antipiscoticos atípicos

1. ANTIPSICÓTICO
S ATÍPICOS
MR1 ISABEL AKAMINE P.

2. ¿Qué define un AA?
Propiedades
clínicas “atípicas”
Acciones
antipsicóticas
equivalentes
SEP
HIPERPROLAC
TINEMIA
SEGUNDA GENERACIÓN: LLEGARON TRAS LA CLOZAPINA

3. DEFINICIÓN FARMACOLÓGICA
ANTAGONISTAS
DOPAMINÉRGICOS
SEROTONINÉRGISO
Antagonismo
5HT2A
+
Antagonismo D2

4. RECEPTORES 5HT2A
POSTSINÁPTICOS
DIVERSAS REGIONES
CEREBRALES
Neuronas piramidales
corticales: Excitatorio
Liberación de glutamato
Liberación GABA
Inhibición liberación DA

5. CORTEX: 5HT –
5HT2A (Neuronas
piramidales
glutamatérgicas(1).
Liberación
GLUTAMATO –tallo
cerebral (2)
Liberación GABA
GABA-N DA
Inhibición
liberación DA -
Estriado
Receptores 5HT2A
corticales reducen la
liberación de DA

6. CORTEX:
BLOQUEO5HT – 5HT2A
(Neuronas piramidales
glutamatérgicas(1).
Liberación
GLUTAMATO –
tallo cerebral (2)
Liberación
GABA
GABA-N DA
Liberación
DA –
Estriado
Mitiga SEP

7. ESTRIAD
O
n5HT-nGABA
5HT-5HT2A
Liberación
GABA
Reduce
liberación DA
n5HT-nDA
5HT-5HT2A
Reduce
liberación
DA

8. NÚCLEO
DEL RAFE
5HT-5HT2A
interneuronas
GABAérgicas
Liberación
GABA
Liberación
GABA
nDA en Sust
Negra
Inhibición
liberación DA
ESTRIADO

9. ESTRIAD
O
n5HT-nGABA
5HT-5HT2A
Liberación
GABA
Incremento
liberación DA
n5HT-nDA
5HT-5HT2A
Reduce
liberación
DA

10. NÚCLEO
DEL RAFE
5HT-5HT2A
interneuronas
GABAérgicas
Liberación
GABA
Liberación
GABA
nDA en Sust
Negra
Incremento
liberación DA
ESTRIADO

11. Antagonismo 5HT2A: SEP
reducidos

12. 5HT2A
Receptor
DA

13.  DA compite con loa antagD2, por debajo del 80%,
hasta aprox 60% -> elimina SEP
*SEP: Ocupación de R-DA alcanza el 80% o más.
5HT2A
Receptor
DA

14. Antagonismo 5HT2A:
Hiperprolactinemia baja
DA –R inhibe la
liberación Prolactina en
las células lactotropas de
la hipófisis
5HT –5HT2A estimula la
liberación Prolactina en
las células lactotropas de
la hipófisis

15. Antagonista D2
Opuesto al rol inhibitorio DA
sobre Prolactina.
INCREMENTO
PROLACTINA
ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES
Y PROLACTINA
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y
PROLACTINA
Antagonismo 5HT2A
revierte antagonismo D2.
DISMINUYE INCREMENTO
DE PROLACTINA

16. ANTAGONISMO 5HT2A:
ACCIONES ANTIPSICÓTICAS
COMPARABLES
AP CONVENCIONALES: Sólo disminución de DA a
través R-D2 por todo el cerebro.
AP ATÍPICOS: Incremento de la liberación DA ->
Estimulación indirecta R-DA.
Diferencias de acuerdo a la región cerebral:
• Vía dopaminérgica nigroestriatal y dopaminérgica tuberoinfundibular:
Suficiente DA para revertir SEP e hiperprolactinemia.
• Vía dopaminérgica mesolímbica: Acciones antipsicóticas de los
atípicos tan sólidas como las de los convencionales.

19. Agonismo
parcial de
receptores
5HT1A y D2

20. El agonismo parcial 5HT1A
también puede hacer que un
antipsicótico sea atípico

21. 5HT1A postsinápticos en el córtex
prefrontal son aceleradores para la
liberación de DA estriado
ESTIMULACIÓN
DE 5HT2A
FREN
O
DETIENE
LIBERACIÓN DA
ANTAGONISMO
5HT2A
REFUERZA
LIBERACIÓN DE
DA
¿CUÁL ES EL ACELERADOR PARA LA LIBERACIÓN DE DA A NIVEL
DEL ESTRIADO?

22. 5HT1A son aceleradores para la liberación
de DA
 LOS RECEPTORES
POSTSINÁPTICOS 5HT1A DE LAS
NEURONAS PIRAMIDALES EN EL
CÓRTEX.
 LIBERACIÓN DE DA A NIVEL
ESTRIADO
¿CUÁL ES EL ACELERADOR PARA LA LIBERACIÓN DE DA A
NIVEL DEL ESTRIADO?

23. Proyecciones de
n5HT: Córtex
5HT – 5HT1A
POSTSINÁPTICO
Inhibición n-
glutamatérgica
No liberación
glutamato al tallo
cerebral
NO liberación
GABA
Liberación DA
Conexiones axoaxónicas con n
piramidales glutamatérgicas

24. 5HT1A PRESINÁPTICOS DEL
RAFE TAMBIÉN SON
ACELERADORES DE LA
LIBERACIÓN DE DA EN EL
ESTRIADO

25.  Cuando la 5HT ocupa un
autoreceptor 5HT1A
somatodendrítico
presináptico en el rafe
mesencefálico, las
neuronas
serotoninérgicas quedan
desactivadas.

26. 5HT – 5HT1A Núcleo del
Rafe -> INHIBICIÓN
LIBERACIÓN 5HT
ESTRIADO:
Poca 5HT
5HT2A nGABA
y nDA no
estimulados
Liberación de
DA no inhibida
TALLO
CEREBRAL:
Poca 5HT
5HT2A nGABA
no
estimulados
No liberación
de GABA
Liberación
DA estriado

28. La mayor liberación de DA a nivel estriado
y mayor reducción de SEP puede darse al
levantar el pie del freno y pisar el
acelerador
ANTAGONISMO
5HT2A
REFUERZA
LIBERACIÓN DE
DA
AGONISMO
5HT1A

29. Receptores
5HT 1B/D
 Cuando la 5HT ocupa un
autoreceptor 5HT1B/D
terminal presináptico en el
rafe mesencefálico, se
bloquea la liberación de 5HT.
 Bloqueo de 5HT1B/D:
Propiedades antidepresivas?
 Ziprasidona, Iloperidona,
Asenapina.

30. 5HT-5HT2c de las interneuronas
GABA, inhibe la liberación de NE y DA
en el cortex prefrontal.
El antagonismo 5HT2c desinhibe la
liberación de NE y DA.

31. 5HT2C
ACCIÒN
ANTIDEPRESIVA
COMPROBADA

32.  Postsinápticos
 Regulador de la liberación de Ach
 Bloqueo: Mejora el aprendizaje y
memoria
 Nuevo agente procognitivo para
esquizofrenia cuando se añade a un
AA.
 Potentes antagonistas: Clozapina,
Olanzapina, Asenapina.
 Postsinápticos
 Bloqueo: Liberación de 5HT
 Regulador del ciclo circadiano, sueño,
humor.
 Potentes antagonistas: Clozapina,
Quetiapina, Asenapina. Risperidona,
Paliperidona y Lurasidona.
Receptores 5HT6
Receptores 5HT7

33. El agonismo parcial
D2 hace que un
antipsicótico sea
atípico

34. El agonismo parcial D2 hace que un
antipsicótico sea atípico
Agonista
completo
• Máxima
señal de
transducción
AGONISTA
PARCIAL
Antagonista
• Impiden toda
señal.
• “Receptor
silenciado”
• AT + SEP
ANTIPSICÓTICO
ATÍPICO

35. ESPECTRO
DE LA
NEUROTRANS
MISIÓN DE
DOPAMINA

36. 100%

37. PROPIEDADES DE UNIÓN
ANTIPSICÓTICAS Y
ACCIONES CLÍNICAS

38. Acciones antidepresivas enla
depresión bipolar y unipolar
Poco probable que ANTAGONISMO D2 o
5HT2A tenga efecto antidepresivo.
Acciones probables: Mecanismos de
antidepresivos probados.
• Receptores serotoninérgicos: Agonismo parcial
5HT1A y antagonismo 5HT1B/D, 5HT2C, 5HT3 y 5HT7.
• Inhibición de recaptación de 5HT y/o NE: Quetiapina
• Antagonismo Alfa2 (Mirtazapina): Quetiapina y
Risperidona.

40. Acciones
antimaníacas
 AA eficacia superior para
manía no psicótica.
 Mecanismo:
Antagonismo/agonismo
parcial D2 + antagonismo
5HT2A.
 También efectivo: Agonismo
parcial D2 + agonismo
parcial 5HT1A (Aripiprazol).
Acciones
ansiolíticas
 Uso controvertido
 Posible efecto:
Propiedades
histamínicas y
anticolinérgicas
sedativas.
 Quetiapina

41. Acciones hipnótico-sedantes y
sedantes
ANTIPSICÓTIC
O MALO
ANTIPSICÓTIC
O BUENO
Corto plazo
-Pcte agresivo,
agitado
Largo plazo
Tratar de
evitar.
Deficiencia
cognitiva

42. Acciones hipnótico-sedantes y
sedantes
Histamínico
H1
• Clozapina
• Quetiapina
• Olanzapina
• Iloperidona
• El resto; potencia
moderada
• Lurasidona NO R
Muscarínico
colinérgico M1
• Clozapina
• Quetiapina
• Olanzapina
• El resto: No R
Adrenérgico
alfa1
• Clozapina
• Quetiapina
• Risperidona
• Iloperidona
• El resto: Potencia
moderada
H1
M1
alfa
1
• Central:
somnolencia
• Periférico:
hipotensión
ortostática

44. Acciones Cardiometabólicas
Aumento de
peso
Dislipidemia Diabetes
Enfermedad
CV
Muerte
prematura
Alto riesgo
• Olanzapina
• Clozapina
Moderado
riesgo
•Quetiapina
•Risperidona
•Paliperidona
•Iloperidona (sólo peso)
Bajo riesgo
• Ziprasidona
• Aripiprazol
• Lurasidona
• Iloperidona (bajo para
dislipidemia)
• asenapina

45. Bloqueo H1
y 5HT2C
Acción aguda
mediada por
receptor
RARO: Aparición
repentina de
Cetoacidosis
diabética o Sd.
Hiperosmolar
Hiperglucémico

46.  Rápida elevación
TGD en ayunas tas
inicio de algunos AA y
rápida caída al
suspenderlo.
R E C E P T O R

50. INTERACCIONES
Potenciación del efecto sedante: Fármacos depresores del SNC (benzodiacepinas,
antidepresivos, alcohol).
Potenciación del efecto anticolinérgico: Antidepresivos, antiparkinsonianos o
antihistamínicos.
Potenciación del efecto antidopaminérgico con metoclopramida.
Algunos antipsicóticos se metabolizan por el citocromo P-450. Interacciones con fármacos
que se metabolizan en el mismo sistema enzimático, antidepresivos tricíclicos,
bloqueadores beta, antiarrítmicos, antitusígenos o antagonistas del calcio:
•• Fármacos inductores del metabolismo (disminución de los valores plasmáticos de antipsicóticos):
carbamacepina, fenitoína.
•• Fármacos inhibidores del metabolismo (aumento de los valores plasmáticos de antipsicóticos): fluoxetina,
ketoconazol, macrólidos.

55. Incidencia de crisis inducidas por
antipsicóticos