Depresión y Diabetes Mellitus: ¿Existe relación?

Servicio de Medicina Interna HRT
Dr. Reinaldo Cortez de la Fuente
Becado Medicina Interna 1er año
Universidad Católica del Maule
Hospital Regional de Talca
2015
1
Diabetes y Depresión:
¿Existe relación entre ellas?

Servicio de Medicina Interna HRT 2
✒
Caso Clínico
•Sexo femenino, 46 años, cajera de supermercado, separada hace 6 meses, 2 hijos
•Antecedentes de Obesidad, Hipertensión Arterial (9 años), Diabetes Mellitus Tipo 2 (6 años)
y Depresión Mayor (2 años), todas en control irregular en su CESFAM y a veces con control
particular (principalmente por psiquiatría)
•Utiliza Losartán 50mg día, Metformina 850mg dos veces al día, Escitalopram 10mg al día,
Quetiapina 100mg al día, Clonazepam 1mg noche, AINEs SOS
•Consulta por varios meses de mialgias (principalmente hombro derecho, muñecas y zona
lumbar), cefalea de carácter tensional frecuente, distensión abdominal posprandial,
constipación e insomnio de conciliación intermitente
•Niega fiebre, baja de peso; sin banderas rojas por cefalea ni digestivos ni por dolor lumbar
•Al buscar dirigidamente refiere polidipsia y poliuria frecuentes; aumento de peso de 4 kgs
en los últimos 3 meses y refiere dos consultas a SAPU por “haberse encontrado la presión
alta” en las que refiere recibió Captopril
•Atribuye sus síntomas a estrés, ya que ha tenido aumento de la carga laboral por licencias
de compañeras de trabajo

✒
Caso Clínico
•Al examen físico paciente presenta PA 145/95, FC 70x’ regular, Tª 36,3ªC, HGT
279 (ayunas) con peso de 86 kgs con talla de 163 cms (IMC 32,4)
•Poco aseada
•Acrocordones, acantosis nigricans,
•Sin adenopatías, CP normal, abdomen con dolor leve difuso, poco distendido
y timpánico, sin masas, EEII sin hallazgos
•Múltiples zonas dolorosas al palpar y movilizar algunos grupos musculares y
articulaciones (“me duele todo”)
•Neurológico sin hallazgos patológicos
•Durante examen reﬁere que no va a trabajar hace 3 días por síntomas, pero
principalmente por falta de ánimo para hacerlo. Al indagar en este tema, llora
durante resto de la consulta relatando diversos problemas a lo largo de su
vida, dándole ahora importancia al término de su relación hace 6 meses

Contenido de la presentación ⏳
Disglicemia y SNC
Psicofármacos y
efectos metabólicos
Generalidades
Relación entre DM2
y depresión

Generalidades

6,3
9,4
2003 2010
Prevalencia Diabetes.Mellitus.tipo 2,.Chile.
comparación 2003.; 2010.
%
Encuesta Nacional de Salud 2010.
Diabetes Mellitus Tipo 2 ✒

DM2: Distribución por sexo y edad ✒

Prevalencia de síntomas depresivos último año ✒

Depresión en el Paciente Diabético

Depresión en el paciente diabético ✒
La depresión es más prevalente en pacientes
diabéticos que en la población general
• Es 2 veces más frecuente en diabéticos que en la población general
• Bidireccional
• Diabéticos tipo 2 tienen riesgo incrementado en un 20% de
padecer depresión
• Pacientes deprimidos tienen riesgo incrementado en un 60% de
padecer DM2
Moulton et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015.

Depresión en el paciente diabético ✒
Se asocia a mayor morbimortalidad
• Empeora control metabólico
• Aumenta riesgo de complicaciones micro y macrovasculares
• Aumenta la probabilidad de hospitalización en unidades intensivas
• Aumenta el uso de servicios de salud
• Aumenta mortalidad (especialmente post IAM)
• Empeora calidad de vida
• Disminuye adherencia
Petrak et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015.

Servicio de Medicina Interna HRT 13Moulton et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015.

✒
Múltiples teorías al respecto
• Carga psicólogica de enfermedad crónica
• Predispone a depresión y ello a mala adherencia por conductas de autocuidado deficientes
• Factores de riesgo ambientales y personales similares
• Concepto de “distrés relacionado a diabetes”
• Correlación genética moderada
• Polimorfismos relacionados con DM2 se asocian con DM2 y depresión
• Relación con bajo peso de nacimiento
• Efectos epigenéticos en útero (vía metilación de ADN)
• BPN se asocia a DM2 y depresión
• 4 posibles vías comunes fisiopatológicas
💦
¿Por qué esta relación?

✒
Inmunidad innata
Mecanismos inflamatorios
DEPRESIÓN
DIABETES MELLITUS TIPO 2
ENFERMEDAD CV
DEMENCIA
Eje H-H-A
Desregulación mediada por estrés
e hipercortisolemia crónica
Insulinorresistencia
Ritmos circadianos
Disrupción de los mismos y
estado proinflamatorio
Mecanismos fisiopatológicos comunes posibles

✒
Mediado por citokinas proinflamatorias que llevarían a apoptosis de
célula beta e insulinorresistencia
• Revisiones de estudios prospectivos han mostrado relación entre inflamación y desarrollo de DM2
• Estudios versus placebo han mostrado que antagonistas de receptor IL-1 mejoran control glicémico
• Otros estudios muestran que estado proinflamatorio se relacionaría con depresión
• Por activación de eje HHA, con activación consecuente de vías que llevan a disminución de
serotonina
• MA mostró que pacientes deprimidos tienen aumento de TNF-a e IL-6 circulante
• No se ha logrado demostrar fuertemente que estos hallazgos en diabéticos se relacionen con
más depresión
• Estudios epidemiológicos muestran que estos hallazgos sumados a estresores conocidos llevarían
a desarrollar DM2 o depresión o ambos
💦
Inmunidad innata e inflamación

✒
El estrés se asocia a activación del eje HHA con hipercortisolemia secundaria
• La hipercortisolemia disminuye la traslocación del transportador de glucosa SLC2A4 mediada por
insulina y aumenta la disponibilidad de ácidos grasos libres portales y periféricos
• Esto contribuye al desarrollo de insulinorresistencia, síndrome metabólico y DM2
• Hay evidencia que la activación del eje se asocia con depresión
• Disminuye neurogénesis en el hipocampo (región implicada en DM2 y depresión)
• Estudios en animales muestran disminución de conductas depresivas inducidas por
glucocorticoides utilizando antagonistas de mineralocorticoides, pero no se ha reproducido en
estudios humanos
💦
Eje Hipotálamo-Hipóﬁsis-Adrenales

✒
Evidencia débil muestra relación entre insulinorresistencia y depresión
• Se ha demostrado un pequeño aumento en incidencia de depresión en pacientes con IR pero al
ajustarlo por distintas variables como IMC se atenúa el efecto
• Difícil evaluar por no poder aplicar el gold estándar de medición de IR en estudios a gran escala
• Otro estudio mostró que síntomas depresivos se asocian a IR, dependiendo del IMC
• Tratamiento de IR sería beneﬁcioso en depresión
• Estudios con pioglitazona (agonista PPAR-g) mostraron mejoría de síntomas depresivos en
pacientes diabéticos, pero no era controlado y fue en pacientes son SOP en que depresivos con
mayor severidad fueron excluidos
💦
Insulinorresistencia

✒
La alteración de los ritmos circadianos se relacionan con DM2 y depresión
• Duraciones extremas de sueño se han relacionado con depresión y síndrome metabólico
• Pacientes depresivos con tiempos de sueño prolongados presentan mayores niveles de IL-6 y PCR
• Se ha visto que pacientes diabéticos y depresivos tienen alteraciones del sueño similares, también
asociados a elevación de IL-6 y TNFa
• La expresión de genes regulados por estos ritmos se ve alterada en pacientes diabéticos, que
manejan peores glicemias en ayuno
• Hay estudios en curso respecto a estas vías nuevas
💦
Alteración de ritmos circadianos

✒
En resumen: Ambas patologías comparten vías de origen
biológicas
• Que comienzan en la vida intrauterina, asociado a
exposición prolongada a factores ambientales adversos
y predisposición genética y sumado a estilos de vida no
saludables podrían inﬂuir en la desregulación del eje
HHA y alteración de ritmo circadiano que activarían la
vía inﬂamatoria, llevando a un aumento en la incidencia
de DM2, depresión y otras patologías
Conclusión

Efectos metabólicos de psicofármacos

✒
•Inicialmente se observó en antidepresivos tricíclicos (imipramina y amitriptilina)
•Estudios versus antipsicóticos atípicos muestran mayor ganancia de peso para los
ATC
•Posteriormente se observó en ISRS
•Paroxetina mayor ganancia de peso que ﬂuoxetina y sertralina
•Mayor efecto observado principalmente en antipsicóticos, tanto de típicos como
atípicos
•Clozapina, olanzapina, quetiapina, mirtazapina, haloperidol y risperidona
•Mecanismos no del todo dilucidados
•Aripiprazol sería más seguro
Efectos metabólicos de psicofármacos
Berkowitz et al. Psych Clin N Am 2005.

✒
Efectos principalmente sobre peso, apetito y resistencia a insulina/glicemia/
LDL
• Perﬁl temporal de alteraciones deﬁnido, similar para todos
• Primera fase: Alrededor de 3 meses, ganancia rápida de peso
• Segunda fase: Alrededor de 1 año, ganancia lenta pero mantenida de peso
• Tercera fase: Posterior al año, sin más ganancia de peso (efecto techo)
• Podría ser dosis-dependiente
• Haloperidol por 1 año: 53% ganan 7% de su peso basal, promedio de 7,3 kgs (+-6,7 kgs)
• Olanzapina por 1 año: Ganancia de 15,5 +- 9,6 kgs (9,2 las primeras 12 semanas)
• Clozapina por 5 años: 36,6% de pacientes desarrollan DM2
Antipsicóticos típicos y atípicos
Deng. Endocrinol Metab Clin N Am 2013.

✒
Agonistas/antagonistas de receptores D2, 5-HT2a, 5-HT2c, alfa adrenérgicos 1
y 2, muscarínicos M1 y M3 e histaminérgicos H1
• Alteraciones del peso serían por estimulación de 5-HT2c y H1 (clozapina y olanzapina mayor
aﬁnidad por estos)
• Receptores serotoninérgicos regulan apetito y peso corporal
• Mediado por neuronas hipotalámicas POMC y receptores de melanocortina-4, que estimulan
saciedad
• Receptor H1 también regula peso corporal
• Tratamiento conjunto con betahistina (agonista H1) reduce ganancia de peso
• Destaca que estudios in vitro muestran que clozapina y olanzapina reducen secreción de insulina
mediada por colinérgicos (receptor M3)
• Alteraciones de glicemia y perﬁl lipídico serían mediados en su mayor parte por obesidad
secundaria a la ganancia de peso
Mecanismos de antipsicóticos atípicos
Deng. Endocrinol Metab Clin N Am 2013.

Berkowitz et al. Psych Clin N Am 2005.

Prieto. Psiquiatria Biológica 2001.

Disglicemia y efectos en SNC

✒
Tanto la hipoglicemia como la hiperglicemia son deletéreas para el SNC
• En pacientes diabéticos de larga data, se observa deterioro cognitivo mediado por múltiples
mecanismos
Efectos en SNC de disglicemia
Reijmer et al. Diab Metab Res and Rev 2010.
Cukierman-Yaﬀe. Diab Metab Res and Rev 2014.

✒
La hiperglicemia tiene efectos que deterioran la cognición a corto y largo
plazo
• Hiperglicemia en agudo muestran enlentecimiento psicomotor y un aumento en los errores en
pruebas durante 4 semanas cuando la glicemia sube de 270 mg/dl
• Estudios cross-sectional (con datos del ACCORD) muestran disminución en puntaje en pruebas
cognitivas a mayor hemoglobina glicosilada, con relación inversa al ajustar por edad
• Datos del estudio ONTARGET y TRANSCEND muestran que incluso en rango de hiperglicemia no
diabética hay menor puntaje al MMSE y mayor riesgo de demencia
• Sería mediado por oxidación metabólica y daño microvascular por la hiperglicemia y por receptores
de insulina (por insulinorresistencia o déficit de la misma)
• Pequeño estudio que aportaba insulina por vía nasal en pacientes con deterioro cognitivo leve
observó mejoría a corto plazo estadísticamente significativa en memoria a corto plazo y
funcionalidad
Efectos en SNC de hiperglicemia
Cukierman-Yaffe. Diab Metab Res and Rev 2014.

✒
La hipoglicemia en agudo y en crónico tiene efectos que deterioran función
cognitiva
• Es conocido el efecto en agudo
• A largo plazo no está tan claro, pero a mayor número de hipoglicemias severas, mayor riesgo de
demencia a largo plazo
• Estudio del 2007 del NEJM no encontró relación de hipoglicemia severa y deterioro a largo plazo
a pesar de seguimiento de 18 años en DM1
• Existiría un efecto protector al presentar hipoglicemias moderadas recurrentes que “prepararían”
para una hipoglicemia severa
Efectos en SNC de hipoglicemia
Puente et al. Diabetes 2010.
DCCT Group. NEJM 2007.

Conclusiones

Conclusiones ✒
Depresión, Diabetes y su tratamiento a largo plazo
• Existe relación entre ambas, epidemiológica y posiblemente causal
• Mediada por diferentes mecanismos, asociadas a otras patologías
• Su coexistencia diﬁculta la adherencia a terapia y por ende compensación
• La descompensación crónica de una o ambas empeora la otra y lleva a otras complicaciones ya conocidas y
descritas anteriormente
• Faltan estudios para deﬁnir vías expuestas y algunas nuevas, además de buscar nuevos targets terapéuticos
Psicofármacos
• La mayoría tiene efectos negativos sobre metabolismo y peso
• Siempre considerar al paciente al que le están dejando el medicamento
• Estudiar al paciente antes de indicar y seguir controlando frecuentemente

Servicio de Medicina Interna HRT
Dr. Reinaldo Cortez de la Fuente
Becado Medicina Interna 1er año
Universidad Católica del Maule
Hospital Regional de Talca
2015
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