Este documento resume la fiebre amarilla, una enfermedad viral transmitida por mosquitos. Pertenece a la familia Flaviviridae y causa síntomas que van desde leves hasta graves e incluso fatales. Se distribuye en África y Sudamérica. La vacuna 17D ha demostrado ser segura y efectiva contra la enfermedad. Sin embargo, en raras ocasiones puede causar efectos adversos graves como encefalitis o fallo multiorgánico.

1. FIEBRE AMARILLA
Dr. Daniel González Rubio. DrC.
Instituto Medicina Tropical Pedro Kourí.

2. Flavivirus.
 Pestivirus (Latin pestis: plaga).
 Hepacivirus (Griego: hepar, heptos: hígado).
 No clasificados: GB.

3. Compuesto por 73 virus.
Gran variedad de Síndromes Clínicos (fiebre, encefalitis y fiebres
hemorrágicas)
Mayor importancia global Dengue, Encefalitis Japonesa y Fiebre
Amarilla.
Otras localizadas en áreas endémicas específicas como: Kyasanur
Forest disease, Valley Encephalitis virus (MVE), Encefalitis St. Louis,
encefalitis producida por Garrapatas (TBE), West Nile viruses (WN).
Vacunas disponibles para:
 FA cepa 17 D viva atenuada
 TBE (virus inactivados)
 Encefalitis Japonesa (virus inactivados)

4.  40 especies se han asociado con enfermedad en humanos.
 34 transmitidos por mosquitos.
 17 transmitidos por garrapatas.
 22 agentes zoonóticos transmitidos por vectores
desconocidos (roedores o murciélagos).

6. 1648: Reconocida como entidad clínica en Yucatán.
1881: Teoría de la transmición por mosquito A. aegypti, por Carlos J.
Finlay (10 en probar transmisión por artrópodos).
1900: Walter Reed demostró un agente filtrable en la sangre de
pacientes (1er agente filtrable como causa de enfermedad en humanos).
1927: Mahaffy y Bauer lo aislaron por vez primera por inoculación en
mono rhesus de sangre de un paciente de Gana (origen de cepa Asibi).
1932: Por vez primera cultivado in vitro.
1937: Theiler y Smith reportan atenuación de cepa Asibi por pases en
tejido de embrión de pollo y demuestran su uso para inmunización en
humanos (17D).
1998: Primer caso reportado desde 1902 en Guyana Francesa con
evidencias de Urbanización de la Fiebre Amarilla.

7. Zoonosis.
Distribución geográfica.
Endémica en África y Suramérica.
Anualmente 1.000 casos (subregistro).
En África se han demostrado tres ciclos ecológicos
 Selvático (de mono a mono por Aedes africanus).
 Rural (de mono a hombre por Aedes simpsoni).
 Urbano (de persona a persona por A. aegypti).
Incidencia mundial estimada:
20000 (15 al 20% fallece).
América 50 a 300 casos anuales.
África 5000 casos anuales
Período de incubación:
Breve duración (3-5 días).

8. Mayor incidencia durante los meses de lluvia (Enero-Marzo).
Principalmente adultos jóvenes, sexo masculino (exposición a
Haemagogus ssp durante la tala de árboles).
Especies de mono que constituyen hospederos efectivos que
desarrollan viremia y formas fatales de la infección (Alouatta
species, Ateles species, Saimiri species, Aotus species).
Especies de mono susceptibles a la infección con viremia sin
signos clínicos (Cebus species, Lagothrix species).
Papel insignificante en el ciclo de transmisión de otros
hospederos como marsupiales, roedores y armadillos.
Principal vector: género Haemagogus.
Transmisión Transovárica demostrada (persistencia durante la
la época de sequía, con disminución de la población adulta del
vector).

9. Mayor incidencia a finales de la época de lluvias e inicios del
período de sequías.
Epidemias con un discreto predominio en el sexo masculino
(aumento en la exposición a vectores selváticos al atardecer).
Proporción de infección de casos clínicos varía de 2:1 hasta 20:1.
La exposición previa a uno o más Flavivirus heterólogos disminuye la
severidad de la infección y aumenta la proporción de infección.
# casos fatales varían entre epidemias (variación de virulencia de
las cepas).
Especies de mono que constituyen hospederos efectivos que
desarroyan viremia sin signos clínicos ni mortalidad, resultado del
equilibrio Hospedero/Parásito (cercopithecid, colobid y prosimians).
Principales vectores: Especies A. furcifer, A. africanus y A. luteocephalus.

12. Posible explicación:
 Protección cruzada por la inmunidad adquirida por
Dengue.
 Baja competencia del las especies asiáticas de A.
aegypti.
Nunca se han reportado casos de Fiebre amarilla.

13. 20 aislamientos mostraron dos linajes evolutivos:
Genotipo I
Genotipo II
Centro y Este de África
II A Oeste de África
II B América
J Virol 1995;69(9):5773–5780.

14. PI: 3 a 6 días
Dos formas clínicas:
 Leve
 Grave o clásica,
(registrándose también formas de gravedad intermedia).
Forma leve.
Poco característica y sólo se sospecha en zonas endémicas y
especialmente durante las epidemias.
Comienzo brusco con fiebre elevada y cefalea [náuseas,
epistaxis, bradicardia leve, proteinuria leve]
Sólo dura 1-3 días y cura sin complicaciones.

15. Forma grave o clásica:
Tres períodos:
Período de infección: instauración de forma súbita, fiebre
elevada (40 °C), cefalea, mialgias.
Hemorragias habituales (metrorragias, petequias, hematemesis,etc).
Período de remisión: 3er día, desciende la fiebre bruscamente
durante unas cuantas horas o días.
En las formas fulminantes, este segundo período no se presenta, sino
que el paciente pasa directamente al tercer período.

16. Período de intoxicación:
Reaparece fiebre.
Instauración de la ictericia (100% de los casos).
Aparición de insuficiencia hepática y/o renal con proteinuria (90%).
Agravamiento de la diátesis hemorrágica. (vómito negro 20% de
los casos.
Signos de deshidratación (alteraciones iónicas y del equilibrio
ácido-básico).
Laboratoro clínico:
Leucopenia con neutropenia.
Fallo orgánico único o múltiple (generalmente hepático y/o renal).
Alteraciones iónicas y del equilibrio ácido-básico.
Coagulopatía por consumo y las cifras de plaquetas pueden estar
bajas o normales.

17. Marcadores de severidad en la
Fiebre Amarilla
 Signos de alarma (clínicos y de laboratorio):
Hemorragias mayores
Signos de insuficiencia hepática
Signos de insuficiencia renal
Signos de choque
Daño multiórgano
SON NECESARIOS SIGNOS PRECOCES DE SEVERIDAD
IPK

18. Características clínicas del Dengue
Guzman MG, Kouri G. Dengue-an update. The Lancet Inf Dis 2002;2:33-42.

19. Características clínicas de la FA

20. Algunas diferencias
 Dengue
El período crítico es
cuando la fiebre cesa.
No íctero
Citolisis hepática menos
marcada. Bilirrubina normal
 Fiebre amarilla
La gravedad (período de
intoxicación) es cuando la
fiebre reaparece.
Íctero en prácticamente todos
los casos.
Severo daño hepático clínico y
por complementarios.
Sangramientos más severos
Daño renal
Manifestaciones encefálicas

21. Tres entidades a tener en cuenta
Malaria Hepatitis Leptospirosis
Epidemiología
Ciclo de la fiebre
Gota gruesa
Enzimas hepáticas
El íctero coincide con
la mejoría
Leucograma
Ante la duda tratarla
PUEDEN COINCIDIR EN EL PACIENTE
(coinfección)

22. Clínicamente indistinguible de otras infecciones:
Hepatitis, Malaria, Leptospiras Fiebre Valle Rift, F. Tifoidea, Fiebre Q.
Con otras Fiebres Hemorrágicas:
Dengue, Lassa, Marburg, Ébola, Fiebres Hemorrágicas de Bolivia, Argentina y
Congo.
Aislamiento viral.
Demostración del Ag viral ó Acs específicos.
Estudio histopatológico.

23. Muestras: Sueros pareados, material de Necropsia,
biopsia (contraindicada)
Aislamiento viral
Suero de 4 primeros días de la enfermedad hasta los 14 días.
Líneas celulares continuas de riñón de mono (MA-104, Vero, LLC-MK2)
Cultivo primario de fibroblastos de embrión de pollo y pato.
 Inoculación intracerebral en ratón (especímenes clínicos).
 Inoculación intratorácica de especie Toxorhynchites ssp. (A. aegypti).
Después de 10 a 15 días IF para detección de Ag ó subpase en ratón
lactante.
 Inoculación en cultivo celular de mosquito. A. Pseudoscutellaris (alta
sensibilidad, PI corto 3 a 6 días) Aedes aegypti y A. albopictus son
susceptibles

24. Detección de Antígeno
 IF con Ac policlonales ó monoclonales.
 Inmunocitoquímica de Hígado postmortem.
Yellow fever virus. Coloured Transmission Electron
Micrograph (TEM) of yellow fever viruses (yellow-
red, at centre) on the surface of an infected cell
Microscopía electrónica

25. Diagnóstico molecular
PCR ó Hibridización de Ácidos Nucleicos para la detección temprana
(RT– PCR).
Diagnóstico serológico
Detección de IgM duración variable
Métodos empleados :
IH, FC, NT, HRs, IFI, RIA.
ELISA :
de captura de Antígeno (70 % de sensibilidad) (Ag no infecciosos)
de Ac IgM (presentes hasta los 18 meses postvacunación,
especificidad relativa.
La reacción cruzada complica el serodiagnóstico en casos con exposición
previa a Flavivirus.
El uso de vacunas puede confundirlo

26. HÍGADO
Necrosis de los hepatocitos en la zona media del lóbulo hepático.
Degeneración eosinofílica con formación de cuerpos de Councilman
(material amorfo sin estructura viral)
Cambios multivacuolares y microvacuolares después del 8vo día de la
enfermedad
Respuesta inflamatoria ausente o leve.
RIÑON
Cambios glomerulares insignificantes comparados con la necrosis
tubular aguda.
Transformación de la membrana basal del glomérulo.
Aumento de la permeabilidad a las proteínas (albuminuria)

27. CORAZÓN
Fibra miocárdica con degeneración e infiltración grasa.
CEREBRO
Edema y hemorragias petequiales.
BAZO Y GANGLIOS
Depleción de elementos linfocíticos.
Acumulación de macrófagos e histiocitos en los folículos
esplénicos.

28.  Medidas de soporte
 Casos graves en UCI( vigilar hipotensión y desequilibrio
hidroelctrolítico)
 Rivabirín: in vitro sí se han obtenido resultados, pero in vivo
las dosis deben ser mayores incompatibles con la permisividad
en humanos, en animales no ha tenido efectos terapeúticos.
 IFN– : efecto en el entorpecimiento o retraso en la irrupción
de la viremia y la enfermedad, pero no ha tenido efectos sobre
la supervivencia.

29. Vacunas:
 1937 atenuación de cepa Asibi por pases en embrión de pollos
(17D).
 Virus vivos atenuados.
 Segura y muy eficaz.
 Dos formulaciones 17D-204 (Australia y EUA) y 17DD (Brasil)
que poseen 99% de homología.
 95% de los vacunados desarrollan inmunidad duradera (10 años
y hasta 35 años).
 Reacciones adversas eran sumamente raras.

30.  Reacciones leves (cefalea, mialgia, febrícula de 5 a 10
días).
 Reacciones de hipersensibilidad [rash y asma poco
frecuentes (1/130000-250000) en personas con alergia
previa al huevo u otros componentes (gelatina)].
 Puede ocurrir una viremia de la cepa vacunal tras la
administración, en personas saludables, pero usualmente
es transitoria (1a semana).

31. Adverse Events Associated with 17D-Derived Yellow
Fever Vaccination --- United States, 2001--2002
 7 casos de Enfermedad Viscerotrópica y 4 casos de Enfermedad
Neurotrópica.
 Vigilancia de efectos adversos (Junio 2001): Reportes de casos con
Enfermedad Febril Asociada a vacuna de FA en Instituciones de Salud
que administran 17D :
Enfermedad que aparece antes de 30 días de haber recibido la 17D
 Junio 2001- Agosto 2002: 117 reportes (6 individuos con
Enfermedad Severa AVD y AND)

32.  Encefalitis pos-vacunal. Efecto adverso más frecuente, que disminuyó
su incidencia con la estandarización del proceso de producción en 1945
de la vacuna 17D.
 Reacción adversa más común entre los niños.
 27 casos confirmados por 17D reportados en la literatura científica.
 De ellos 16 eran < 9 meses, los otros 7 entre 3-76 años.
 3 casos en EUA: (1959, 1965, 1998) uno de ellos desenlace fatal del
que se aisló el virus del Cerebro. (sólo 1 caso aparece reportado en la
literatura).
 Uno de los casos + reciente (2002) en Tailandia. Hombre de 53 años,
seropositivo al VIH.
 2001-2002: Cuatro reportes al Vaccine Adverse Event Reporting
System (VAERS) en casos de enfermedad neurotrópica asociada a 17D.
 Riesgo estimado de EN asociada a Vacuna FA <1/8000000

33.  Nueva reacción severa asociada a vacuna de FA.
 Reportada previamente como Fallo Multiorgánico Sistémico Febril.
 Los primeros 7 casos aparecen en la literatura científica en Julio
2001 (1996-2001) seis de ellos fueron fatales.
 Análisis retrospectivo con hallazgo de 3 casos probables nuevos.
 Demostrando el potencial viscerotrópico de la vacuna 17D en
determinados individuos y un variado espectro en la severidad de la
enfermedad (formas moderadas con disfunción orgánica focal-
disfunción severa con fallo multiorgánico sistémico- muerte).

34. Contraindicaciones de la vacuna
antiamarílica
• Niños menores de 1 año de edad.
• Adultos mayores de 60 años de edad.
• Embarazo y lactancia.
• Personas que toman esteroides por períodos largos de
tiempo.
• Enfermedades del tejido conectivo u otras entidades que
condicionen inmunosupresión.
• Pacientes infectados por el VIH.
• Diabetes mellitus descompensada.
• Alergia al huevo o a la gelatina.

35. Las llamas arrasaron con más de 500.000 hectáreas de
bosques, pasturas y cultivos en los norteños
departamentos de San Pedro, Concepción y Amambay,
los más boscosos del país donde aún se registran más
de 1.000 focos de incendio.

36. DISTRIBUCIÓN ESPACIAL DE CASOS SOSPECHOSOS Y CONFIRMADOS EN EL
PARAGUAY Y SU RELACIÓN CON LOS FOCOS DE INCENDIOS
Representación de los focos
de incendios
Representación de los casos