2. Introducción
Una hipótesis fundamental de la
farmacocinética es que existe una relación
entre la respuesta farmacológica a un
medicamento y la concentración medible del
mismo
Las manifestaciones farmacológicas que
surgen pueden consistir en el efecto clínico
buscado, un efecto tóxico o un fenómeno que
no guarda relación ni con la eficacia ni con la
toxicidad
3. Introducción
La farmacocinética clínica tiene por objeto esclarecer
la relación más cuantitativa entre dosis y efecto
La importancia de la farmacocinética en la atención
clínica depende de la mayor eficacia que puede
alcanzarse al cumplir los principios, cuando se
escogen y modifican los regímenes posológicos
El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo
depende de diversas variables fisiológicas y
fisiopatológicas, determinadas por diferencias en los
parámetros farmacocinéticos
4. Introducción
De estos parámetros, los tres más
importantes son: depuración, que es la
expresión de la capacidad del organismo para
eliminar el fármaco; volumen de distribución,
que mide el espacio disponible en el cuerpo
para contener el fármaco; y biodisponibilidad,
referente a la fracción del medicamento que
se absorbe como tal en la circulación general
5. Depuración
Es el concepto más importante a considerar
cuando se plantea un régimen para
administrar un fármaco durante largo tiempo
Si se supone que existe biodisponibilidad
completa, el equilibrio dinámico se logrará
cuando la tasa de eliminación sea igual a la
de administración del fármaco:
Dosificación= CL * Css
Donde CL, es depuración y Css es la
concentración en equilibrio dinámico
6. Depuración
Si se conoce la concentración en equilibrio
dinámico buscada en plasma, la tasa de
depuración del medicamento será el elemento
que rija la frecuencia con que debe
administrarse
Los sistemas de eliminación no están
saturados, por consiguiente, la rapidez
absoluta de eliminación está en función
directa de la concentración del fármaco en el
plasma
7. Depuración
La eliminación casi de todos los
medicamentos siguen una cinética de primer
orden, es decir, se elimina una fracción
constante del producto por unidad de tiempo
Si se saturan los mecanismos de eliminación
de un medicamento, la cinética es de orden
cero, o sea que se elimina una cantidad
inconstante por unidad de tiempo
En este caso la depuración es variable
8. Depuración
La depuración de un fármaco es la tasa de
eliminación por todas las vías
CL= tasa de eliminación/[ ] fármaco
La eliminación no señala la cantidad del
fármaco que se extrae o depura, sino más
bien, el volumen de líquido biológico que
tendría que estar totalmente libre del fármaco
para poder explicar la eliminación
9. Depuración
Esta formada por la depuración de la sangre
(CLb), la del plasma (CLp), o la que se basa en
la concentración de medicamento libre (Clu),
según la concentración media (Cb, Cp o Cu)
CLR + CLH + Clotras= Clsistémica
En una sola dosis la depuración sistémica
total puede calcularse en base a:
CL= Dosis/ABC
10. Depuración
La relación entre la depuración plasmática y
la sanguínea en estado de equilibrio dinámico
está dada por:
CLp = Cb = 1 + H [ Crbc – 1]
CLb Cp Cp
Depuración plasmática total
DPT = Vm/(Km + Cp)
Km, [] plasmática en la cual se llega a la mitad
de la tasa máxima de eliminación (masa/vol)
Vm, es igual a dicha tasa (masa/tiempo)
11. Depuración
Para obtener la depuración del fármaco por
parte de un órgano:
Clórgano= Q (CA – CV/ CA)
Donde Q, es el flujo sanguíneo
CA, [] del fármaco en sangre arterial
CV , [] del fármaco en sangre venosa
12. Volumen de distribución
El segundo parámetro fundamental que
resulta útil para entender los procesos de
eliminación de un fármaco es el volumen
El volumen de distribución (V) relaciona la
cantidad de fármaco en el organismo con la
concentración que presenta (C) en la sangre
o plasma
V se refiere al volumen de líquido que se
requeriría para contener todo el fármaco en el
cuerpo a las mismas concentraciones en que
está presente en la sangre o en el plasma
13. Volumen de distribución
El V se calcula:
V = Cantidad de fármaco en el cuerpo / C
El V puede variar ampliamente dependiendo
del pKa, el grado de unión a las proteínas
plasmáticas, coeficiente de partición en
grasa, grado de unión a otros tejidos y otros
factores
El V cambia en función de la edad, el sexo del
individuo, las enfermedades y la composición
corporal
14. Volumen de distribución
El V considera hasta ahora al organismo
como un solo compartimiento homogéneo
Este es un modelo monocompartimental, todo
el fármaco que llega al organismo pasa
directamente al compartimiento central, y la
distribución de la sustancia es instantánea en
todo el volumen (V)
La eliminación o depuración sigue una
cinética de primer orden, la cantidad de
fármaco eliminado por unidad de tiempo
depende de la concentración del fármaco
15. Volumen de distribución
La disminución de la concentración
plasmática con el paso del tiempo se
representa:
C = (dosis/V) * exp (-kt)
Donde –kt, es la constante de tasa de
eliminación del fármaco desde el
compartimiento
Dicha constante guarda relación inversa con
la vida media de eliminación del medicamento
(k= 0.693/t1/2)
16. Volumen de distribución
La degradación exponencial múltiple que se
observa en un fármaco que es eliminado del
organismo por medio de la cinética de primer
orden, es consecuencia de diferencias en la
rapidez con que el fármaco se equilibra con
los depósitos tisulares
Esta rapidez o tasa de equilibrio, dependerá
del cociente entre la irrigación hística y la
partición del medicamento en el interior del
tejido
17. Volumen de distribución
Si el patrón de la sangre que fluye a diversos
tejidos cambia, también se modifica las tasas
de distribución del medicamento en los tejidos
Después de una administración IV, las
concentraciones plasmáticas pueden ser
mayores en sujetos con riego deficiente
(choque), que si el riego sanguíneo fuera más
adecuado
18. Volumen de distribución
Estas altas concentraciones sistémicas
ocasionan a su vez concentraciones más
altas (y efectos más intensos) en tejidos
como el encéfalo y el corazón, cuyo gran
riego no ha disminuido
Por lo tanto, el efecto de un medicamento en
diversos sitios de acción es variable, y
depende de la suficiencia del riego sanguíneo
que reciben
21. Vida media
La vida media (t ½) es el tiempo que necesita
la concentración plasmática o la cantidad de
fármaco en el cuerpo para disminuir a la
mitad
La t ½ se utiliza para tomar decisiones en
cuanto a la dosificación del medicamento
t ½= 0.693 * Vss/CL
La t ½ puede ser alterada por la depuración,
unión fármaco-próteina
22. Vida media
La t ½ quizás sea un índice poco fidedigno de
eliminación del medicamento, pero señala
adecuadamente el tiempo necesario para
llegar a un estado de equilibrio dinámico
después de iniciar el régimen de dosificación
Además es una manera de calcular el
intervalo adecuado entre una dosis y otra
23. Equilibrio dinámico
El estado de equilibrio se alcanza cuando el
fármaco se administra a un ritmo constante,
la eliminación del mismo igualará al índice de
actividad o disponibilidad del fármaco
Durante cada intervalo entre una dosis y otra
la concentración del producto aumenta y
disminuye
En el estado de equilibrio dinámico, todo el
ciclo se repite en forma idéntica en cada
intervalo
25. Grado y tasa de
biodisponibilidad
Es importante diferenciar entre la velocidad y
grado de absorción de un medicamento, y la
cantidad que llega al final a la circulación
general
La cantidad de fármaco que llega a la
circulación se expresa como fracción de la
dosis F (biodisponibilidad)
La velocidad de absorción de un fármaco no
influye en la concentración promedio en
equilibrio dinámico
26. Grado y tasa de
biodisponibilidad
Si el medicamento se absorbe con gran
rapidez y tiene un volumen central pequeño,
la concentración del fármaco será grande en
un principio, después disminuirá a medida
que el medicamento se distribuya, hasta
alcanzar su volumen final
La intensidad de los efectos pueden variar
transitoriamente cuando se cambia el ritmo
de administración
27. Grado y tasa de
biodisponibilidad
Al aumentar la concetración molar de un
medicamento, la fracción libre acaba por
aumentar también (al saturarse los sitios de
unión)
Cuando un medicamento es metabolizado por
el hígado pobremente, la saturación de la
unión a proteínas plasmáticas hará que la
depuración aumente, por lo tanto la t ½ puede
permanecer constante
28. Concentración deseada
Se escoge una concentración deseada de
equilibrio dinámico del fármaco (en plasma) y
se calcula una dosis que a juicio del médico
logrará dicho objetivo
Más tarde se miden las concentraciones del
fármaco y se ajusta la dosificación si es
necesario, para aproximarse en los posible a
la concentración deseada
29. Dosis de sostén
Los fármacos casi siempre se administran en
una serie de dosis repetidas, para conservar
una concentración equilibrada y estable del
fármaco en el plasma dentro de un margen
terapéutico particular
El objetivo fundamental es calcular la dosis
adecuada de sostén
Para conservar la concentración deseada, se
ajusta el ritmo de administración de modo que
la velocidad de ingreso sea igual a la del
egreso
30. Dosis de sostén
Dosificación= [] deseada * CL/F
De esta forma se puede calcular la dosis y el
intervalo entre una y otra dosis
La dosis de saturación inicial o dosis de carga
tiene como fin alcanzar pronto la
concentración deseada
Dosis saturación= objetivo deseado Cp * Vss/F
31. Dosis de saturación
Esta dosis puede ser deseable si el tiempo
necesario para alcanzar el equilibrio dinámico
mediante la administración de un fármaco a
un ritmo constante, es largo
La vida media de lidocaína es larga
Las arritmias ponen en peligro la vida, por lo
que no es posible esperar 4-6 hrs para
alcanzar su concetración terapéutica
32. Individualización de la dosis
Para planear un régimen posológico racional,
se deben conocer elementos como F, CL, Vss,
t ½ y tener alguna idea de las velocidades de
absorción y distribución
Hay que tomar en cuenta las variaciones de
dichos parámetros, para realizar los ajustes
adecuados que a veces se necesitan
33. Factores que determinan el
efecto del fármaco
Existen varios factores que pueden modificar
la acción de los fármacos
Estos factores son debido a caractarísticas
fisiológicas de los individuos como edad,
sexo, peso, talla, etc
Condiciones fisiopatológicas como estado
nutricional, alguna disfunción hepática, renal
o cardiológica
Los factores pueden ser debidos al sujeto o al
fármaco
34. Factores fisiológicos
Edad
Dadas las diferencias entre volúmenes
relativos de fluídos biológicos, menor unión a
proteínas plasmáticas, inmadurez de la
función renal y hepática en ciertas etapas de
la vida, hacen necesario ajustar la dosis
En los neonatos existe una disminución de la
secreción ácida y retardo del vaciamiento
gástrico, por lo que la absorción es irregular
El metabolismo en niños y ancianos es más
lento
35. Factores fisiológicos
Sexo
Las mujeres son más susceptibles a los
efectos de una dosis dada, quizás por tener
una menor masa corporal
Las mujeres son metabolizadoras rápidas
Distribución y depuración se puede ver
alterada por el ritmo menstrual
La mujer posee mayor tejido adiposo
El estrógeno disminuye el metabolismo de
diversos fármacos
36. Factores fisiológicos
Genéticos
Las respuestas idiosincráticas tienen una
base genética: efectos irregularmente
prolongados, mayor sensibilidad al fármaco,
efectos nuevos o inesperados, distribución
anormal
Causas: deficiencias enzimáticas, producción
de proteínas anormales, moléculas
transportadoras alteradas, receptores
modificados
El polimorfismo de los genes puede resultar
en variaciones de la absorción, distribución y
eventos adversos
37. Factores fisiológicos
Raza
Se han descrito varios polimorfismos
funcionales en alelos de genes responsables
de la síntesis de enzimas del complejo P450 y
se conoce que su distribución en diversos
grupos étnicos puede explicar diferentes
tasas de degradación biológica de fármacos
entre ellos
38. Factores fisiológicos
Embarazo
Los cambios fisiológicos adaptativos
modifican la farmacocinética y
farmacodinamia de los fármacos
Disminución de la acidez gástrica, retraso del
vaciamiento, aumento del tránsito intestinal,
expansión del volumen plasmático
Aumento del GC, cambios en flujo regional,
cambios en la actividad enzimática hepática,
aumento de la tasa de filtración glomerular
39. Factores patológicos
Insuficiencia renal
Los fármacos que se eliminan en la IR,
tienden a acumularse y aumenta el riesgo de
reacciones adversas y de toxicidad
En la IR los cambios más relevantes son en
la excreción, aunque también se presentan
en la absorción, distribución y metabolismo
Disminución en la depuración y aumento en la
vida media de eliminación
40. Factores patológicos
Insuficiencia hepática
Los fármacos se pueden acumular en el
organismo, por lo que aumenta su toxicidad
Cambios en la farmacocinética de los
medicamentos, que afectan los procesos de
absorción, unión a proteínas y eliminación
Disminución de la cantidad o actividad
enzimática del hepatocito, por lo que se
reduce la eliminación de fármacos
41. Factores patológicos
Insuficiencia cardiaca
Debido a que hay una disminución del flujo
sanguíneo se puede afectar la absorción de
los fármacos
La redistribución y la existencia de edemas
pueden alterar el Vd
La congestión hepática disminuye el flujo
hepático y la capacidad metabólica y aumenta
la biodisponibilidad oral
42. Factores patológicos
Otros
Los cambios en la absorción generalmente
afectan la velocidad más que la cantidad
El vaciamiento gástrico disminuido afecta la
disolución de los fármacos preparados con
capa entérica
La hipoalbuminemia influye directamente en
la unión a proteínas
43. Factores debidos al fármaco
Dosis
Existen ciertos medicamentos llamados de
acción difásica, es decir que pueden producir
efectos diferentes (incluso opuestos) con
distintas dosis.
La atropina a pequeñas dosis estimula el
centro del vago y provoca bradicardia,
mientras que a dosis mayores impide la
acción vagal sobre el corazón produciendo
taquicardia
44. Factores debidos al fármaco
Vía de administración
La intensidad depende de la vía de
administración, ya que la absorción guarda
relación directa
La inyección IV produce efectos más rápidos
y más intensos, porque alcanza
inmediatamente una concentración elevada
en sangre
El sulfato de Mg por vía oral retiene agua, en
cambio si se inyecta alcanza el SNC y
produce depresión hasta anestesia general
45. Factores debidos al fármaco
Tiempo de administración
Es importante el tiempo de administración
para evitar efectos acumulativos y evitar
fenómenos tóxicos
El momento del día en que se administre
puede ser importante, un hipnótico tiene
menos efectos durante el día que en la noche
46. Factores debidos al fármaco
Otros
Propiedades fisicoquímicas del fármaco
(hidro/liposolubilidad, pKa, ionización, etc)
Manejo inadecuado de los tratamientos
(enfermedades concomitantes)
Falta de apego al tratamiento (incumplimiento
de parte del paciente)
