(2024-25-04) Epilepsia, manejo el urgencias (doc).docx
Seom clinical guidelines for the management of metastatic
1. SEOM clinical
guidelines for the
management of
metastatic breast
cancer 2013
A. LLOMBART CUSSAC • J. DE LA HABA RODRIGUEZ •
A. RUIZ SIMON• I. ALVAREZ LOPEZ • J.CORTES CASTAN
M Carmen Martínez Casanova 19/11/2013
2. Selección de la Modalidad de Tratamiento
•Localización Única
•Síntomas Focales
•“Crisis Local”
–Riesgo de Fractura
–Compresión Medular
–Mts Cerebrales
•Enfermedad
Multifocal
•Crisis Visceral
TRATAMIENTO
LOCAL
TRATAMIENTO
SISTÉMICO
Aumentar PFS y si es posible
supervivencia
Dado que el cáncer de mama metastático no es
curable, la calidad de vida será un objetivo
primordial en el tratamiento
3. Medical history
Comorbidities
Pathological, molecular and clinical reports from
primary tumor.
Prior therapies and timelines
Thorough symptom description
Physical examination
Performance status
Comprehensive description of the lesions accessible
through physical examination
Contemplate photographic images of skin lesions
Blood tests
Complete blood count
Liver and renal function tests, alkaline phosphatase,
calcium
Tumor markers: Ca 15.3; CEA
Circulating tumor cells .-Remains investigational
Imaging
Thoracic and abdominal CT-scan is preferred to chest X-ray and
liver ultrasound
MRI or PET–CT should be considered for particular cases
Routine evaluation of the CNS is not mandatory. Presence
ofrelated signs or symptoms warrants an MRI or CT-scan
Bone X-ray series to confirm lesions and evaluating fracture
risk
Bone scan; Routinely recommended for study of bone
disease
Tumor biomarkers
ER/PR and HER2 status must be assessed whenever
technically possible. Mandatory for patients with no
information from the primary tumor
4. Siempre que sea posible debe realizarse Rebiopsia de
la Enfermedad Metastásica con el fin de seleccionar
de la manera más adecuada posible el tratamiento
Sistémico (+ desconocido o discordancia)
Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.
un 15% de
tumores con
receptor
estrogénico
positivo
pierden esta
positividad al
recidivar.
7. RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
Localización limitada a tejidos blandos, hueso, o
bajo volumen de enfermedad visceral
Enfermedad indolente o progresión lenta
• Beneficio Clínico previo a HT ( R. objetiva o
establización >24 sem)
HORMONOTERAPIA
•ILE Corto
•Enfermedad Visceral Rápidamente
Progresiva
•Resistente a HT previa en Enf.
Avanzada
Dudas a sensibilidad al tratamiento
hormonal
QUIMIOTERAPIA
Protocolo : Criterios No Hormonodependencia:
Linfangitis Pulmonar
Metastasis hepátias > 30% parénquima
Metástasis SNC
Enfermedad rápidamente progresiva o ILE < 24 meses
8. 70% tumores ER +
1/3 de tumores ER/PR positivo tiene Resistencia primara a tratamiento hormonal y la
mayoría desarrollan resistencia tras tratamientos prolongados
La sobreexpresión de HER2 es un mecanismo de endocrino Resistencia (shc, EGFR/HER-2,
IGFR) activan vías de proliferación PI3K/AKT MAPK fosforilación de coactivadores y
transcripción del receptor estrogénico
Las vías PI3 K/AKT/mTOR : everolimus puede revertir la resistencia combinado con
exemestano
Belle -4 y
Belle-2 con
BKM120
9. Estado
reproductivo
Premenopausica Menopausica
TRATAMIENTO
PREVIO
TH previo
(neo)adyuvancia
(1) No ET previa
en estadios
tempranos
(2) Tamoxifeno
(3) IA
(4) Tamoxifeno y
IA
Tiempo desde
Tratamiento en
Adyuvancia
(1) no
adyuvancia ET
(2) Durante 2
primeros años
de ET
(3) Desde el 3er
año de ET hasta
1 año finalizarlo
(4) Mas de 1
año desde el fin
de ET.
SENSIBLES
> 1 años tras TH
No TH previo
RESISTENTES
Progresión en curso de tto o < 1 año tras Th deben hacer switch a un
farmaco diferente
Progresión durante los 2 primeros años de tto examinar la endocrino
sensibilidad del tumor y estrecha monitorización
10. SECUENCIAS DE
TRATAMIENTOS
HORMONALES CMM
PREMENOPÁUSICA
TAMOXIFENO
la supresión ovárica /
castración(OC) más
tamoxifeno ofrece mejores
resultados que o OC o TMX
solos
Progresión a OC o TMC
switching
OC + IA o Fulvestramt
no hay ensayos
clinicos
POSTMENOPÁUSICA
No TH previo o > 1
año fin TH
PRIMERA LINEA
INHIBIDORES DE LA
AROMATASA
FULVESTRANT 500
SEGUNDAS LINEAS
Progresión a
Tamoxifeno
IA
o Fulvestram 250
Progresión a IA NO esteroideos
Fulvestram 500 o Exemestano
, Exemestano + Everolimus
Tamoxifeno (FaseII)
LINEAS SUCESIVAS
si CB a ET
IA, F, o Tamoxifeno
Progestagenos (Megestrol
y acetato de
medroxiprogesterona)
Dosis altas de andrógenos
y estrógenos
¿¿ Tto
combinado
F+Anastrozo
??l
11. Descripción: inhibidor de la aromatasa esteroideo.
Estudios:
1.Fase II: se evaluó la eficacia de exemestano tras
inhibidores de la aromatasa no esteroideos.
LФnning 241 mujeres con exemestano, de las
cuales 105 habían recibido tratamiento con
anastrozol, letrozol o vorozol.
4,8% RC o RP o parcial, duración de de 15 meses y
15,6% estabilización mantenida al menos 6 meses.
El beneficio clínico fue, por tanto, del 20,4% y el
tiempo medio a la progresión, de 12,9 semanas.
1.Fase III doble ciego randomizado
(EFECT): exemestano frente a fulvestrant tras fallo
a 1ª línea con un inhibidor de la aromatasa no
esteroideo.
693 pacientes, 60% > dos líneas de HT y
un 60% afectación visceral.
No diferencias en respuesta, beneficio clínico o
tiempo a la progresión entre las dos ramas de
tratamiento, siendo el beneficio clínico para
exemestano de un 23%.
1.·Estudio SOFEA
fulvestrant vs fulvestrant-anastrozol vs
examestano.
tampoco se demostró que ninguna de las ramas
con fulvestrant mejoraran la tasa de respuestas, la
supervivencia libre de progresión o global frente a
la de exemestano.
Exemestano
Descripción: se trata de un agente bloqueador
selectivo del receptor de estrógenos que presenta
actividad antiestrogénica pura y que ha demostrado
capacidad de inhibir el crecimiento celular en cultivos
de células resistentes a tamoxifeno.
Estudios:
Existen cuatro estudios fase III randomizados:
Uno de ellos frente a tamoxifeno en primera línea, en
el que no hubo diferencias en tiempo a la progresión ni
supervivencia, pero tamoxifeno presentó mejor
respuesta y beneficio clínico.
Dos estudios lo han comparado al anastrozol, en
segunda línea tras fallo a tamoxifeno, demostrando
equivalencia.
El estudio EFECT mostró equivalencia de fulvestrant a
exemestano tras fallo a un inhibidor de la aromatasa
no esteroideo, presentando un beneficio clínico del
18%.
Recientemente el estudio CONFIRM que comparaba
dosis altas (500) versus bajas (250) de Fulvesrant en
pacientes metastásicas tras fallo a primera línea
hormonal, concluyendo que las dosis altas producen
un mayor beneficio en tiempo a progresión
Fulvestran
Descripción: es un modulador selectivo del
receptor de estrógenos, es decir, el
fármaco compite con los estrógenos para
fijarse al receptor.
Estudios: existen datos indirectos sobre la
eficacia de tamoxifeno tras fallo a un
inhibidor de la aromatasa que proceden
del estudio de Mouridsen y colaboradores.
Se trataba de un estudio doble ciego que
comparaba tamoxifeno y letrozol en
primera línea de tratamiento con
posibilidad de cruzar los tratamientos a la
progresión. Las pacientes tratadas con
tamoxifeno tras fallo a letrozol tenían una
supervivencia media de 19 meses desde el
momento de cruce de tratamiento, pero ni
la respuesta ni el tiempo a progresión
fueron reportados. Esto hace que pueda
plantearse como un tratamiento razonable
en dicha situación.
Tamoxifeno
Descripción: con un mecanismo de
acción no bien conocido, su actividad
se ha relacionado con la inhibición de
la aromatasa y el receptor de
glucocorticoides, andrógeno y
progesterona. Su uso está relegado a
la tercera línea de tratamiento.
Estudios: no existen datos sobre su
eficacia tras fallo a inhibidor de la
aromatasa, ya que en los estudios
comparativos con inhibidores no se
contempló un diseño cruzado.
Progestágenos
En caso de pacientes con resistencia adquirida a inhibidores de
aromatasa no esteroideos, el estudio fase III BOLERO-2 comparó
exemestano frente a exemestano-everolimus con mejoría
estadísticamente significativa en tasa de respuestas y
supervivencia libre de progresión ( 6,9 meses frente a 2,8 meses)
para el brazo de la combinación para todos los subgrupos incluidas
las pacientes con enfermedad visceral.
12. Triple negativo
o
ER + no candidatos a TH
por criterios de
resistencia o agresividad
de la enfermedad.
En general no debe
administrarse
concomitante con ET
Si es valido secuencial
No influye el fenotipo
en la elección del tto,
Si por factores
individuales
Se prefiere la
MONOTERAPIA
Combinaciones para
pacientes muy
sintomáticas,
enfermedad agresiva o
amenaza para la vida
13. Primera línea de
tratamiento HER 2 -
Antraciclinas y Taxanos son los mas
activos
• Docetaxel (60–100 mg/m2) or
paclitaxel semanal(80–90
mg/m2) +/- bevacizumab
• Adriamicina o Epirrubicina
Toxicidad dosis limitante
• Pegylated (caelyx) or non-
pegylated (myocet) opciones
validas si tto previo con
antraciclinas
Recaidas Precoces con
tto previo Taxanos y
Antraciclinas
Capecitabina
tb (1ª línea en baja carga
tumoral, ancianas o
frágiles)
Bevacizumab + Placitaxel
o Capecitabina
↑PFS
(enfermedad sintomática
o agresiva)
Duración del tratamiento: Monoterápia hasta progresión o Toxicidad inaceptable,
Régimenes mas tóxicos 6 u 8 ciclos
14. No hay límites en número
de líneas
Mantenimiento de buena
calidad de vida con control
de síntomas
Pocos beneficios en
supervivencia evitar
regímentes tóxicos
Taxanos
(standard or
nabpaclitaxel)
Antraciclinas
(liposomal)
Vinorelbina
(oral or IV)
25% R Capecitabina
Eribulina
Carboplatino
/gemcitabine
? NO FIII
Factores importantes decidir un tratamiento,
- estado general de la paciente, tratamientos previos ,
preferencias de la paciente.. —
- Objetivo será un incremento de la supervivencia y,
sobre todo, un control sintomático y una mejora de la
calidad de vida de las pacientes.
15.
16. 17–20 % mas
agresivos /
tratamiento
anti Her-2 con
importantes
mejoras en
supervivencia
• Desde el
primer
tratamiento.
•
Combinaciones
con QT o TH
preferibles a
anti Her2 solo.
• Combinación
de dos agentes
anti-HER2 es
efectiva en
algunos
subgrupos.
• Debe
mantenerse
hasta la
progresión o
toxicidad
inaceptable.
• ¿Hasta cuando?
. No hay consenso sobre cuándo suspender la
terapia anti-HER2 en MBC. Pacientes con buen PS,
parece razonable mantener por lo menos durante
tres regímenes o mientras que se observa un
beneficio clínico, y la exploración de todos los
agentes autorizados
17. T + ( P) o (D ) 1ª línea
estándar superioridad en
SLP y la SG vs taxanos solo.
• T + Doxorrubicina
exceso de eventos
cardíacos
• Vinorelbina ( V )+ T
= DT en SLP y la SG
con mejor perfil de
tolerabilidad (Fase III).
• T + (CBDCA) , gemcitabina , A
liposomal , la Cape o nab paclitaxel, (
ensayos de fase II) opciones para
situaciones ocasionales.
• Dobletes QT + T
≥ ORR ± SLP o SG
•Lapatinib ( L ) + QT vs
T/ + QT
Taxanos o Capecitabina
en 1ª línea
(L inferior a T).
• Pertuzumab ( P )+ TD . F III ↑ TD SSP y SG
. La EMA 1ª lín
Peruse
18. La progresión en primera línea o durante 1er año de adyuvancia con
trastuzumab no es un criterio definitivo de resistencia a T
T X, o XL ↑ vs X
monoterapia en PFS.
T-DM1 vs XL ↑ PFS y
OS ↓ efectos
adversos
> 3 líneas T; TL ↑vs
L en SLP y la SG ↑ en
ER –
Everolimus (E ) + VT
vs VT/placebo. ↑ PFS
± OS aceptable
tolerabilidad.
Una vez aprobada, T-DM1, con un
extraordinario equilibrio entre la
actividad y la tolerabilidad
merece ser la primera opción de
tratamiento en primera línea
19. 50% HER 2 +
No candidatos a la quimioterapia: IA con T o L
↑ PFS vs IA solo
LOS ER mecanismo de resistencia cuando HER2
está bloqueado. Switching a ET después de TC
puede ser una opción razonable
20. Enfermedad
ósea
Los pacientes
con ECOG de
3 a 4
Afectación
del SN
Enfermedad
Oligo-
metastásica
Cáncer de
mama
metastásico
primaria
Recaída local
en ausencia
de metástasis
a distancia
21. 2/3 CMM , 64% en los 2 primeros años
Enfoque multidisciplinario: RT, cirugía o vertebroplastia
Fase III “denosumab que es más eficaz en la reducción de la
incidencia de eventos óseos que el ácido zoledrónico “.
Iniciar el la primera prueba diagnostica +
La duración óptima??? , razonable mantener tto en asuencia de
toxicidad o de Osteonecrosis, hipocalcemia sintomática es rara.
Se recomiendan de calcio y vitamina D . Los bifosfonatos también
requieren monitorización de la creatinina.
Acido Zolendrónico 4 mg
IV en 15 minutos/21 o 28
días x 24 dosis o hasta
progresión ósea
22. No mejora calidad de vida o
la supervivencia en
pacientes.
Tratamiento específico de
los síntomas relacionados
con el tumor, tales como el
dolor, hipercalcemia,o la
anorexia debe ser una
prioridad.
Suspendiendo si no hay
benefício
24. Una sola metástasis única debe ser siempre confirmada
por biopsia si no se elimina quirúrgicamente.
Mejoras de supervivencia 3-5 años PFS a la eliminación
o erradicación de todas las lesiones visibles.
PET-Scan puede ser adecuado ante una decisión final
(excluir subclínicas)
25. Paciente Joven con
Escasa Comorbilidad
Enfermedad
Oligometastásica.
Posibilidad de
Tratamiento
Locorregional
Alta sensbilidad a
Tratamiento
Sistémico
26. En Pacientes con CMM, el Tratamiento Quirúrgico del
Tumor Primario debe realizarse siempre que sea posible
Cirugía completa de la lesión primaria, incluyendo la
disección axilar y RT pacientes jóvenes con buen
estado funcional y baja carga tumoral sistémica.
27. Nombre: Carmen
Edad: 59 años
Antecedentes familiares:
Sin antecedentes tumorales familiares conocidos.
Antecedentes patológicos:
Diagnóstico a los 50 años de un CDI de mama derecha, estadio
T2N1 (4/15) M0, RH positivos, HER2 negativo. Tratada con
mastectomía radical modificada, quimioterapia adyuvante, esquema
adriamicina-ciclofosfamida (AC) x 4 seguido de Taxol (T) x 4,
radioterapia (RT) y tamoxifeno durante 5 años.
Motivo de consulta:
Tres años después del fin del tamoxifeno, presenta dolor en columna
dorsal que no cede con tratamiento analgésico de primer y segundo
escalón.
Exploración física:
Exploración clínica mamaria normal.
Exploración física: dolor a la espinopercusión columna dorsal.
Radiología simple - Gammagrafía ósea:
Ambas exploraciones ponen de manifiesto una lesión osteolítica única en cuerpo
vertebral de D12.
RM columna dorsal y biopsia Tru-cut de lesión vertebral:
La biopsia confirma el diagnóstico de adenocarcinoma, receptores hormonales
positivos.
Primer tratamiento:
A las 3 semanas del inicio de la hormonoterapia, la paciente presenta
mejoría sintomática que se mantiene 2 años, al cabo de los cuales
comienza con dolores óseos generalizados en calota, columna
lumbosacra y húmero derecho. Ante la sospecha de progresión ósea
múltiple, se realizan las siguientes exploraciones
complementarias:Gammagrafía ósea: nuevas lesiones osteolíticas en
calota, esqueleto axial y húmero derecho sugestivas de M1.
Analítica general: hipercalcemia tumoral con función renal
conservada.
Tratamiento RT:
La paciente presenta respuesta clínica y radiológica estable, que se mantiene 1
año, al cabo del cual comienza con cuadro de dolor en hipocondrio derecho,
tos irritativa y disnea de moderados esfuerzos.
En la exploración física presenta un ECOG 2, ictericia cutánea, disminución del
murmullo vesicular en base derecha sugestivo de derrame pleural y
hepatomegalia de 3 traveses dolorosa.
Ante dicho cuadro, se realizan las siguientes exploraciones
complementarias:TAC toracoabdominal: nódulos pulmonares en ambos
hemitorax, derrame pleural derecho y múltiples nódulos en ambos lóbulos
hepáticos (vía biliar no dilatada) sugestivos de M1.
Analítica: ascenso de marcador Ca15.3 y alteración de transaminasas.
28. Ficha clínica
Nombre: Isabel
Edad: 60 años
Antecedentes familiares:
Madre fallecida de una neoplasia de colon a los 68 años.
Antecedentes patológicos:
Diagnosticada de mama izquierda a los 58 años, tratada con tumorectomía y vaciamiento
axilar con hallazgo de un CDI de 2,5 cm, grado 3, RH positivos, HER2 negativo con
afectación ganglionar en 2/14 ganglios. La paciente realizó tratamiento adyuvante de
quimioterapia, esquema Taxotere-adriamicina-ciclofosfamida (TAC x 6 ciclos seguido de
radioterapia y Arimidex, que sigue en la actualidad).
Motivo de consulta:
Diagnóstico en estudio de RX tórax realizada a raíz de un cuadro de infección de vías altas
de un nódulo de 3 cm en lóbulo superior izquierdo (LSI). Ante dichos hallazgos se
completan TAC toracoabdominal y gammagrafía ósea, que confirman la existencia de un
nódulo pulmonar único en LSI sin otros hallazgos.
Exploración física:
La exploración física está dentro de la normalidad.
PAAF:
Se practica PAAF que objetiva la presencia de adenocarcinoma. Estadio IV de la
enfermedad.
Tratamiento Hormonoterapia:
Al cabo de 1 año de seguimiento, la paciente comienza con cuadro de disnea de pequeños
esfuerzos, náuseas y síndrome tóxico, que cursa con astenia grave y pérdida de 7 kg de peso. Se
realizan las siguientes exploraciones complementarias:TAC toracoabdominal: nódulos pulmonares
en ambos hemitórax y metástasis hepáticas sin evidencia de dilatación de vía biliar.
Analítica: elevación de GGT, GPT y LDH. Ascenso de marcador CA15.3 respecto al control previo.
29.
30. Bevacizumab
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal en contra la isoforma A del VEGF(vascular
endothelial growth factor). VEGF es un factor fundamental en la angiogénesis tumoral, que
actúa estimulando la migración y proliferación endotelial, inhibiendo la apoptosis
endotelial, induciendo proteinasas que remodelan la matriz extracelular, e incrementando
la vascularización y permeabilidad vascular. Existes tres ensayos clínicos fase III que
apoyan el uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia en la primera línea de
tratamiento del cáncer de mama metastásico, que resumiremos brevemente a continuación:
E 2100: Se trata de un estudio no aleatorizado que comparó la combinación de paclitaxel
con Avastin respecto a paclitaxel solo en primera línea de cáncer de mama metastásico. La
rama de la combinación se mostró superior a la de la monoterapia en términos de
respuesta y supervivencia libre de progresión.
AVADO: Se trata de un estudio aleatorizado que comparó la combinación de docetaxel con
Avastin (a dosis de 7,5 mg/ Kg), versus docetaxel con Avastin (a dosis de 15 mg/ Kg), versus
docetaxel. Las dos ramas de la combinación resultaron superiores a las de la monoterapia
en respuesta y supervivencia libre de progresión, siendo la rama de dosis altas de Avastin
la que mostró mayor beneficio.
RIBBON 1: Se trata de un estudio aleatorizado que comparaba en primera línea de cáncer
de mama metastásico según la elección del investigador capecitabina versus capecitabina
en combinación con Avastin o bien un esquema con un taxano o con una antraciclina
versus el mismo esquema combinado con Avastin. Las dos ramas de combinación con
Avastin fueron superiores en respuesta y en supervivencia libre de progresión.
Un reciente metanálisis de las 2447 pacientes incluídas en los tres estudios confirma el
beneficio en la mediana de supervivencia libre de progresión (9.2 versus 6.7 meses) y tasa
de respuestas (49% versus 32%) de la combinación de quimioterapia con bevacizumab
aunque sin impacto significativo en la supervivencia global. Este beneficio también se
demuestra en el subgrupo de pacientes con tumores triple negativos de peor pronóstico.
31. Mama mtx ⦁ AVEO Taxol + antiang. en triple -. Feas junio 2012.
Mail el 21-08-12 para saber respuesta. Han
enviado mail a Emilio con
preguntas....SSV17/12/12. CE Marzo´13.
Previsto apertura Oct 2013
Se inicia pero a falta de Radiología central.
⦁ Fase I de GSK
FGF117360
Hecho Feas 7 feb 13.
⦁ PEARL Fase III con Exemestano + Palbociclib vs Qt en
RH + y Her 2 – con resistencia a IA
Feas 28-06-13
Se envian docs 13/08/13 para CE sept
⦁ Fase I Geicam 2012-12
EDALINE
Fase I para evaluar LDE225 en combinación con
Txt en pacientes con CMA triple negativo
CE Julio
Previsto inicio 13 DIc2013
⦁ Everolimus fase II y con un solo brazo de tratamiento para
evaluar la asociación de los biomarcadores de
resistencia hormonal y la vía mTOR, con la
eficacia clínica de everolimus más letrozol en el
tratamiento de 1ªl de mujeres
posmenopáusicas con cáncer de mama mtx o
localmente avanzado irresecable con RH +
CE Octubre´13.
SSV
⦁ Novartis/ Monalisa LEE211 + letrozol en mujeres postmenop. Con
RH + y Her2 – en 1ªl
Feasibility 20-11-2013
32. Fármacos Mecanismos de resistencia
Tamoxifeno 1.Pérdida de la expresión del receptor de estrógenos en la recidiva.
2.Mutación del receptor de estrógenos.
3.Activación de la familia del factor de crecimiento epidérmico.
4.Fosforilación del receptor estrogénico y potenciación de su activación por las vías MAPK/ERK, AKT/PI3 y p38
MAPK reguladas por la activación de HER2 y EGFR, así como IGFR.
5.Actividad aumentada de MAPK y AP-1.
Inhibidores de la aromatasa 1.Mutaciones de la aromatasa.
2.Pérdida de la expresión del receptor estrogénico.
3.Hipersensibilidad a los niveles residuales de estrógenos.
4.Adquisición de vías de proliferación hormonoindependientes.
En el caso del cáncer de mama metastásico, el tratamiento debe plantearse
considerando que se trata de una enfermedad incurable, y sus objetivos serán
una mejoría sintomática, una remisión de la enfermedad y una prolongación
de la supervivencia de las pacientes. Estos objetivos son especialmente
importantes en el momento de plantear tratamientos de segunda y tercera
línea. En esta situación, el tratamiento hormonal juega un papel muy
importante.
33. D
Importancia del beneficio clínico
En las pacientes con cáncer de mama metastático hormonosensible en curso
de hormonoterapia, las pacientes con estabilización de la enfermedad de más
de 6 meses muestran una supervivencia similar que aquellas que han
presentado respuesta parcial. Así, la estabilización durante 6 meses o más ha
sido incluida junto con la respuesta en los estudios de hormonoterapia para
valorar el beneficio clínico de cada maniobra hormonal
34. No existen estudios prospectivos quimioterapia en líneas avanzadas
frente al no tratamiento, hoy día no sería ética. Podemos pensar que sí
existen ensayos que demuestran que un régimen de tratamiento es
mejor que otro en segunda línea, probablemente sea mejor que no
realizar tratamiento alguno.
En un estudio retrospectivo publicado recientemente se analizaba de
forma retrospectiva a 934 pacientes que habían recibido quimioterapia
para cáncer de mama metastático. Estas pacientes recibieron diferentes
líneas de quimioterapia
El papel del tratamiento quimioterápico en la prolongación de la supervivencia
es modesto y la eficacia de segundas y subsecuentes líneas de quimioterapia
es generalmente pobre, con respuestas alrededor del 20-30% y supervivencia
entre 12-24 meses.
Estudio retrospectivo
Cantidad de pacientes Línea de quimioterapia
recibida
772 Primera línea
505 Segunda línea
283 Tercera línea
125 Cuarta línea
55 Quinta línea
Se analizó el tiempo de control de enfermedad (TCE), definido como el tiempo
desde el inicio del tratamiento hasta la progresión o muerte
En otro estudio retrospectivo publicado recientemente se
valoró la supervivencia de 578 pacientes con cáncer de
mama metastásico a cada una de las líneas de
quimioterapia recibidas. La supervivencia decrecía de 22,5
a 12,3 meses de la primera a la segunda línea de
quimioterapia, permaneciendo estable en alrededor de 8
meses para las líneas subsiguientes a partir de la tercera
línea. Así los autores concluían que la administración de
múltiples líneas de quimioterapia cuando es posible
parece tener un efecto positivo
35. Controles históricos
Los resultados iniciales proceden del análisis retrospectivo de series de pacientes tratadas con quimioterapia de segunda línea frente a series de pacientes
no tratadas. Estos resultados fueron recogidos en un metaanálisis quesugería que existe una correlación entre el incremento de la respuesta y el
incremento de la supervivencia.
Existen gran variedad de drogas que han sido evaluadas en cáncer de mama metastático tras fallo a primera línea de quimioterapia. Sin embargo, ninguna
ha demostrado superioridad sobre las demás y no existe un único estándar en esta situación.
Estudios fase II
Tienen por objetivo valorar la eficacia y tolerancia de agentes citotóxicos solos o en combinación, pero generalmente valoran la eficacia en función de la
respuesta y el tiempo a la progresión, sin considerar el impacto en la calidad de vida, la supervivencia o la relación coste-efectividad.
Se han ensayado diferentes fármacos en estas situaciones:
Taxanos (paclitaxel y docetaxel). Tasas respuestas 27-58% Docetaxel 60-90mg/m2)
Capecitabina. Tasas de respuesta del 20-36%
Antraciclinas liposomales. TR 31%
Gemcitabina. TR 12-25%
Vinorelbina. 0-36%
Se han introducido nuevos fármacos en segundas líneas:
Epotilonas. En pretratadas con antraciclinas y Taxanos
Nab-paclitaxel y otros. 6-48%
Existen numerosos estudios fase II de combinación de fármacos en segunda línea de tratamiento.
36. Estudios fase III
Estudio publicado en 1995. Comparaba la
vinorelbina y el melfalán en 183 p CMM
refractario a antraciclinas. Navelbine se asoció a
beneficio significativo en PDF, tiempo a fallo,
respuesta y OS, sin apreciarse diferencias en la
calidad de vida entre los dos tratamientos.
Estudio de Jones
Estudio publicado en 1999. Tratamiento con docetaxel
vs mitomicina y vinblastina en 392 p CMM tratamiento
previo con antraciclinas. Docetaxel demostró un mejor
perfil de eficacia en términos de respuesta, tiempo a la
progresión y supervivencia
Estudio de Nabholtz
Los datos de supervivencia en los
ensayos de tercera línea se ven
limitados porque la mayoría de las
pacientes reciben tratamientos
ulteriores
Otros:
Docetaxel + Capecitabina
Metotrexato y fluorouracilo.
Vinorelbina y fluorouracilo.
Notas del editor
No hay evidencia consistente de que la realización de un TAC toraco-abdominal durante el diagnóstico inicial de las pacientes cambie las tasas de supervivencia. Dos ensayos clínicos randomizados demostraron una detección precoz de enfermedad metastásica, pero ningún impacto en las tasas de supervivencia. No existe un consenso claro respecto a esta cuestión. La ASCO publicó guías que han sido recientemente actualizadas donde no se recomienda el uso rutinario de la técnica durante el seguimiento, aunque las guías de la NCCN (National Comprehensive Cáncer Network) sí la recomiendan en pacientes con cáncer de mama en estadios III o IV.
Studies have shown that CB predicts benefits to the subsequent ET and is also the strongest predictor of survival among metastatic patients on ET
Los datos que poseemos proceden de extrapolar los estudios en segunda línea de enfermedad metastática tras fallo a inhibidor de la aromatasa.
IA superior a tamoxifeno en postmenopausicas en PFS. Fulvestrant 250 es equivalente a Tamoxifeno. Fulvestrant 500 es superior a Anastrozol. Anastrozol + Fulvestram no aprobado en Europa (faseIII no concluyente). En progresión a tamoxifeno IA son equivalentes a progestágenos pero mejor tolerado. En progresión a IA Exemestano y Fluvetram 250 son equivalente. F 500 es superior a F 250, Exemestano + Everolimus > Exemestano
Combinación TMX/Everolimus TTP 8,6 vs 4,5m, otro Temsirolimus/Letrozol SLP similar
En general, en pacientes pretratadas con antraciclinas para enfermedad metastásica existe evidencia tipo I de que el docetaxel obtiene mayor tasa de respuesta y tiempo a la progresión que otras combinaciones. Hay datos discordantes respecto al aumento de supervivencia. Hay evidencia tipo II de que la combinación de docetaxel y capecitabina es más efectiva que docetaxel solo, aunque no se ha estudiado la utilización secuencial de los fármacos. En pacientes pretratadas con antraciclinas y taxanos para enfermedad metastásica, no hay evidencia de superioridad de ningún fármaco o combinación.
Vinoelbina: Se ha utilizado en este subgrupo de pacientes pretratadas con un rango de respuestas muy variable, que va de 0 a 20% con baja incidencia de toxicidad no hematológica. En la formulación oral, este fármaco mantiene su perfil de eficacia y baja toxicidad. Existen fases II de Vinorelbina oral y capecitabina con una actividad importante (respuesta del 55%) en primera línea tras antraciclinas adyuvantes, siendo esta una combinación muy activa en este subtipo de pacientes
Epotilonas: Son agentes que producen estabilización de los microtúbulos y, como resultado, su arresto mitótico en G2/M.
La ixabepilona es un nuevo análogo de la epotilona B con actividad en cáncer de mama pretratado demostrado en estudios fase II. La ixabepilona ya aprobda CMM
ABI-007 es una nueva partícula de paclitaxel, unida a la albúmina (es un transportador natural de moléculas lipófilas en el cuerpo humano) de tamaño nanométrico diseñada para evitar las toxicidades de paclitaxel. Permite la administración de mayores dosis de paclitaxel en una perfusión más corta y sin premedicación, y está diseñado para transportar el paclitaxel directamente al tejido tumoral a través de su interacción con los receptores de albúmina.
Otros fármacos, como el irinotecán o el pemetrexed, se están evaluando en estudios fase II en pacientes pretratadas con antraciclinas y taxanos con cierta actividad.
La patinib inhibidor TK; Pertuzumab un AcMo contra un extracelular diferente dominio de HER2