Bioanálisis: Conceptos, Utilidades y Principios
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- 1. BIOANÁLISIS BIOANÁLISIS “Estimación de la concentración oode “Estimación de la concentración de la potencia de una droga mediante la potencia de una droga mediante CONCEPTO CONCEPTO la cuantificación de la respuesta la cuantificación de la respuesta biológica que produce” biológica que produce” Actividad de nuevas Actividad de nuevas UTILIDADES Función mediadores endógenos Función mediadores endógenos UTILIDADES Toxicidad Toxicidad Concentración de conocidas Concentración de conocidas Comparación conocido / /desconocido Comparación conocido desconocido Patrón de respuestas en batería Patrón de respuestas en batería Variabilidad biológica Variabilidad biológica PRINCIPIOS PRINCIPIOS Extrapolación incierta Extrapolación incierta Potencias relativas Potencias relativas Métodos de Medida según nivel biológico Métodos de Medida según nivel biológico Respuestas graduales yycuantales Respuestas graduales cuantales Unidades animales? Unidades animales?
- 2. MODELOS ANIMALES DE MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD ENFERMEDAD Anormalidades Anormalidades CEPAS GENÉTICAS espontáneas parecidas espontáneas parecidas CEPAS GENÉTICAS a enfermedad humana a enfermedad humana Mutaciones Mutaciones deliberadamente deliberadamente ANIMALES ANIMALES introducidas introducidas TRANSGÉNICOS Mutagénesis condicionales Mutagénesis condicionales TRANSGÉNICOS Knock-in Knock-in Knock-out Knock-out
- 3. MÉTODOS DE MEDIDA MÉTODOS DE MEDIDA Técnicas moleculares y bioquímicas Técnicas moleculares y bioquímicas In vitro In vitro Ex vivo Ex vivo In vivo In vivo Clínicos en voluntarios sanos y enfermos Clínicos en voluntarios sanos y enfermos Epidemiológicos socioeconómicos Epidemiológicos socioeconómicos
- 4. Ejemplos de técnicas y diseños de Ejemplos de técnicas y diseños de bioanálisis bioanálisis Superfusión Exposición sucesiva a Exposición sucesiva a reactivo biológico reactivo biológico en para identificar un para identificar un cascada patrón de respuestas patrón de respuestas Obtención de respuestas Obtención de respuestas en la parte lineal de la curva en la parte lineal de la curva Ensayos de Evalúa potencia relativa, Evalúa potencia relativa, variabilidad del sistema variabilidad del sistema líneas paralelas y eventuales y eventuales diferencias cualitativas diferencias cualitativas
- 7. CONCEPTO DE CONCEPTO DE “NUEVA DROGA” “NUEVA DROGA” Nueva molécula Nueva molécula Asociación de drogas conocidas Asociación de drogas conocidas Diferente posología Diferente posología Vía de administración no usada Vía de administración no usada Forma farmacéutica nueva Forma farmacéutica nueva Inesperada nueva indicación Inesperada nueva indicación
- 8. CONCEPTO DE CONCEPTO DE “DROGA IDEAL” “DROGA IDEAL” •• Tener gran afinidad por determinados receptores Tener gran afinidad por determinados receptores •• Tener actividad sólo en esos receptores Tener actividad sólo en esos receptores •• Tener vida media larga, pero sin acumulación Tener vida media larga, pero sin acumulación •• Ser bien tolerada por la mayoría Ser bien tolerada por la mayoría •• Ser estable y activa por vía oral o en solución acuosa Ser estable y activa por vía oral o en solución acuosa
- 9. VÍAS PARA EL DESCUBRIMIENTO DE VÍAS PARA EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS NUEVOS FÁRMACOS Screening de productos naturales al azar Screening de productos naturales al azar Compuestos basados en naturales activos conocidos Compuestos basados en naturales activos conocidos Análogos estructurales de sintéticos activos conocidos Análogos estructurales de sintéticos activos conocidos A partir de Profármacos y Bioisósteros A partir de Profármacos y Bioisósteros Diseño específico adaptado a un receptor determinado Diseño específico adaptado a un receptor determinado
- 10. ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO (( Fase 0) NUEVO MEDICAMENTO Fase 0) •• Obtención de la sustancia química Obtención de la sustancia química •• Valoración de propiedades Valoración de propiedades Fisicoquímicas Fisicoquímicas •• Desarrollo farmacotécnico Desarrollo farmacotécnico •• Desarrollo farmacológico Desarrollo farmacológico
- 11. DESARROLLO DESARROLLO FARMACOLÓGICO FARMACOLÓGICO SCREENING CIEGO SCREENING CIEGO Cualitativos, generales, sencillos, baratos Cualitativos, generales, sencillos, baratos SCREENING DIRIGIDO SCREENING DIRIGIDO Selectivos, orgánicos, multiparámetros Selectivos, orgánicos, multiparámetros Farmacodinámicos Farmacodinámicos Farmacocinéticos Farmacocinéticos ESTUDIOS ESTUDIOS Toxicidad aguda Toxicidad aguda Toxicológicos Toxicológicos FARMACOLÓGICOS FARMACOLÓGICOS Toxicidad subaguda Toxicidad subaguda generales generales ESPECÍFICOS ESPECÍFICOS Toxicidad crónica Toxicidad crónica Reproducción y desarrollo Toxicológicos Toxicológicos Muta y carcinogénesis especiales especiales Tolerancia local Dependencia física
- 12. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS •• Acciones bioquímicas y moleculares Acciones bioquímicas y moleculares •• Estudios cuantitativos Estudios cuantitativos •• Órgano aislado y animal entero Órgano aislado y animal entero •• Valoración de variables fisiológicas usuales Valoración de variables fisiológicas usuales •• Valoración de efecto específico Valoración de efecto específico •• Efectos en modelos experimentales Efectos en modelos experimentales •• Varias especies y vías de administración Varias especies y vías de administración
- 13. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS •• Cuantificación predictiva de cinética animal Cuantificación predictiva de cinética animal •• Propiedades LADME para varias dosis Propiedades LADME para varias dosis •• Distribución por autorradiografía Distribución por autorradiografía •• Inducción e inhibición enzimáticas Inducción e inhibición enzimáticas •• Interacciones con otras drogas Interacciones con otras drogas •• Detección de metabolitos activos Detección de metabolitos activos
- 14. TOXICIDAD AGUDA TOXICIDAD AGUDA •• 3 especies, una no roedora 3 especies, una no roedora •• Una sola vez, diferentes niveles de dosis Una sola vez, diferentes niveles de dosis •• 3 vías, una parenteral o usada en clínica 3 vías, una parenteral o usada en clínica •• Duración de dos a tres días Duración de dos a tres días •• Establece la DL50 Establece la DL50 •• Mucha variabilidad multifactorial Mucha variabilidad multifactorial •• Muchos animales, sufrimiento desproporc. Muchos animales, sufrimiento desproporc. •• Idea de sobredosis aguda en humanos Idea de sobredosis aguda en humanos
- 15. TOXICIDAD SUBAGUDA TOXICIDAD SUBAGUDA •• 3 especies, una no roedora 3 especies, una no roedora •• Dosis repetidas Dosis repetidas •• 3 niveles de dosis en c/grupo + control 3 niveles de dosis en c/grupo + control •• Dura de 1 a 3 meses Dura de 1 a 3 meses •• Dosis tóxica mínima y máxima, tolerancia Dosis tóxica mínima y máxima, tolerancia •• Observación conductual, bioquímica y Observación conductual, bioquímica y patológica de animales muertos o sacrific. patológica de animales muertos o sacrific. •• Detecta el “Órgano blanco” Detecta el “Órgano blanco”
- 16. TOXICIDAD CRÓNICA TOXICIDAD CRÓNICA •• Similar a subaguda, pero prolongada Similar a subaguda, pero prolongada •• Dura de 3 a 6 meses, pero puede durar 24 Dura de 3 a 6 meses, pero puede durar 24 •• Duración relacionada con futuro uso Terap. Duración relacionada con futuro uso Terap. •• La OMS establece duración de acuerdo a La OMS establece duración de acuerdo a estimación de duración de uso clínico estimación de duración de uso clínico
- 17. TOXICIDAD SOBRE TOXICIDAD SOBRE REPRODUCCIÓN Y DESARROLLO REPRODUCCIÓN Y DESARROLLO En ratas En ratas Función gonadal, ciclos sexuales, Función gonadal, ciclos sexuales, Fertilidad y capacidad Fertilidad y capacidad conducta en apareamiento, número conducta en apareamiento, número reproductiva general reproductiva general de fetos y resorciones, número de fetos y resorciones, número de crías, sexo y peso, etc. de crías, sexo y peso, etc. Rata y conejo Rata y conejo Teratogénesis Teratogénesis Embriotoxicidad, malformaciones, Embriotoxicidad, malformaciones, daños a la madre daños a la madre Ratas Ratas Desarrollo fetal tardío, Desarrollo fetal tardío, Período peri y Período peri y viabilidad neonatal, viabilidad neonatal, postnatal postnatal comportamiento de la madre, comportamiento de la madre, crecimiento de neonato, crecimiento de neonato, toxicidad neuronal en desarrollo toxicidad neuronal en desarrollo
- 18. MUTAGÉNESIS -- CARCINOGÉNESIS MUTAGÉNESIS CARCINOGÉNESIS Pruebas Pruebas Crónicamente Crónicamente generales generales Requieren muchos animales Requieren muchos animales in vivo in vivo Ambigua y poco fiable Ambigua y poco fiable Pruebas Test de los microtúbulos en rata Test de los microtúbulos en rata Pruebas Eritroblastos de Médula ósea específicas específicas Eritroblastos de Médula ósea Restos de DNA Restos de DNA in vivo in vivo Células germinales de testículo Células germinales de testículo Pruebas Pruebas Células procariotas: Salmonella Células procariotas: Salmonella in vitro in vitro Células eucariotas: linfoma Células eucariotas: linfoma
- 19. ESTUDIOS DE TOLERANCIA LOCAL ESTUDIOS DE TOLERANCIA LOCAL •• En rata y conejo En rata y conejo •• Irritación o necrosis Irritación o necrosis •• Droga y excipiente Droga y excipiente •• Vías parenteral o tópica Vías parenteral o tópica •• En ojo, recto, vagina, mucosa respiratoria En ojo, recto, vagina, mucosa respiratoria
- 20. INDICE TERAPÉUTICO INDICE TERAPÉUTICO DL50 DL50 DE50 DE50 Deseable: no <10 Deseable: no <10 Superposición entre DE altas y DL bajas Superposición entre DE altas y DL bajas No contempla idiosincrasia y estado clínico No contempla idiosincrasia y estado clínico Medida de impunidad ante sobredosis Medida de impunidad ante sobredosis
- 21. INDICE DE SEGURIDAD INDICE DE SEGURIDAD DL1 DL1 DE99 DE99 Deseable: no < 2 Deseable: no < 2 Más ventajoso que IT Más ventajoso que IT Evalúa superposiciones Evalúa superposiciones IS <1 sólo en cáncer y Sida IS <1 sólo en cáncer y Sida
- 22. FARMACOLOGÍA CLÍNICA FARMACOLOGÍA CLÍNICA “ESTUDIO CIENTÍFICO DE LOS “ESTUDIO CIENTÍFICO DE LOS MEDICAMENTOS EN EL HOMBRE” MEDICAMENTOS EN EL HOMBRE” ((OMS, IT 446, 1970:7) OMS, IT 446, 1970:7) DEFINICIÓN Y DEFINICIÓN Y “Científico”: usa Método científico “Científico”: usa Método científico CONCEPTO CONCEPTO “Hombre”: experimentación en humanos “Hombre”: experimentación en humanos (para correcta Elección, (para correcta Elección, Empleo Seguro Empleo Seguro y Eficaz) y Eficaz)
- 23. INTERESES, ACTIVIDADES Y INTERESES, ACTIVIDADES Y TAREAS DE LA TAREAS DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA FARMACOLOGÍA CLÍNICA •• Confirmar o rechazar utilidad clínica Confirmar o rechazar utilidad clínica •• Desarrollar juicio crítico Desarrollar juicio crítico •• Actividad terapéutica por evidencia Actividad terapéutica por evidencia •• Farmacocinética en sano y enfermo Farmacocinética en sano y enfermo •• Detectar efectos adversos Detectar efectos adversos •• Advertir interacciones Advertir interacciones •• Determinar indicaciones y Determinar indicaciones y contraindicaciones contraindicaciones
- 24. INTERESES, ACTIVIDADES Y INTERESES, ACTIVIDADES Y TAREAS DE LA TAREAS DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA FARMACOLOGÍA CLÍNICA •• Seguridad en embarazadas y lactantes Seguridad en embarazadas y lactantes •• Diferencias en niños y ancianos Diferencias en niños y ancianos •• Influencia de la genética Influencia de la genética •• Prevenir desastres terapéuticos Prevenir desastres terapéuticos •• Proveer información farmacológica Proveer información farmacológica objetiva, necesaria, no interesada, no objetiva, necesaria, no interesada, no tendenciosa y completa a la terapéutica tendenciosa y completa a la terapéutica
- 25. DIFERENCIAS CON TERAPÉUTICA DIFERENCIAS CON TERAPÉUTICA FARMACOLOGÍA CLÍNICA FARMACOLOGÍA CLÍNICA TERAPÉUTICA TERAPÉUTICA Objetiva Objetiva Subjetiva Subjetiva Científica Científica Empírica Empírica Experiencia universalmente reproducida Experiencia personalmente adquirida Experiencia universalmente reproducida Experiencia personalmente adquirida Aplicable a determinada enfermedad Aplicable a determinada enfermedad Aplicable a determinado enfermo Aplicable a determinado enfermo Conocimiento de la droga Conocimiento de la droga Curación de la enfermedad Curación de la enfermedad Rama de la farmacología Rama de la farmacología Rama de la clínica Rama de la clínica
- 26. CORRELACIÓN DE NOMENCLATURAS DE CORRELACIÓN DE NOMENCLATURAS DE METODO CIENTÍFICO Y ENSAYO CLÍNICO METODO CIENTÍFICO Y ENSAYO CLÍNICO •• METODO CIENTÍFICO METODO CIENTÍFICO •• ENSAYO CLÍNICO ENSAYO CLÍNICO •• Hipótesis Hipótesis •• Introducción Introducción •• Diseño experimental Diseño experimental •• Material y métodos Material y métodos •• Ejecución yyRecolección Ejecución Recolección •• Presentación de resultados Presentación de resultados •• Evaluación Evaluación •• Discusión Discusión •• Demostración de hipótesis Demostración de hipótesis •• Conclusiones Conclusiones •• Comunicación Comunicación •• Publicación Publicación
- 27. TIPOS DE ERROR DE LOS ENSAYOS TIPOS DE ERROR DE LOS ENSAYOS •• Tipo II ó alfa Tipo ó alfa •• Tipo II ó beta Tipo II ó beta •• Encontrar inexistente Encontrar inexistente •• No encontrar No encontrar diferencia diferencia existente diferencia existente diferencia •• Falso positivo Falso positivo •• Falso negativo Falso negativo •• Probabilidad de errar Probabilidad de errar •• Probabilidad de evitar Probabilidad de evitar (( “Significancia”:0,05) “Significancia”:0,05) (( “Potencia”:0,8-0,9) “Potencia”:0,8-0,9) •• Exceso de rigorismo Exceso de rigorismo •• Defecto de rigorismo Defecto de rigorismo
- 28. “Cuantificación de la realidad basado en el cálculo de probabilidades” “Cuantificación de la realidad basado en el cálculo de probabilidades” Casualidad / /causalidad Casualidad causalidad Sesgo Sesgo Distribución aleatoria Distribución aleatoria Error experimental / /Error estadístico Error experimental Error estadístico Diferencia significativa Diferencia significativa Criterios de Inclusión yyde Exclusión Criterios de Inclusión de Exclusión Tamaño de la muestra Tamaño de la muestra Variables graduales yycuantales Variables graduales cuantales Eficiencia – Eficacia --Efectividad Eficiencia – Eficacia Efectividad
- 29. FASES DE LA FARMACOLOGÍA CLINICA I II III IV Caracte Primer contacto con Aplicación Ensayo terapéutico Comercialización y rística el hombre terapéutica inicial en gran escala uso universal Sujeto Enfermos muy Enfermos menos Enfermos comunes, experi Voluntarios sanos seleccionados, con selectivos, con otras no seleccionados mental patología única patologías Nº de 10 a 20 >50 Todos los que Pocos sujetos 200 a 500 (1000-10000) reciben la droga Internados o Internados o Doméstica o Situación Internados UTI ambulatorios según ambulatorios según institucional patología patología Mientras la droga se Duración Pocos días 5 a 24 meses 12 a 24 meses comercializa Internacional y Unicéntrico Unicéntrico Multicéntrico Ámbito transnacional no específico ampliado internacional centralizado
- 30. Temprana: Eficacia a largo Posible efecto tera- plazo y efectividad péutico Eficacia terapéutica Tolerancia biológica terapéutica Farmacocinética en en gran escala Farmacocinética Nuevas indicaciones enfermos Establecimiento de Biodisponibilidad Nuevas vías de Rango de dosis tera- dosis definitiva Efectos administración péuticas Confirmación o farmacológicos Nuevas Reacciones adversas replanteo de datos Efectos bioquímicos dosis/posologías Tardía: Efecto en diferentes y fisiológicos Nueva asociación Objetivos Eficacia terapéutica razas y etnías Orientación de Reacciones adversas Curva Efecto en pacientes dosis( única inicial, infrecuentes o Dosis/respuesta con patologías ritmo de incremento inesperadas Dosis óptima concomitantes y máxima tolerada, Interacciones sugerida modificadoras de la y repetidas) Farmacovigilancia: Comparar FC con farmacocinética Detectar reacciones Espontánea sanos Reacciones adversas adversas Intensiva: Reacciones adversas menos frecuentes Prospectiva influídas por Retrospectiva enfermedad Comparados( otro) Comparados Notificación Tipos de Controlados Controlados Registro No controlado estudio ( placebo) Doble ciego - Evaluación retro y Doble ciego Abierto prospectiva Farmacólogo clínico Farmacólogo clínico Médico asistencial Investigador clínico Toxicólogo Terapeuta experto Fármaco- Inves calificado Bioquímico Toxicólogo o epidemiólogo tigador Farmacólogo clínico Biofarmacéutico Biofarmacéutico Organismo oficial Ídem anterior Estadígrafo Estadígrafo de control