El documento describe la función del receptor de mineralocorticoides (MR) en el tejido adiposo. El MR estimula la diferenciación de adipocitos y la inflamación en el tejido adiposo. La activación del MR en el tejido adiposo también induce la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales, creando un círculo vicioso. Bloquear el MR en el tejido adiposo podría prevenir las complicaciones metabólicas asociadas con la obesidad.
1. Universidad Católica del Maule
TEJIDO ADIPOSO Y RECEPTORES DE ALDOSTERONA
Dr. Reinaldo Cortez de la Fuente
Becado Medicina Interna 1er año
Universidad Católica del Maule
Hospital Regional de Talca
2015
Bases Biológicas de la Medicina 2015
2. 2
TEMARIO
1. Tejido adiposo normal
2. Receptor de mineralocorticoides
3. ¿Qué hace el receptor a nivel de tejido adiposo?
4. Tejido adiposo e inflamación
5. Interacción con sistema adrenal
6. Conclusiones
✓
3. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 20123
TEJIDO ADIPOSO Y ADIPOCITOS
• Mayor órgano endocrino del cuerpo humano
• Presente en forma visceral (VAT) y subcutánea (SCAT)
• Posee vasos sanguíneos pequeños y tejido nervioso Marcada
heterogeneidad celular: Adipocitos, preadipocitos, fibroblastos,
macrófagos, células endoteliales, células inmunes y células madre
multipotenciales
• Se describen dos tipos de adipocitos, con distintas funciones y
dependiendo su distribución de muchos factores
• Tejido adiposo blanco (WAT): Secreta hormonas con funciones
pleiotrópicas como alimentación, metabolismo lipídico y glicémico,
inflamación y coagulación
• Tejido adiposo pardo (BAT): Disipa energía en forma de calor
• Pueden transdiferenciarse de un tipo a otro (adipocito paucilocular)
4. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 20124
RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES
• Inicialmente se pensaba que existía sólo en epitelios polarizados,
mediando transporte de sodio dependiente de aldosterona
• Luego se descubrieron en colon, glándulas salivales y sudoríparas, vía
aérea, ojos y piel
• Posteriormente se encontraron en hipocampo, hipotálamo, cardiomiocitos,
grandes vasos, macrófagos, monocitos y finalmente en adipocitos
• Posee afinidad similar para glucocorticoides y mineralocorticoides, incluso
mayor para GC que los GR mismos
• En tejido epitelial requiere, para selectividad por MC, la presencia de 11-
beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11HSD2) que inactiva los GC
• En tejidos no epiteliales, depende de la unión de GC a albúmina,
dependiendo entonces principalmente de los GC
• Pareciera ser que regula su sensibilidad intrínsecamente dependiendo de la
actividad celular
5. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 20125
DIFERENCIACIÓN DEPENDIENTE DE MR
• Estimulación del receptor induce adipogénesis y diferenciación
• Aldosterona incrementa expresión de genes adipogénicos en BAT,
pero también inhibe expresión y función de la proteína UCP-1 (que
participa en la termorregulación), desviando función hacia
almacenamiento de lípidos
• Efectos adipogénico de aldosterona en humanos no es tan
relevante, ya que los adipocitos casi no cuentan con 11HSD2,
dependiendo casi exclusivamente de GC
6. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 20126
DIFERENCIACIÓN DEPENDIENTE DE MR
• La estimulación vía GC depende casi exclusivamente de MR
• Un estudio donde se noqueó el gen para MR se demostró la inhibición
casi completa de la diferenciación mediada por GC mientras que la
down-regulation de GR no lo hizo
• Otro estudio amplificó la producción de cortisol en ratones vía 11HSD1,
los cuales desarrollaron el fenotipo de síndrome metabólico completo,
mientras que si noqueaban 11HSD1 tenían resistencia a desarrollarlo
• El bloqueo farmacológico de MR inhibe la diferenciación del adipocito,
en los distintos depósitos de tejido adiposo
7. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 20127
RECEPTORES MR Y DIFERENCIACIÓN CELULAR
ALDOSTERONA
• LPL: Lipoprotein lipasa
• PPARy: Receptor de
proliferación de peroxisomas
activado
• aP2: Proteína de unión de
ácidos grasos del adipocito
• C/EBPa: Proteína amplificadora
de unión de CCAAT
8. Jing et al. Molecular and Cellular Endocrinology 20138
RECEPTORES AT-2 Y DIFERENCIACIÓN CELULAR
9. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 20129
TEJIDO ADIPOSO E INFLAMACIÓN
• Recordemos que funciona como órgano endocrino
• En obesidad, aumenta el tejido adiposo en sus formas de SCAT y
VAT
• La expansión de VAT lleva a la disfunción adipocitaria por liberación
de adipokinas proinflamatorias, mientras que SCAT produce
mayormente leptina y adiponectina y es menos sensible a GC
• La disfunción adipocitaria lleva a una inflamación crónica de bajo
grado, mediada por alteración de niveles de adiponectina y PPARy,
asociado a aumento de TNF-a, MCP-1 y PAI-1
10. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 201210
TEJIDO ADIPOSO E INFLAMACIÓN
• Un estudio por Guo et al. (2008), observó en ratones genéticamente
obesos, un aumento de la expresión de PAI-1, CD-68, leptina, TNF-
a y MCP-1 con reducción de PPARy y adiponectina. Estos cambios
fueron revertidos con epleronona en su totalidad
• Otro estudio por Hirata et al. (2009), en que se utilizaba epleronona
también para bloquear MR en ratones genéticamente obesos
revirtió cambios de insulinorresistencia y de disfunción adipocitaria
• Walker y Andrew (2006) también demostraron reversibilidad de
cambios mediados por hiperestimulación de MR (en ratones obesos
con 11HSD1)
11. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 201211
TEJIDO ADIPOSO E INFLAMACIÓN
• La secreción de adipokinas proinflamatorias es mucho mayor en
adipocitos grandes que en adipocitos medianos o pequeños, y
Hirata et al. (2009) demostró que con bloqueo del receptor se
disminuye tamaño adipocitario y aumenta el número de adipocitos
pequeños
• También con estimulación a dosis fisiológicas de aldosterona del
receptor MR aumenta la expresión de IL-6 y PAI-1, mientras que la
estimulación de GR suprime la expresión de TNFa y MCP-1
(Hoppman et al., 2010)
12. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 201212
ADIPOCITO Y RAAS
• La obesidad juega un rol fundamental y se asocia importantemente
a la hiperactividad del eje H-H-A
• En pacientes hipertensos obesos tienen niveles de aldosterona
circulante aumentados (Thakur et al., 2001), los cuales se asocian a
síndrome metabólico (Kidambi et al, 2007; Ingelsson et al., 2007)
• Existe evidencia de activación de RAAS presente en tejido adiposo,
que tendría un rol causal de HTA en pacientes obesos (Prat-
Larquemin et al., 2004)
• Una baja de peso se acompaña de down-regulation de todos los
componentes del RAAS adiposo, con la consecuente disminución
de ATG y PAS en mujeres obesas (Engeli et al., 2005)
• La sangre venosa del tejido adiposo de mujeres obesas tiene más
AG-II que mujeres sin sobrepeso (Harte et al., 2005)
13. Jing et al. Molecular and Cellular Endocrinology 201313
14. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 201214
INTERACCIÓN CON SISTEMA ADRENAL
• Múltiples estudios muestran que hay factores derivados del
adipocito que estimulan secreción de aldosterona por las glándulas
arenales (Goodfriend et al., 2004)
• Lo interesante es que la actividad de secretagogo de los adipocitos
es mayor en ratones obesos e hipertensos (SHRs) que en controles
normales, mediante la expresión aumentada de aldosterona cintasa
(Ehrhart-Bornstein et al., 2004)
• El efecto es independiente de adipokinas y AG-II secretadas por
adipocito, y culmina en PA elevada, disfunción endotelial y status
proinflamatorio (Ehrhart-Bornstein et al., 2003)
• Esta aldosterona de origen adrenal puede activar el MR, que
aumentará la diferenciación de preadipocitos y su inflamación y por
ende hacer un circulo vicioso
15. Jing et al. Molecular and Cellular Endocrinology 201315
17. Marzolla et al. Molecular and Cellular Endocrinology 201217
IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES
• Por todo lo dicho, MR, GR y otros receptores adipocitarios son
buenos targets para estudios clínicos:
• Para regular diferenciación de adipocitos
• Para disminuir hiperactivación de MR
• Para estudiar modulación del receptor GR
• Los estudios ya realizados no tienen como endpoint primario la
disminución de las alteraciones metabólicas al utilizar antagonistas
MR
• La activación y disfunción adipocitaria pareciera ser un evento
primario, en el que si se actúa a ese nivel, prevendría todas las
complicaciones posteriores
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19. Universidad Católica del Maule
TEJIDO ADIPOSO Y RECEPTORES DE ALDOSTERONA
Dr. Reinaldo Cortez de la Fuente
Becado Medicina Interna 1er año
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