Tema 4 - Distribución de fármacos. Bibliografía: Farmacología Humana - Jesús florez. 6ta ed.

1. REPÚBLICA BOLIV<RIANA DE VENEZUELA
MINISTERIO DEL PODER POPULAR PARA LA EDUCACIÓN SUPERIOR
UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL FRANCISCO DE MIRANDA
ÁREA: CIENCIAS DE LA SALUD
PROGRAMA: MEDICINA
UNIDAD CURRICULAR: FARMACOLOGÍA I
DISTRIBUCIÓN DE
FÁRMACOS
SILVANA ALFONZO PÉREZ
SANTA ANA DE CORO, SEPTIEMBRE DE 2016

2. DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS---------------------------------------------------------2
FACTORES DE LOS QUE DEPENDE LA VELOCIDAD DEL FÁRMACO -----------2
TRANSPORTE EN LA SANGRE Y UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS -------3
DISTRIBUCIÓN EN LOS TEJIDOS-------------------------------------------------------3
Distribución regional-------------------------------------------------------------------------------------------------------- 3
Distribución a áreas especiales ------------------------------------------------------------------------------------------ 4
CINÉTICA DE LA DISTRIBUCIÓN-------------------------------------------------------6
Compartimientos farmacocinéticos------------------------------------------------------------------------------------ 6
Modelos de acumulación-------------------------------------------------------------------------------------------------- 7
Modelos de distribución--------------------------------------------------------------------------------------------------- 7
REDISTRIBUCIÓN -------------------------------------------------------------------------7
VOLUMEN APARENTE DE LA DISTRIBUCIÓN --------------------------------------8
FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN --------------------------------------9
Factores que alteran el volumen real---------------------------------------------------------------------------------10
Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas -----------------------------------------------------10
Factores que alteran la unión a los tejidos--------------------------------------------------------------------------11
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
Estudia los procesos de transporte del fármaco, dentro del compartimiento
sanguíneo y su posterior penetración a los tejidos, diluido en el agua intersticial y
celular
FACTORES DE LOS QUE DEPENDE LA VELOCIDAD DEL
FÁRMACO
• Velocidad y pH del medio
• Unión a proteína plasmática

3. • Características físico químicas del fármaco(tamaño de la molécula,
liposolubilidad y grado de ionización)
• Flujo sanguíneo al órgano
• Características de la membrana celular que tiene que atravesar (barreras
especiales)
…Únicamente el fármaco No Unido a las proteínas puede distribuirse.
TRANSPORTE EN LA SANGRE Y UNIÓN A PROTEINAS
PLASMÁTICAS
Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en el
plasma, fijadas a las proteínas plasmáticas o unidas a las células sanguíneas. La
unión de los fármacos a las proteínas del plasma es muy variable, haciendo que el
porcentaje de fármaco libre en el plasma fluctúe.
Los fármacos acido débil se unen mayormente a la albúmina y las bases
débiles y otros fármacos alcalinos se unen a la alfa-glicoproteína, también se
pueden unir a la albúmina y a lipoproteínas pero no en todos los casos. Aunque la
carga de la albúmina a Ph de 7,4 es negativa, fija tanto fármacos ácidos como
bases mediante enlaces iónicos y, ocasionalmente, enlaces covalentes.
• El transporte pasivo está influenciado por la unión a las proteínas
plasmáticas.
• Fármacos Ácidos débiles se unen a la albúmina en su sitio I
(antihemolíticos) o II (benzodiacepina) con enlaces iónicos y
ocasionalmente covalentes
• Fármacos bases débiles se unen a la albúmina y a la α glucoproteínas
• La cantidad de fármaco unido a proteína plasmática (P-P) depende:
1. Concentración del fármaco libre
2. La constante (K1-K2)
3. Números de sitios de unión
4. La concentración de proteínas
En algunos estados como la desnutrición y quemados la albúmina esta
disminuida por la que la concentración del fármaco está mas libre en plasma y
actúa mas rápidamente.
DISTRIBUCIÓN EN LOS TEJIDOS
Distribución regional
El fármaco disuelto en sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor de
un gradiente de concentración. Este paso depende de los factores que determina
el volumen de distribución (Vd):
• Características de fármaco

4. • Unión del fármaco a proteínas plasmáticas
• El flujo sanguíneo
• La luz del capilar
• Grado de turgencia
• Características del endotelio capilar
La difusión en el compartimiento intersticial es Rápida. Los fármacos
liposolubles acceden con facilidad a los órganos muy irrigados (cerebro, corazón,
hígado y riñón) y con dificultad a los tejidos poco irrigados (grasa) los fármacos no
liposolubles que logran penetrar en su sitio de acción no alcanzan el volumen
suficiente (hay poca distribución)
Un fármaco menos liposoluble llegará bien a los tejidos cuyos capilares son
ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepáticos,
cuyas abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el paso de
sustancias con elevado peso molecular, pero tiene dificultad para acceder a los
tejidos que carecen de ellas, como el SNC.
La inflamación causa vasodilatación y a su vez un aumento de la
permeabilidad capilar, cuando esto pasa, aumenta la concentración en algunos
tejidos. Cuando esta concentración disminuye, el fármaco pasa nuevamente del
tejido a los capilares a favor de un gradiente de concentración.
Dentro de un órgano, el fármaco puede estar disuelto en el líquido
intersticial y en el agua intracelular (cuando accede al interior de la célula) o fijado
a diversos componentes, como proteínas plasmáticas o lípidos. El acceso del
fármaco al interior de la célula se realiza por difusión pasiva y depende de su
liposolubilidad y grado de ionización. Solo la forma libre del fármaco accede al
líquido intersticial del tejido celular subcutáneo, a las cavidades peritoneal, pleural
y articular, a los alvéolos y bronquios, por lo que depende de las variaciones en la
unión a las proteínas del plasma.
La mayoría de los fármacos tiene la capacidad de fijarse a determinados
tejidos, en los que alcanzan concentraciones más elevadas que en el resto del
organismo, incluso aunque estén poco irrigados, como sucede con la acumulación
de los fármacos liposolubles en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la
griseofulvina en la piel. La fijación intensa a ciertos tejidos inactivos puede reducir
la concentración del fármaco en su lugar de acción
Distribución a áreas especiales
El acceso a áreas especiales, como el SNC y el ojo, el paso a la circulación
fetal y el acceso a secreciones exocrinas, como lágrimas, saliva, leche o líquido
prostático, presentan características peculiares. El transporte es por difusión
pasiva, por transporte activo o transcitosis ya que la filtración a través de
hendiduras celular es muy limitada. Además, en algunas de estas áreas hay
diferencias de pH que pueden generar un efecto de atrapamiento.

5. Barrera hematoencefálica (BHE): está formada por un conjunto de
estructuras que dificultan el paso de sustancias hidrofílicas desde los capilares al
SNC.
1. Las células endoteliales de los
capilares sanguíneos que están
del SNC están íntimamente
adosadas sin dejar espacios
intercelulares.
2. Entre una y otra célula existen
bandas o zónulas occludens que
cierran herméticamente el
espacio intercelular;
3. Una membrana basal que forma
un revestimiento continuo
alrededor del endotelio
4. Los pericitos forman una capa
discontinua de prolongaciones
citoplasmáticas que rodean el
capilar,
5. Las prolongaciones de los
astrocitos de la glía perivascular
forman un mosaico que cubre el
85% de la superficie capilar
Hay partes del SNC que
carecen de BHE (núcleos
cerebrales, la eminencia media,
el área postrema, el órgano subfornical, la glándula pineal y el órgano
subcomisural). Algunos fármacos atraviesa la BHE como un precurso liposoluble
que se transforma en el SNC en el principio activo más hidrofílico. En las células
endoteliales se expresan altas concentraciones de glucoproteína P que bombea el
fármaco que accede de la sangre a la célula endotelial de regreso a la sangre,
impidiendo de esta forma su acceso al líquido intersticial.
Los fármacos que llegan hasta el líquido cefalorraquídeo (LCR) a partir de
los capilares de los plexos coroideos o por administración intratecal e
intraventicular solo están separados del SNC por la pía-aracnoides o la membrana
ependimaria (v. fig. 4-9), por lo que puede considerarse al LCR como una
prolongación del espacio intersticial cerebral. Solo accede el fármaco que no está
unido a proteínas plasmáticas.
La salida de los fármacos y de sus metabolitos del SNC tiene la misma
dificultad que su entrada; también se han descrito mecanismos de transporte
activo desde el LCR hacia la sangre que pueden ser inhibidos con inhibidores del
transporte, como la probenecida. El epitelio del plexo coroideo es también rico en
proteínas transportadoras: en su lado apical, en contacto con el ventrículo, tiene

6. glucoproteína P, que impide que el fármaco salga del LCR, mientras que en su
lado basal tiene proteína MRP, que impide el acceso de los fármacos de la sangre
al LCR.
Barrera placentaria (BP): los fármacos y sus metabolitos tienen que salir
de los capilares matemos, atravesar una capa de células trofoblásticas y
mesenquimatosa, y entrar en los capilares fetales. Esto se da por:
1. Transporte activo
2. Difusión pasiva y facilitada
3. Pinocitocis
Los fármacos pasan principalmente por difusión pasiva y su velocidad de
paso depende de:
1. Gradiente de concentración.
2. Lliposolubilidad.
3. Grado de ionización.
4. Del pH de la sangre matema y fetal.
Esta barrera también expresa glicoproteína P
CINÉTICA DE LA DISTRIBUCIÓN
Compartimientos farmacocinéticos: El organismo humano está formado por
múltiples compartimentos reales y ficticios. Por una parte, existen compartimentos
acuosos, como el agua plasmática, el agua intersticial y el agua intracelular. Y, por
otra, existen medios no acuosos que pueden actuar como depósitos, como las
proteínas plasmáticas y tisulares, los ácidos nucleicos y los lípidos intracelulares.
Desde un punto de vista cinético, suelen considerarse tres compartimentos
atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona:
a) El compartimento central incluye el agua plasmática, intersticial e
intracelular fácilmente accesible; es decir, la de los tejidos bien irrigados, como el
corazón, el pulmón, el hígado, el riñón, las glándulas endocrinas y el SNC (si el
fármaco atraviesa bien la BHE).
b) El compartimento periférico superficial está formado por el agua
intracelular poco accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados, como piel,
grasa, músculo o médula ósea, así como los depósitos celulares (proteínas y
lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente.
c) El compartimento periférico profundo incluye los depósitos tisulares
a los que el fármaco se une con mayor fuerza y de los que, por lo tanto, se libera
con mayor lentitud.

7. Modelos de acumulación
Modelos de distribución
Monocompartimental:
• Rápida y uniforme
• Único compartimiento central
• Hay paralelismo entre las concentraciones plasmáticas
de las drogas y sus efectos
Bicompartimental
• Rápida al compartimiento central
• Lenta al compartimiento periférico
Tricompartimental
• Rápida al compartimiento central
• Va al compartimiento periférico superficial luego pasa al
profundo. Se deposita y se liber
• Cuando el efecto tiene lugar en el periférico profundo, el
efecto máximo tardara en aparecer
• Ocurre cuando el fármaco se administra de una manera rápida y brusca
• El fármaco que está en un tejido p
• Va de un lugar de mayor concentración al de menor concentración
Modelos de acumulación
Modelos de distribución
Monocompartimental:
Único compartimiento central
Hay paralelismo entre las concentraciones plasmáticas
de las drogas y sus efectos
Rápida al compartimiento central
Lenta al compartimiento periférico
Tricompartimental
Rápida al compartimiento central
to periférico superficial luego pasa al
deposita y se libera lentamente
Cuando el efecto tiene lugar en el periférico profundo, el
efecto máximo tardara en aparecer
REDISTRIBUCIÓN
Ocurre cuando el fármaco se administra de una manera rápida y brusca
en un tejido pasa al plasma y luego a otro tejido
Va de un lugar de mayor concentración al de menor concentración
Ocurre cuando el fármaco se administra de una manera rápida y brusca

8. VOLUMEN APARENTE DE LA DISTRIBUCIÓN
Si el organismo estuviera organizado como un compartimento
cuya agua se distribuye el fármaco de manera uniforme,
volumen dividiendo la cantidad administrada
plasma, que sería la misma que
fármaco que hay en el organismo no solo está disuelto en el agua corporal, sino
que puede estar unido a las proteínas del
volumen de distribución (V J no es un volumen real, sino
que se obtiene dividiendo la cantidad total
un determinado momento por la concentración plasmática:
Dicho de otra forma, el volumen aparente de distribución de un
el volumen en el que tendría que haberse disuelto la
fármaco para alcanzar la concentración
aparente dependerá del volu
unión a las proteínas del plasma y de su unión a los tejidos (fig. 4
VOLUMEN APARENTE DE LA DISTRIBUCIÓN
Si el organismo estuviera organizado como un compartimento
cuya agua se distribuye el fármaco de manera uniforme, se calcularía dicho
volumen dividiendo la cantidad administrada entre la concentración alcanzada en
plasma, que sería la misma que en el resto del organismo. Pero, en realidad, el
el organismo no solo está disuelto en el agua corporal, sino
puede estar unido a las proteínas del plasma y a los tejidos. Por lo
volumen de distribución (V J no es un volumen real, sino un volumen aparente,
que se obtiene dividiendo la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en
por la concentración plasmática:
Dicho de otra forma, el volumen aparente de distribución de un
el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un
fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. E
aparente dependerá del volu-men real en el que se distribuya el fármaco, de su
unión a las proteínas del plasma y de su unión a los tejidos (fig. 4-13). El volumen
VOLUMEN APARENTE DE LA DISTRIBUCIÓN
Si el organismo estuviera organizado como un compartimento único en
se calcularía dicho
ón alcanzada en
en el resto del organismo. Pero, en realidad, el
el organismo no solo está disuelto en el agua corporal, sino
plasma y a los tejidos. Por lo tanto, el
un volumen aparente,
del fármaco que hay en el organismo en
Dicho de otra forma, el volumen aparente de distribución de un fármaco es
dosis administrada de un
plasmática observada. Este volumen
men real en el que se distribuya el fármaco, de su
13). El volumen

9. aparente de distribución (V^) se obtiene dividiendo la cantidad absorbida (D • f) por
la concentración en el tiempo cero (0^") tras una inyección intravenosa:
El volumen real en el que se distribuyen los fármacos depende de:
a) sus características fisicoquímicas, que condicionan su paso a través de
las membranas y, por lo tanto, que queden confinados al plasma (unos 3 L en el
adulto), que lleguen también al espacio intersticial (unos 12 L), o que accedan
además al agua intracelular (unos 40 L);
b) el peso del individuo, de aquí la conveniencia de expresar la dosis en
dosis/kg en lugar de en dosis total.
c) la proporción de agua por kilogramo de peso, que en el recién nacido es
del 85% y en el adulto es del 65%, lo que determina que en algunos casos sea
mejor expresar la dosis por unidad de superficie corporal que por unidad de peso
Por otra parte, la unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración
plasmática total del fármaco, la que se mide habitualmente, dando la impresión de
que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real. Por ejemplo, un
fármaco con un volumen de distribución real de unos 40 L (0,6 L/kg) que se una
fuertemente a las proteínas plasmáticas dará la impresión de distribuirse en tan
solo 7 L (0,1 L/kg).
Por el contrario, la unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en
plasma, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen
mayor del real. Por ejemplo, el gran volumen de distribución de la digoxina de
unos 400 L (6 L/kg) (fig. 4-14) se debe a su fuerte fijación a los tejidos . Cuando el
fármaco se une de forma simultánea a las proteínas del plasma y a los tejidos,
habrá una influencia contrapuesta. El volumen aparente de distribución se utiliza
para calcular la dosis inicial que debe administrarse para alcanzar con rapidez
niveles eficaces en situaciones urgentes,
FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN
Influyen sobre la concentración máxima que se alcanza tras una dosis única
o una dosis inicial, por lo que esta deberá aumentarse cuando haya factores que
aumenten el volumen de distribución y reducirse cuando lo disminuyan. Por el
contrario, los cambios en el volumen de distribución no afectan al nivel estable que
se alcanza tras dosis múltiples ni, por lo tanto, a las dosis de mantenimiento
Los factores que alteran el volumen de distribución pueden ser fisiológicos,
patológicos e iatrogénicos.

10. Factores que alteran el volumen real.
Las variaciones de peso influyen en el volumen de distribución total, pero no
alteran el volumen por kilogramo.
• Los edemas y los derrames pleurales y derrames ascíticos aumentan el
volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los
liposolubles.
• La obesidad reduce el volumen de distribución de los fármacos
hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles.
• La insuficiencia cardíaca reduce el fármaco que llega a los tejidos y, por lo
tanto, el volumen de distribución de los fármacos, tanto hidrosolubles como
liposolubles.
• La acidosis aumenta el acceso al SNC y al interior de las células de los
ácidos débiles (lo que aumenta su volumen de distribución) y reduce el de las
bases débiles.
Diversas circunstancias patológicas pueden alterar el acceso de los
fármacos a áreas concretas, como sucede cuando hay inflamación de las
meninges, en un absceso, en la artrosis u osteomielitis, y en la enfermedad renal.
Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas.
Diversos factores fisiológicos (recién nacido o anciano), patológicos
(hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia) y numerosas interacciones pueden alterar
la unión de los fármacos a las proteínas del plasma, pero no todos afectan por
igual las diversas proteínas. Por ejemplo, en la uremia suele estar reducida la
albúmina, pero puede estar aumentada la a-glucoproteína. Además, puede estar
alterada la capacidad funcional de la proteína, como sucede en la uremia, en la
que disminuye la capacidad de la albúmina para fijar los fármacos. Para que la
influencia de estos factores sea relevante se precisa que:
1) El factor afecte a la proteína a la que se fija el fármaco. Por ejemplo, en
la uremia está reducida la unión de los fármacos que se fijan a la albúmina, pero
no la de los fármacos que se fijan a la a-glucoproteína.
2) El factor afecte al mismo lugar de fijación. Por ejemplo, el valproato
desplaza a la fenitoína, porque ambos se unen al sitio I, pero no al diazepam que
se une al sitio II. Cuando dos fármacos se fijan al mismo lugar de la albúmina, se
comportará como desplazante no el que tenga una mayor afinidad, sino el que
tenga mayor producto de concentración libre por la afinidad.
3) La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas sea mayor del 80%.
Debe tenerse en cuenta que la cantidad de un fármaco (que no se una a los
tejidos) que hay en el plasma respecto al total varía desde el 7% si no se une en
absoluto a las proteínas del plasma, hasta el 26% si se une en el 80%, el 42% si
se une en el 90% y el 8 8 % si se une en el 99%. De igual forma, debe tenerse en
cuenta que, si la unión a las proteínas del plasma disminuye del 50 al 0% (es
decir, que la concentración libre aumenta del 50 al 100%), solo aumenta la
concentración libre en los tejidos de 1 a 1,06, mientras que, si la unión a las
proteínas del plasma disminuye del 99 al 98% (es decir, que la concentración libre

11. aumenta del 1 al 2 %), la concentración libre en los tejidos aumenta de 1 a 1 ,8 . 4)
El volumen de distribución del fármaco sea pequeño (menor de 0,15 L/kg).
Factores que alteran la unión a los tejidos
Cuando el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y a los tejidos,
la disminución en la unión a las proteínas plasmáticas sin cambios en su fijación
tisular aumenta el volumen de distribución, pero, cuando disminuye de forma
simultánea la fijación a las proteínas del plasma y a los tejidos, puede no haber
variación en el volumen de distribución.