Ponente: Dr. Rubén Darío Vásquez Becerra - Médico Infectólogo
Reunión: Primera Sesión Ordinaria del mes de Mayo del año 2014
Fecha: Miércoles 07 de Mayo
Lugar: Sociedad Peruana de Neurología
Tratamiento Antiretroviral para la infección por el VIH
1. TRATAMIENTO
ANTIRETROVIRAL PARA
LA INFECCION POR EL VIH
Rubén Darío Vásquez Becerra
Médico Infectólogo
Estrategia Sanitaria Nacional de Prevención y control
de ITS/VIH/SIDA
Ministerio de Salud
2. INTRODUCCION
La posibilidad de controlar al VIH mediante el uso de
terapia antiviral específica fue determinado al final de la
década de los 80s y principios de los 90s.
La enfermedad se transformó de un proceso con alta
mortalidad (100% de casos) a una enfermedad crónica
manejable con perspectivas de sobrevida con calidad de
vida por varios años.
A fines de los ’90s y principios del milenio 2000 ya se
conocía que la terapia de gran actividad era efectiva para
disminuir la carga viral y recuperar el estado inmune.
3. Mortalidad en pacientes con
CD4<100/L con IP en USA 1994-
1997
0
10
20
30
40
‘94 ‘95 ‘96 ‘97
Muertepor100personaño
0
20
40
60
80
100
TerapiaARVincluyendoIP
Muerte
ARV
Palella et al., NEJM, 1998
% TARGA
SIDA
Muerte
0
5
10
15
20
25
30
35
‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 ‘00
100
80
60
40
20
0Incidenciapor100paño
EuroSIDA, 2000
Mortalidad por SIDA incidencia
en Europa 1995-2000
Mortalidad por SIDA en países
desarrollados en la era del TARGA
4. Enrolamiento a TARGA y Muerte por SIDA.
Ministerio de Salud Perú. 2000 - 2011
1157
3040
4812
8512
10236
14998
16542
17241
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Pacientes en TARGA Muerte Por SIDA
Fuente: ESNITSS
Datos a Diciembre de 2013. Rubén Vásquez.
5. Cuando Comenzar el Tratamiento
Categoría clínica
Conteo CD4
(células/mm3)
CV
(copias/mL)
Guías
DHHS
10/2013
Guías
IAS-USA
2012
Enfermedad asociada al SIDA o
síntomas severos
Cualquier valor Cualquier valor Tratar
Asintomática <500 Cualquier valor Tratar
>500 Cualquier valor Tratar
Mujeres embarazadas Cualquier valor Cualquier valor Tratar
Nefropatía asociada al VIH Cualquier valor Cualquier valor Tratar
Co-infección VIH/VHB cuando
se da tratamiento para VHB
Cualquier valor Cualquier valor Tratar
DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision October 30, 2013; Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402.
Las guías IAS-USA recomiendan iniciar TAR en pacientes con VIH e infección activa con virus de hepatitis C, alto riesgo
de/o enfermedad cardiovascular, e infección primaria sintomática con VIH
6. Cuando Comenzar Tratamiento:
Diversidad y Consenso Global
Conteo CD4 (células/mm3)
SIDA o Síntomas
relacionadas a
VIH <200 200-350 350-500 >500
Estados Unidos
DHHS (2013) Sí Sí Sí Sí Sí
IAS-USA (2012) Sí Sí Sí Sí Sí
British HIV Association (2013) Sí Sí Sí Considerar Diferir
European AIDS Society (2013) Sí Sí Sí Considerar Considerar
OMS (2013) Sí Sí Sí Sí Diferir
Las guías IAS-USA recomiendan iniciar TAR en pacientes con VIH e infección activa con virus de hepatitis C, alto riesgo
de/o enfermedad cardiovascular, e infección primaria sintomática con VIH
DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision February 12, 2013; Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402; EACS. Available at:
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org. Revision November 2012; BHIVA. Available at: www.bhiva.org;
WHO. Available at http://www.who.int/publications/guidelines/hiv_aids/en/index.html.
7. Mantener conteo CD4 más alto y prevenir
daño irreversible al sistema inmune
Disminuir riesgo de complicaciones
asociadas al VIH (infecciosas,
neoplásicas, otras)
Disminuir riesgo de condiciones no-
oportunistas
– Enfermedad cardiovascular, enfermedad
renal, enfermedad hepática y neoplasias e
infecciones no asociadas al SIDA
Disminuir riesgo de transmisión
Potenciales Beneficios y Riesgos
de Un Tratamiento Temprano
Efectos adversos y toxicidad asociada al
tratamiento
Desarrollo de resistencia antirretroviral
– Pérdida de futuras opciones de
tratamiento
Aumento de tiempo tomando
medicamentos
Uso prematuro de tratamiento antes de
tener mejores opciones futuras
Transmisión de virus resistente en
pacientes que no mantienen una
supresión virológica adecuada
Beneficios Riesgos
DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision October 30, 2013.
8. Condiciones Que Favorecen Un
Inicio Más Temprano de TAR
Edad más avanzada
Embarazo
Riesgo de transmisión a la pareja sexual
Infecciones oportunistas agudas
Disminución rápida de conteo CD4 (por ejemplo, >100 células/
mm3 por año)
Cargas virales más altas (por ejemplo, >100,000 copias/mL)
Nefropatía asociada al VIH
Co-infección con VHB cuando se necesita tratamiento para el
VHB
DHHS. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision October 30, 2013.
9. Breve Reseña del Tratamiento
Antirretroviral
Comienzos de los 80’s – Ningún tratamiento efectivo
Finales de los 80’s – Monoterapia con zidovudina
Comienzos de los 90’s – Monoterapia secuencial con INTR y
doble terapia con INTR
Finales de los 90’s – Inicio del tratamiento altamente activo (TAR)
Comienzos de los 00’s – Estudios de interrupción del tratamiento
Finales de los 00’s
– Inicio más temprano del tratamiento
– Combinaciones de agentes más potentes
– Nuevas clases terapéuticas
Comienzos de los 10s – Regímenes de una tableta una vez al día
14. Estudio 2NN: Conclusión
El tratamiento antiretroviral con nevirapina o
efavirenz, mostró similar eficacia, por lo que
esquemas de tres drogas con cualquiera de
estos ITRNN son válidos para tratamiento de
primera línea. Existen, sin embargo, diferencias
en el perfil de seguridad. La combinación de
nevirapina y efavirenz no aumentó la eficacia y
por el contrario causó mayores efectos
adversos.
15. ACTG 384: Conclusiones
La eficacia de las drogas antiretrovirales
depende de cómo se combinan. La
combinación de zidovudina, lamivudina y
efavirenz fue superior a los otros
esquemas antiretrovirales usados como
terapia inicial en este estudio.
16. < 200 copias/mL < 50 copias/mL
Nivel de Supresión Virológica
SujetosconsupresióndeCValas48
semanas(%)
Brazos de EFV
Brazo de 3 NITR
74
89
83
61
N = 1147 pacientes naïve
randomizados a:
– ZDV/3TC/ABC
– ZDV/3TC + EFV
– ZDV/3TC/ABC + EFV
167 pacientes tuvieron falla
virológica
– 21% en el grupo de 3 NITR
– 11% en los brazos de EFV
(P < .001)
Tiempo para falla virológica menor
para el esquema de 3 NITR
independientemente de carga viral
basal
– ≥ 105 copias/mL: P < .001
– < 105 copias/mL: P = .001
Cambios en CD4+ similares
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Gulick RM, et al. N Engl J Med. 2004;350:1850-1861.
ACTG 5095: Eficacia
17. Aumento en Cmax y vida media con
Lopinavir/rtv vs. Lopinavir
Sham HL, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3218-3224
18. Porcentajecon<50copias/mL
Clase de régimen
BPI NRTI
AumentoenCD4+
64 64
51
44
+209
+174
+150
+178
*
*†
*
*†
†
NNRTI PI
*P <.01: BPI o NNRTI vs NRTI; BPI o NNRTI vs PI.
†P < .05: NRTI vs PI.
*P = .003: BPI vs otros.
†P < .05: NNRTI o PI vs NRTI.
Respuesta Virológica Respuesta Inmunológica
0
20
40
60
80
100
0
50
100
150
200
250
BPI NRTINNRTI PI
Clase de régimen
Bartlett JA, et al. AIDS. 2006;20:2051-64.
Eficacia de los esquemas basados en
NNITRs vs esquemas basados en IPs
20. Esquemas de Tratamiento
A partir de una base de 2 NITRs
Basados en NNITR (Preferido EFV)
– Ventajas
Menos riesgo de lipoatrofía e hiperlipidemia
Se salva IP para el futuro
– Desventajas
Baja barrera genética para la resistencia
Resistencia cruzada entre NNITR
Problemas de piel
Potencial para interacciones con CYP450
21. Esquemas de Tratamiento
A partir de una base de 2 NITRs
Basados en IP
– Ventajas
Se salva NNITR para el futuro
Mayores datos prospectivos
Beneficio de sobrevida
– Desventajas
Complicaciones metabólicas
– Lipodistrofia, dislipidemia, resistencia a la insulina
Inhibidores del CYP450
– Potencial para interacciones con otras drogas
22. Guías IAS-USA:
Regímenes Preferidos
INNTR Efavirenz/emtricitabina/tenofovir
Efavirenz + abacavir/lamivudina1-3
IP Atazanavir + ritonavir + emtricitabina/tenofovir
Atazanavir + ritonavir + abacavir/lamivudina3,4
Darunavir + ritonavir (qd) + emtricitabina/tenofovir
II Raltegravir + emtricitabina/tenofovir
INSTI: Integrase strand transfer inhibitors.
1HLA-B*5701-negative patients with baseline plasma HIV RNA <100,000 copies/mL.
2Avoiding the use of abacavir or lopinavir/ritonavir might be considered for patients with or at high risk of cardiovascular
disease.
3HLA-B*5701 screening is recommended before abacavir administration to reduce the risk of hypersensitivity reaction.
4Patients with baseline plasma HIV RNA <100,000 copies/mL.
Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402.
23. Guías IAS-USA:
Regímenes Alternativos1
NNRTI Nevirapina + emtricitabina/tenofovir o abacavir/zidovudina2 (B-Ia)
Rilpivirina/emtricitabina/tenofovir (B-Ia)
Rilpivirina + abacavir/lamivudina2 (B-Ia)
PI Darunavir + ritonavir + abacavir/lamivudina2 (B-III)
Lopinavir/r3 (qd o bid) +
abacavir/lamivudina or emtricitabina/tenofovir (B-Ia)
II Raltegravir + abacavir/lamivudina2 (B-IIa)
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir (B-Ia)
Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402.
INSTI: Integrase strand transfer inhibitors.
1Zidovudine/lamivudine is an alternative NRTI component of NNRTI-, PI/r-, and raltegravir-based regimens, but the toxicity
profile of zidovudine reduces its utility.
2HLA-B*5701 screening is recommended before abacavir administration to reduce the risk of hypersensitivity reaction.
3Avoiding the use of abacavir or lopinavir/ritonavir might be considered for patients with or at high risk of cardiovascular
disease.
28. Inhibidores de Fusión
3c. Fusión
completa
1. Unión
al CD4
3b. Interacción
de resortes
CXCR4
CCR5
gp120
3a. Anclaje
CD4
2. Interacción de
co-receptores
Célula
VIH
VIH
VIH
gp41
gp41
VIH
Inhibidor de
fusión
CXCR4
CCR5CD4
29. Mecanismo de acción de los
inhibidores de fusión
gp 41 tiene dos regiones, HR1 y HR2
Estas interaccionan y producen un efecto de resorte que
acerca las membranas
La energía liberada facilita la fusión de las membranas
T-20 es un péptido de 36 aminoácidos similar a HR2,
de tal manera que se une a HR1 y bloquea la
interacción con HR2
Kilby JM, Eron JJ. N Engl J Med 2003; 348:2228-2238
30. T-20 o Enfuvirtide
Dosis en adultos 90 mg SC bid
No necesita ajuste en disfunción renal o hepática
32. 89
100
94
100
93
88
100
94 94
86
0
20
40
60
80
100
120
100 mg 200 mg 300 mg 400mg EFV
<400 copias <50 copias
MK-518
Eficacia:
Todas las dosis
mostraron
disminución de
2.2 logs con
aumento de CD4
de 75-135 células
Markowitz M, et al. XVI IAC Toronto, Canada, Aug. 13-18, 2006; Abst. THLB0214.
Raltegravir
Estudio 004: eficacia virológica
33. Estudio 004: Raltegravir versus Efavirenz
Después de 5 Años
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0
20
40
60
80
100
Pacientes(%)
CV <50 copias/mL
AumentoenCD4
Aumento en CD4
86%*
82%
189
163
Raltegravir
400 mg bid
(n=160)
Efavirenz
600 mg qd
(n=38)
Raltegravir
400 mg bid
(n=160)
Efavirenz
600 mg qd
(n=38)
*Raltegravir fue no inferior a EFV (P<0.001). Todos los pacientes recibieron emtricitabina/tenofovir.
Lennox J, et al. Lancet. 2009;374:796-806.
Gotuzzi E, et al. JAIDS. 2012 ;61:73-77.
Sem. 48
5 años
69%
62%
302
276
Sem. 48
5 años
34. Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB.
Pacientes con alto grado
de resistencia, promedio 11
mutaciones de IP
Elvitegravir 50-mg y 125-
mg no fueron inferiores al
IPC
125 mg demostró mayor
eficacia comparada con
IPC
Tasas de efectos adversos
fueron similares
CV<50 a las 16 semanas,%
IPC 30
Elvitegravir 50 mg 38
Elvitegravir 125 mg 40
Elvitegravir
50 mg
(n = 71)
Elvitegravir
125 mg
(n = 73)
ΔCValas24
semanas
IPC
(n = 63)
-1.2
-1.4
-1.7
-2.0
-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
0
P = .27
P = .02
Elvitegravir
Respuesta virológica
36. NRTIs: EFECTOS ADVERSOS
Anemia
– Zidovudina (ZDV)
Neuropatía
– D4T, DDI, DDC
Pancreatitis
– DDI, DDC
Hipersensibilidad
– Abacavir
Hipertrigliceridemia
– Estavudina (D4T)
Acidosis
– Mayor riesgo con
ZDV, D4T, DDI
– Más común con
mayor tejido adiposo
Osteopenia – Patol.
Renal: TDF
37. TOXICIDAD MITOCONDRIAL
Afecta principalmente a órganos dependientes
de la función mitocondrial, como Páncreas,
Músculo esquelético y cardiaco, tejido adiposo.
Manifestaciones clínicas como acidosis láctica y
esteatosis hepática.
Inducidos por d4T,ddI.ddC y AZT.
39. NEVIRAPINA:
Hepatotoxicidad
Hepatotoxicidad, cuando aparece es severa
– Frecuentemente asociado con rash
– Mayor riesgo en mujeres con CD4 >250
(12-veces mayor riesgo)
– Riesgo incrementado en hombres con CD4
> 400 (3-veces mayor riesgo)
– Mayor riesgo durante las 1st 6 semanas
(puede continuar el riesgo hasta las 18 ss)
– Síntomas: frecuentemente no-específicos,
incluyen fatigua, malestar, anorexia,
náusea, ictericia
Dear Health Care Professional Letter, Feb 2004 Boehringer Ingelheim
40. EFAVIRENZ
Con cautela en pacientes con
desórdenes psiquiátricos. Puede
producir sueños vívidos, insomnia,
somnolencia, dificultad para
concentrarse, mareos, amnesia,
confusión o agitación
En algunos pacientes con historia de abuso de
drogas puede incrementarse su ansiedad por
consumirla
Soporte de salud mental debería estar disponible
41. Toxicidad de los distintos IP
SQV IDV RTV NFV LPV FPV ATV TPV DRV
Gastrointestinal + + ++ ++ ++ + ++ ++
Efectos metabólicos + + ++ + + + ++ +
Hepatitis ++ ++
Nefrolitiasis ++
Parestesias + +
Bilirrubina + ++
Rash + + +
Astenia + +
+ asociado a toxicidad ++ toxicidad principal
42. Síndrome da
Lipodistrofia
Asociada a
Tratamiento ARV
Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento
Coordenação Nacional de DST e Aids
Ministério da Saúde
Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento
Coordenação Nacional de DST e Aids
Ministério da Saúde
43. Combinaciones de Nucleosidos
que NO deben usarse
ddI + d4T
– Aumento de toxicidad
Neuropatía periférica, Pancreatitis, Hiperlactatemia
– Casos serios (algunos fatales) de acidosis láctica con esteatosis
aguda hepática con o sin pancreatitis en gestantes
FTC y 3TC
– Espectro similar de resistencia
d4T + ddC; ddI + ddC
– Aumento de neuropatía
d4T + ZDV; ddC +3TC
– Antagonismo
44. Combinaciones de Nucleosidos
que no deben usarse
ABC + TDF + 3TC (FTC)
– Alta tasa de falla temprana en pacientes naive
TDF + ddI + 3TC (FTC)
– Alta tasa de falla temprana en pacientes naive y
mayor toxicidad
Nevirapina en ciertos casos
– Se ve alta incidencia de toxicidad hepática (algunos
casos fatales)
Mujeres con CD4> 250
Hombres con CD4 > 400
46. Cuando Iniciar TARV durante una
Infección Oportunista aguda:
IAS–USA Recommendations 2012
Iniciar TARV tan pronto como sea posible,
preferentemente dentro de las dos primeras
semanas (AIa) excepto en Meningitis TB y
criptococo.
– Pacientes with meningitis cryptococósica debe ser
manejado en consulta por expertos (BIII)
– Pacientes con TB tan pronto como sea posible pero
dentro de las siguientes 2 semanas si CD4 < 50 cells/µL
– Dentro de las primeras 2-8 semanas de tratamiento TB
para meninigitis TB
– Dentro de las primeras 8 – 12 semanas de tto por
meningitis por cripto u otras IO.
49. Prevalencia de Resistencia
Antirretroviral Transmitida
0
5
10
15
20
Cualquier clase INTR INNTR IP
Resistencia(%)
Europa 2006 (n=2687)
EEUU CDC 2006-2009 (n=10,338)
Adolecentes EEUU 2005 (n=55)
8.4%
15.7%
18.2%
7.8%
14.5%
4.7%
6.9%
3.6% 4.1%3.6%
2.3%
2.9%
Vercauteren J, et al. J Infect Dis. 2009;200:1503-1508.
Ocfemia MC, et al. 19th CROI. Seattle, 2012. Abstract 730.
Viani R, et al. J Infect Dis. 2006;194:1505-1509.
1-3% en Perú 2007-9; Soria AIDS Research
Human Retro 2012 y Lama JAIDS 2006
50. Cohorte CNICS : Prevalencia de Mutaciones de
Resistencia Según la Clase (Pacientes Tratados)
0
20
40
60
80
100
2002
(n=368)
2004
(n=499)
2006
(n=585)
2008
(n=190)
Prevalencia(%)
>1 IP mayor
>1 INNTR mayor
>1 INTR
40%
(35, 45)
45%
(40, 50)
75%
(70, 79)
30%
(25, 33)
52%
(48, 57)
66%
(62, 70)
25%
(21, 28)
43%
(39, 47)
54%
(49, 58)
15%
(10, 20)
36%
(29, 43)
43%
(35, 58)
Aldous JL, et al. Clin Infect Dis. 2012;55:1135-1143.
CNICS: CFAR Network of Integrated Clinical Systems.
51. Nuevos Retos
1. La infección asintomática no es
inocua. Estado de Inflamación crónica
2. Test and Treat
3. Vacuna…..una quimera??
The paradox of the immune response in HIV infection:When inflammation becomes harmful. H. Ipp,
A. Zemlin / Clinica Chimica Acta 416 (2013) 96–99