida. También describe cómo estos parámetros se usan para calcular dosis de mantenimiento y de carga inicial para alcanzar concentraciones deseadas de fármacos.

1. FARMACOCINETICA
INTEGRAL
UNIDAD II

2. Introducción
 Una hipótesis fundamental de la
farmacocinética es que existe una relación
entre la respuesta farmacológica a un
medicamento y la concentración medible del
mismo
 Las manifestaciones farmacológicas que
surgen pueden consistir en el efecto clínico
buscado, un efecto tóxico o un fenómeno que
no guarda relación ni con la eficacia ni con la
toxicidad

3. Introducción
 La farmacocinética clínica tiene por objeto esclarecer
la relación más cuantitativa entre dosis y efecto
 La importancia de la farmacocinética en la atención
clínica depende de la mayor eficacia que puede
alcanzarse al cumplir los principios, cuando se
escogen y modifican los regímenes posológicos
 El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo
depende de diversas variables fisiológicas y
fisiopatológicas, determinadas por diferencias en los
parámetros farmacocinéticos

4. Introducción
 De estos parámetros, los tres más
importantes son: depuración, que es la
expresión de la capacidad del organismo para
eliminar el fármaco; volumen de distribución,
que mide el espacio disponible en el cuerpo
para contener el fármaco; y biodisponibilidad,
referente a la fracción del medicamento que
se absorbe como tal en la circulación general

5. Depuración
 Es el concepto más importante a considerar
cuando se plantea un régimen para
administrar un fármaco durante largo tiempo
 Si se supone que existe biodisponibilidad
completa, el equilibrio dinámico se logrará
cuando la tasa de eliminación sea igual a la
de administración del fármaco:
Dosificación= CL * Css
Donde CL, es depuración y Css es la
concentración en equilibrio dinámico

6. Depuración
 Si se conoce la concentración en equilibrio
dinámico buscada en plasma, la tasa de
depuración del medicamento será el elemento
que rija la frecuencia con que debe
administrarse
 Los sistemas de eliminación no están
saturados, por consiguiente, la rapidez
absoluta de eliminación está en función
directa de la concentración del fármaco en el
plasma

7. Depuración
 La eliminación casi de todos los
medicamentos siguen una cinética de primer
orden, es decir, se elimina una fracción
constante del producto por unidad de tiempo
 Si se saturan los mecanismos de eliminación
de un medicamento, la cinética es de orden
cero, o sea que se elimina una cantidad
inconstante por unidad de tiempo
 En este caso la depuración es variable

8. Depuración
 La depuración de un fármaco es la tasa de
eliminación por todas las vías
CL= tasa de eliminación/[ ] fármaco
 La eliminación no señala la cantidad del
fármaco que se extrae o depura, sino más
bien, el volumen de líquido biológico que
tendría que estar totalmente libre del fármaco
para poder explicar la eliminación

9. Depuración
 Esta formada por la depuración de la sangre
(CLb), la del plasma (CLp), o la que se basa en
la concentración de medicamento libre (Clu),
según la concentración media (Cb, Cp o Cu)
CLR + CLH + Clotras= Clsistémica
 En una sola dosis la depuración sistémica
total puede calcularse en base a:
CL= Dosis/ABC

10. Depuración
 La relación entre la depuración plasmática y
la sanguínea en estado de equilibrio dinámico
está dada por:
CLp = Cb = 1 + H [ Crbc – 1]
CLb Cp Cp
 Depuración plasmática total
DPT = Vm/(Km + Cp)
Km, [] plasmática en la cual se llega a la mitad
de la tasa máxima de eliminación (masa/vol)
Vm, es igual a dicha tasa (masa/tiempo)

11. Depuración
 Para obtener la depuración del fármaco por
parte de un órgano:
Clórgano= Q (CA – CV/ CA)
Donde Q, es el flujo sanguíneo
CA, [] del fármaco en sangre arterial
CV , [] del fármaco en sangre venosa

12. Volumen de distribución
 El segundo parámetro fundamental que
resulta útil para entender los procesos de
eliminación de un fármaco es el volumen
 El volumen de distribución (V) relaciona la
cantidad de fármaco en el organismo con la
concentración que presenta (C) en la sangre
o plasma
 V se refiere al volumen de líquido que se
requeriría para contener todo el fármaco en el
cuerpo a las mismas concentraciones en que
está presente en la sangre o en el plasma

13. Volumen de distribución
 El V se calcula:
V = Cantidad de fármaco en el cuerpo / C
 El V puede variar ampliamente dependiendo
del pKa, el grado de unión a las proteínas
plasmáticas, coeficiente de partición en
grasa, grado de unión a otros tejidos y otros
factores
 El V cambia en función de la edad, el sexo del
individuo, las enfermedades y la composición
corporal

14. Volumen de distribución
 El V considera hasta ahora al organismo
como un solo compartimiento homogéneo
 Este es un modelo monocompartimental, todo
el fármaco que llega al organismo pasa
directamente al compartimiento central, y la
distribución de la sustancia es instantánea en
todo el volumen (V)
 La eliminación o depuración sigue una
cinética de primer orden, la cantidad de
fármaco eliminado por unidad de tiempo
depende de la concentración del fármaco

15. Volumen de distribución
 La disminución de la concentración
plasmática con el paso del tiempo se
representa:
C = (dosis/V) * exp (-kt)
Donde –kt, es la constante de tasa de
eliminación del fármaco desde el
compartimiento
 Dicha constante guarda relación inversa con
la vida media de eliminación del medicamento
(k= 0.693/t1/2)

16. Volumen de distribución
 La degradación exponencial múltiple que se
observa en un fármaco que es eliminado del
organismo por medio de la cinética de primer
orden, es consecuencia de diferencias en la
rapidez con que el fármaco se equilibra con
los depósitos tisulares
 Esta rapidez o tasa de equilibrio, dependerá
del cociente entre la irrigación hística y la
partición del medicamento en el interior del
tejido

17. Volumen de distribución
 Si el patrón de la sangre que fluye a diversos
tejidos cambia, también se modifica las tasas
de distribución del medicamento en los tejidos
 Después de una administración IV, las
concentraciones plasmáticas pueden ser
mayores en sujetos con riego deficiente
(choque), que si el riego sanguíneo fuera más
adecuado

18. Volumen de distribución
 Estas altas concentraciones sistémicas
ocasionan a su vez concentraciones más
altas (y efectos más intensos) en tejidos
como el encéfalo y el corazón, cuyo gran
riego no ha disminuido
 Por lo tanto, el efecto de un medicamento en
diversos sitios de acción es variable, y
depende de la suficiencia del riego sanguíneo
que reciben

19. Volumen de distribución

20. Volumen de distribución

21. Vida media
 La vida media (t ½) es el tiempo que necesita
la concentración plasmática o la cantidad de
fármaco en el cuerpo para disminuir a la
mitad
 La t ½ se utiliza para tomar decisiones en
cuanto a la dosificación del medicamento
 t ½= 0.693 * Vss/CL
 La t ½ puede ser alterada por la depuración,
unión fármaco-próteina

22. Vida media
 La t ½ quizás sea un índice poco fidedigno de
eliminación del medicamento, pero señala
adecuadamente el tiempo necesario para
llegar a un estado de equilibrio dinámico
después de iniciar el régimen de dosificación
 Además es una manera de calcular el
intervalo adecuado entre una dosis y otra

23. Equilibrio dinámico
 El estado de equilibrio se alcanza cuando el
fármaco se administra a un ritmo constante,
la eliminación del mismo igualará al índice de
actividad o disponibilidad del fármaco
 Durante cada intervalo entre una dosis y otra
la concentración del producto aumenta y
disminuye
 En el estado de equilibrio dinámico, todo el
ciclo se repite en forma idéntica en cada
intervalo

24. Equilibrio dinámico

25. Grado y tasa de
biodisponibilidad
 Es importante diferenciar entre la velocidad y
grado de absorción de un medicamento, y la
cantidad que llega al final a la circulación
general
 La cantidad de fármaco que llega a la
circulación se expresa como fracción de la
dosis F (biodisponibilidad)
 La velocidad de absorción de un fármaco no
influye en la concentración promedio en
equilibrio dinámico

26. Grado y tasa de
biodisponibilidad
 Si el medicamento se absorbe con gran
rapidez y tiene un volumen central pequeño,
la concentración del fármaco será grande en
un principio, después disminuirá a medida
que el medicamento se distribuya, hasta
alcanzar su volumen final
 La intensidad de los efectos pueden variar
transitoriamente cuando se cambia el ritmo
de administración

27. Grado y tasa de
biodisponibilidad
 Al aumentar la concetración molar de un
medicamento, la fracción libre acaba por
aumentar también (al saturarse los sitios de
unión)
 Cuando un medicamento es metabolizado por
el hígado pobremente, la saturación de la
unión a proteínas plasmáticas hará que la
depuración aumente, por lo tanto la t ½ puede
permanecer constante

28. Concentración deseada
 Se escoge una concentración deseada de
equilibrio dinámico del fármaco (en plasma) y
se calcula una dosis que a juicio del médico
logrará dicho objetivo
 Más tarde se miden las concentraciones del
fármaco y se ajusta la dosificación si es
necesario, para aproximarse en los posible a
la concentración deseada

29. Dosis de sostén
 Los fármacos casi siempre se administran en
una serie de dosis repetidas, para conservar
una concentración equilibrada y estable del
fármaco en el plasma dentro de un margen
terapéutico particular
 El objetivo fundamental es calcular la dosis
adecuada de sostén
 Para conservar la concentración deseada, se
ajusta el ritmo de administración de modo que
la velocidad de ingreso sea igual a la del
egreso

30. Dosis de sostén
 Dosificación= [] deseada * CL/F
 De esta forma se puede calcular la dosis y el
intervalo entre una y otra dosis
 La dosis de saturación inicial o dosis de carga
tiene como fin alcanzar pronto la
concentración deseada
 Dosis saturación= objetivo deseado Cp * Vss/F

31. Dosis de saturación
 Esta dosis puede ser deseable si el tiempo
necesario para alcanzar el equilibrio dinámico
mediante la administración de un fármaco a
un ritmo constante, es largo
 La vida media de lidocaína es larga
 Las arritmias ponen en peligro la vida, por lo
que no es posible esperar 4-6 hrs para
alcanzar su concetración terapéutica

32. Individualización de la dosis
 Para planear un régimen posológico racional,
se deben conocer elementos como F, CL, Vss,
t ½ y tener alguna idea de las velocidades de
absorción y distribución
 Hay que tomar en cuenta las variaciones de
dichos parámetros, para realizar los ajustes
adecuados que a veces se necesitan

33. Factores que determinan el
efecto del fármaco
 Existen varios factores que pueden modificar
la acción de los fármacos
 Estos factores son debido a caractarísticas
fisiológicas de los individuos como edad,
sexo, peso, talla, etc
 Condiciones fisiopatológicas como estado
nutricional, alguna disfunción hepática, renal
o cardiológica
 Los factores pueden ser debidos al sujeto o al
fármaco

34. Factores fisiológicos
Edad
 Dadas las diferencias entre volúmenes
relativos de fluídos biológicos, menor unión a
proteínas plasmáticas, inmadurez de la
función renal y hepática en ciertas etapas de
la vida, hacen necesario ajustar la dosis
 En los neonatos existe una disminución de la
secreción ácida y retardo del vaciamiento
gástrico, por lo que la absorción es irregular
 El metabolismo en niños y ancianos es más
lento

35. Factores fisiológicos
Sexo
 Las mujeres son más susceptibles a los
efectos de una dosis dada, quizás por tener
una menor masa corporal
 Las mujeres son metabolizadoras rápidas
 Distribución y depuración se puede ver
alterada por el ritmo menstrual
 La mujer posee mayor tejido adiposo
 El estrógeno disminuye el metabolismo de
diversos fármacos

36. Factores fisiológicos
Genéticos
 Las respuestas idiosincráticas tienen una
base genética: efectos irregularmente
prolongados, mayor sensibilidad al fármaco,
efectos nuevos o inesperados, distribución
anormal
 Causas: deficiencias enzimáticas, producción
de proteínas anormales, moléculas
transportadoras alteradas, receptores
modificados
 El polimorfismo de los genes puede resultar
en variaciones de la absorción, distribución y
eventos adversos

37. Factores fisiológicos
Raza
 Se han descrito varios polimorfismos
funcionales en alelos de genes responsables
de la síntesis de enzimas del complejo P450 y
se conoce que su distribución en diversos
grupos étnicos puede explicar diferentes
tasas de degradación biológica de fármacos
entre ellos

38. Factores fisiológicos
Embarazo
 Los cambios fisiológicos adaptativos
modifican la farmacocinética y
farmacodinamia de los fármacos
 Disminución de la acidez gástrica, retraso del
vaciamiento, aumento del tránsito intestinal,
expansión del volumen plasmático
 Aumento del GC, cambios en flujo regional,
cambios en la actividad enzimática hepática,
aumento de la tasa de filtración glomerular

39. Factores patológicos
Insuficiencia renal
 Los fármacos que se eliminan en la IR,
tienden a acumularse y aumenta el riesgo de
reacciones adversas y de toxicidad
 En la IR los cambios más relevantes son en
la excreción, aunque también se presentan
en la absorción, distribución y metabolismo
 Disminución en la depuración y aumento en la
vida media de eliminación

40. Factores patológicos
Insuficiencia hepática
 Los fármacos se pueden acumular en el
organismo, por lo que aumenta su toxicidad
 Cambios en la farmacocinética de los
medicamentos, que afectan los procesos de
absorción, unión a proteínas y eliminación
 Disminución de la cantidad o actividad
enzimática del hepatocito, por lo que se
reduce la eliminación de fármacos

41. Factores patológicos
Insuficiencia cardiaca
 Debido a que hay una disminución del flujo
sanguíneo se puede afectar la absorción de
los fármacos
 La redistribución y la existencia de edemas
pueden alterar el Vd
 La congestión hepática disminuye el flujo
hepático y la capacidad metabólica y aumenta
la biodisponibilidad oral

42. Factores patológicos
Otros
 Los cambios en la absorción generalmente
afectan la velocidad más que la cantidad
 El vaciamiento gástrico disminuido afecta la
disolución de los fármacos preparados con
capa entérica
 La hipoalbuminemia influye directamente en
la unión a proteínas

43. Factores debidos al fármaco
Dosis
 Existen ciertos medicamentos llamados de
acción difásica, es decir que pueden producir
efectos diferentes (incluso opuestos) con
distintas dosis.
 La atropina a pequeñas dosis estimula el
centro del vago y provoca bradicardia,
mientras que a dosis mayores impide la
acción vagal sobre el corazón produciendo
taquicardia

44. Factores debidos al fármaco
Vía de administración
 La intensidad depende de la vía de
administración, ya que la absorción guarda
relación directa
 La inyección IV produce efectos más rápidos
y más intensos, porque alcanza
inmediatamente una concentración elevada
en sangre
 El sulfato de Mg por vía oral retiene agua, en
cambio si se inyecta alcanza el SNC y
produce depresión hasta anestesia general

45. Factores debidos al fármaco
Tiempo de administración
 Es importante el tiempo de administración
para evitar efectos acumulativos y evitar
fenómenos tóxicos
 El momento del día en que se administre
puede ser importante, un hipnótico tiene
menos efectos durante el día que en la noche

46. Factores debidos al fármaco
Otros
 Propiedades fisicoquímicas del fármaco
(hidro/liposolubilidad, pKa, ionización, etc)
 Manejo inadecuado de los tratamientos
(enfermedades concomitantes)
 Falta de apego al tratamiento (incumplimiento
de parte del paciente)