Trastornos conductuales del sueño REM en la enfermedad de Parkinson

1. Trastorno Conductual Del
Sueño REM
Becada Neurología
Aline Valdivia

2. Ciclo sueño-vigilia
Vigilia
NO-REM
REM
Alta actividad cortical, para integración sensorio-motora.
EEG: desincronizado (ritmo beta y ondas gamma)
EMG: tono muscular conservado.
Inicio del sueño
EEG: sincronizado, alta amplitud y baja frecuencia (ritmo delta, husos de sueño).
EMG: bajo tono de los músculos tibiales y mentonianos .
Asociación paradojal entre completa atonía muscular
EEG: baja amplitud y alta frecuencia
 muy semejante al que se describe en la vigilia alerta
EMG: atonía muscular
Sueño

3. Sueño
El sueño es una condición activamente inducida por el cerebro y no implica sólo
la ausencia de vigilia (Hobson, 2005).
NO REM y REM, alternan continuamente durante el sueño.
Constituyendo los ciclos ultradianos de sueño, que se repiten entre 4 y 6 veces.
El adulto normal tiene ciclos completos de 90 a 120 minutos de duración.
El sueño tiene distintos grados de profundidad, y se presentan modificaciones
fisiológicas concretas en cada una de las etapas del mismo.

4. Etapas del sueño
FASE NO REM I
 II
 III
FASE REM
(Rapid Eye Movement)
EEG similar al de vigilia
Inhibición motora
* Fase donde soñamos

5. Etapas del sueño

6. El primer episodio de sueño NREM tiene mayor duración que el último.
Inversamente, el primer episodio de sueño REM es el más breve y va aumentando su
duración en cada ciclo, llegando a constituir entre el 20-25% del total de sueño.
(Carskadon & Dement 2011).

7. Neurobiología del ciclo sueño vigilia
El inicio del dormir sucede por “ deaferentación funcional”
 Neuronas talámicas generan patrones rítmicos, actuando como marcapasos,
que interfieren sobre las señales sensoriales.
 Frecuencias bajas (bandas delta y sigma)
 Reclutamiento progresivamente de neuronas corticales
 Al apagarse estos circuitos tálamo-corticales, la corteza recobra la conectividad.
Puede ser externa: a estímulos sensoriales en vigilia
internas: sueño REM (formación reticular)

8. Hipotálamo lateral
 Recibe inputs de las proyecciones ascendentes provenientes de la formación
reticular del troncoencefálo.
 Se ubica el sistema orexígeno y el MCH (hormona concentradora de melanina)
Proyectan paralelamente a diferentes regiones cerebrales: corteza, hipocampo,
amígdala, núcleo accumbens, tálamo, área tegmental ventral del tálamo (VTA), locus
ceruleus (LC) y rafe dorsal (RD).
“ Se propone que por presentar
grupos neuronales similares, están
implicados en las mismas funciones”
Área
hipotalámica
lateral

9. Las orexinas envían señales excitatorias a las neuronas colinérgicas y aminérgicas del SARA.
 proyectando hacia la corteza y promoviendo la vigilia
 descargan máximamente durante la vigilia, disminuyen descarga hasta cesar REM.
Las neuronas MHC no están activas durante la vigilia
 descargan selectivamente durante el sueño., siendo máxima la descarga en REM
- Sistema colinérgico dorsal
- Vía Aminérgica
Vigilia

10. Hipotálamo lateral
Sistema orexinérgico
vigilia- on/sueño–off
Neuronas MHC
vigilia-off / sueño-on

11. Núcleos preóptico ventro-lateral (VLPO) y medial (MPO)
 rol crítico en la iniciación y mantención del sueño.
Hipotálamo anterior
Proyecciones inhibitorias (GABA/Galanina)
a núcleos reticulares encargados de mantener
la vigilia y al sistema orexinérgico.
Alta tasa de descarga durante el sueño
VLPO
Cluster: sueño NO REM Extendido: sueño REM

12. Vigilia
Excitación de los núcleos monoaminérgicos por parte del sistema orexinérgico
y la inhibición del VLPO.
Modelo “flip-flop”: Transición al sueño

13. Sueño
Adenosina  hipotálamo VLPO y MPO  inhiben orexinas
Modelo incluye las influencias homeostáticas y circadianas que modulan el paso de un estado a otro.

14. Sueño REM
La actividad mental se asocia a actividad onírica.
El 80 % de los sujetos despertados en este estado, relata sueños de imaginería nítida,
vívidos y con un alto contenido emocional

15. Polisomnograma
Sueño REM normal, con actividad fásica
mínima en extensor brevis y tibiales

16. Mecanismos generadores del sueño REM
Grupos REM-on
 Hipotalámo, Núcleo Tegmental dorso-lateral (LDT) y Sub-laterodorsal (SLD)
Inhiben vía monoaminérgica (NA y serotonina) e hipotálamo posterior (histamina)
 Grupos celulares colinérgicos : Núcleo Pontino lateral (PPT) y LDT
 Hipotálamo lateral ( MHC)
PPT actividad muscular fásica
SLD encargado de antagonizar la
actividad fásica del REM

17. Control de la Motoneurona en el sueño REM
Atonía muscular por hiperpolarización de las motoneuronas (GABA y Glicina)
1) SLD
 Proyecciones reticulo-espinales glutamatérgicas hacia las interneuronas
inhibitorias de la capa VII de la médula espinal.
 Proyecciones glutamatérgicas hacia las interneuronas inhibitorias de la
médula espinal Ventromedial (VMM)
2) Vía directa
desde la médula ventromedial rostral, inhibiendo con glicina a las motoneuronas.
Lesión sub-Locus Coereleus
(núcleo sub-laterodorsal en puente)

18. Homeostasis del sueño REM
Equilibrio
Un rebote de sueño REM en la recuperación posterior de la privación parcial de
sueño y en privación selectiva de REM (durante las primeras horas de reposo)

19. Fenómenos motores del sueño REM
y su homeostasis
¿Relación entre deuda de sueño REM y eventos motores?
- Privación selectiva de sueño REM durante 48 hrs
 Aumenta relación REM/sueño total en la noche de recuperación.
 Aumento de la actividad fásica y frecuencia respiratoria.
- Pacientes con uso de Anti depresivos Serotoninérgicos (suprimen REM), presentan
mayor actividad tónica del músculo sub-mentoniano
 Correlación directa entre actividad tónica y latencia al REM
 Correlación indirectamente al tiempo de sueño. (menos sueño, menos REM)
Al suprimir sueño REM, se produce incremento de eventos motores fásicos.

20. Parasomnia del REM
Trastorno conductual sueño REM
REM Behavior Disorder (RBD)
Episodios repHomeostasis del sueño REM en
humanosetidos de enacción de los sueños y
registo Polisomnográfico de REM sin atonía
Podría corresponder a la manifestación
temprana de un sinucleinopatía.

21. Criterios diagnósticos
A. Episodios repetidos durante el sueño de vocalización y/o comportamiento motor complejo.
B. Documentar episodios con v-PSG, o sospechar por anamnesis, que ocurren durante el REM.
C. PSG que muestra REM sin atonía (REM Without Atonia RAW)
D. No es explicado por otra patología del sueño, psiquiátrico, medicación o abuso de sustancias.
RWA hallazgo EMG, podría se r hallazgo sub-clínico
No es sinónimo de RBD ya que, este implica:
REM sin atonia + comportamiento anormal durante el sueño

22. • Prevalencia aproximada menor al 1%
• Más frecuente en hombres mayores de 50 años
• Ocurre aleatoriamente, algunas noches al mes.
Trastorno conductual sueño REM
Comportamiento anormal durante el sueño.
Vocalizaciones y movimientos
“ser perseguido, riñas o caídas de altura”
El paciente no corresponde al agresor del sueño
Recuerdo del sueño con emocionalidad negativa.

23. Vigilia
Atonia REM
En el REM el núcleo sub-locus cereleus (SLD) proyecta hacia interneurona
inhibitorias de la medula espinal por la via ventromedial, inhibiendo a las
motoneuronas de las astas anteriores y produciendo la atonía.
REM REM sin atonía

24. Modelo animal
Ausencia de atonía durante el REM, causado por daño de las estructuras supra-espinales.
1965 Jouvet y Delorme
 Lesión bilateral en la región pontina dorsolateral tegmental, pérdida de atonía en REM
 Mioclonías simples
 Conducta motoras mas complejas
Atonía  proceso activo
Lesión sub-Locus
Coereleus
(núcleo sub-laterodorsal
en puente)
- Movimientos complejos
por disfunción SLD
- Movimientos simples por
disfuncion menos severa de
SLD o daño medula espinal

25. Pérdida de atonía
Mentón Mentón + Actividad fásica aumentada
actividad fásica MS

26. RBD y anti-depresivos
6% de los pacientes que toman antidepresivos tricíclicos o IRS
Aumentarían actividad durante sueño REM
“en u principio mejoran RBD ya que acortan REM”

27. RBD y narcolepsia
1/3 de los pacientes con Narcolepsia + cataplexia
Excesiva somnolencia
Propensión al REM
“Se ha reportado como primer signo de narcolepsia en la infancia.”

28. RBD y enfermedad neurodegenerativa
Serie Postuma y Gagnon (2008)
Seguimiento de 12 y 14 años a 44 pacientes

29. Relacionado a alfa-sinucleinopatías

30. Tratamiento
Manejo sintomático

31. Gracias!

32.  Teoría del flip-flop
 Neuronas glutaminérgicas independientes de activación tálamo-cortical y atonía.
Sustancia gris periacueductal y
tegmento lateral pontino.
no-REM
Núcleo sub-LC
REM
Inhibe
“Flip-flop (encendido-apagado): al activar un núcleo el otro se inhibe automáticamente”
GABA
Explica transición rápida entre REM y no-REM
Además, la disminución de hipocretinas y amígdala, estimulan al núcleo subcerelus

33. -Sub-LC mediante Glutamato activa a n. magnocelulares en bulbo raquídeo.
- N. magnocelular, inhibe con Glicina a las motoneruronas de la médula espinal
Magnocelular
glutamato
glicina
Existen dos vías independientes, desde el sub-LC
- Tálamo-cortical
- Médula espinal
sub-LC
Acetilcolina

34. Existe una actividad muscular excesiva que puede ser:
- Fásica: aumento muscular breve e intermitente que dura más de 0.5 segundos y es repetida
- Tónica: aumento sostenido y constante del tono muscular

37. La aparición en EP, AMS y CL estaría relacionada al depósito de alfa-sinucleína en nucleo
subceruleis, n. magnocelular y amígdala.
No todos desarrollan TCR, probablemente porque no tiene depósitos en cantidad suficiente,
en esos núcleos.
Se plantea que el depósito de otras proteínas anormales, y no solo el de la Alfa-sinucleína,
si se alojan en estos núcleos, explicarían presencia de TCR
En TCR se ha visto
Imágenes funcionales:
 SPECT muestra falla en la producción de Dopamina en sustancia nigra
 Ecotranscraneal muestra hiperecogenicidad de la sustancia nigra
* pacientes sin extra-piramidalismo

38. El desarrollo de síntomas motores en TCR idiopático
puede ser explicado anatomo-patológicamente.
ESTADÍOS
1: Depósito comienza por el bulbo olfatorio y núcleo magnocelular
2: Asciende hasta protuberancia, donde esta el núcleo subcereleus
3: Mesencéfalo (sustancia nigra)
4: Amígdala
5 y 6: Corteza cerebral
Braak

40. PD: parkinson
DLW dem.Lewy
MSA:A MS
MCI: det cognitivo
moderado

41. Alta pérdida neuronal y gliosis,
en Locus Coeruleus , Sub-LC, y
en sustancia nigra.
Tinción H-E en núcleos del troncoencéfalo
en 3 pacientes con enfermedad neurodegenerativa diagnósticada
CL EP EP
CL
Locus coeruleus or
subcoeruleus con perdida
neuronal
CL intra-citoplasmáticos
Perdida de n. de ls sustancia nigra pars compacta, con gliosis
“La mayoría, si es que no todos,
desarrollaran EP, CL o AMS si
viven el tiempo suficiente”.
82% desarrolló enfermedad
neurodegenerativa en un
promedio de 10.5 años
*TCR sería un pródromo
 Target ¿prevención?

42. Bibliografía
1.- “The Neurology of Sleep” Todd J. Swick, Neurol Clin 23 (2005)
2.- “Rapid Eye Movement Sleep Parasomnias “ Carlos H. Schenck, Mark W. Mahowald
Neurol Clin 23 (2005)
3.- “The pontine REM switch: past and present “ Patrick M Fuller, Clifford B Saper,
and Jun Lu. J Physiol. Nov 1, 2007
4.- “ El trastorno de conducta del Sueño REM“ Dr. Alex Iranzo. Rev. Med. Clin. Condes –
2013
5.- “Pathophysiology of REM sleep behaviour disorder and relevance to
neurodegenerative disease” Boevem, Silber, Saper. Brain 2007

43. Las hipocretinas (hipotálamo lateral y posterior) envían señales excitatorias a las neuronas
colinérgicas y aminérgicas del SARA.
SARA ventral, está la vía ventral aminérgica.
SARA dorsal, con el sistema colinérgico, que proyecta al Tálamo
* Ambas envían proyecciones a la corteza, promoviendo la vigilia
- Sistema colinérgico dorsal
- Tálamo
- Vía Aminérgica
Vigilia

44.  Descargan rápido en vigilia
 Descargan lento en NREM
 No descargan en REM
Vía Monoaminérgica
Envían proyecciones a la corteza, y al área pre-óptica.
Locus Coereleus
Rafe medio
y dorsal
sustancia gris
periacueductal
n.tubero-mamilar
hipotálamo

45.  Promueven “Activación tálamo-cortical”.
 Durante la vigilia descargan rápido
 NREM 1y 2, descargan mas lento
 REM, vuelven a descargar rápido
Vía Acetilcolina
Cél. Tegmental laterodorsal (LDT) y
pedúnculo-pontina tegmental (PPT)
Núcleo intralaminar y
reticular del tálamo
Cel. magnocelulares en
núcleo basal de Meynert.
Corteza
Hipocampo
Amígdala

46. Neuronas Gabaérgicas VLPO, aumentan su
descarga a medida que se profundiza sueño.
* Inhibiendo las vías monoaminérgicas y colinérgicas
En REM, desinhiben a los n. tegmentales
colinérgicos, produciendo activación
tálamocortical.
Zona alrededor del Locus Coereulus, envía
eferentes al bulbo raquídeo (cel.magnocelulares),
que inhiben a las motoneuronas de médula
espinal, produciendo atonía.
Nucleo pre-
óptico
ventrolateral

47. Los dos principales centros de sueño-
vigilia:
VLPO y la extensión del VLPO (eVLPO)
son los centros del sueño.
Vigilia son la via aminergica, LC, y rafe
dorsal.
Vias inhibitorias en rojo
Vias excitatorias en azul
Orexin/hypocretin estabilizan ciclo sueño
vigilia, previniendo cambios rapidos
En vigilia se inhibe VLPO y eVLPO,
durante el sueño se inhibe via
monoaminergica.

48. Hiprocretinas (Orexinas)
Neuropéptidos encargados de la promover la vigilia.
Orexina 1 y Orexina 2
Producidas por las neuronas laterales y posteriores del hipotálamo
Reciben aferencias de la via aminérgica y colinérgica.
Se producen durante la vigilia, sobre todo al aumentar actividad psicomotora, y
disminuyen notoramente en NREM y REM.
Las neuronas productoras de hipocretinasm son activadas por Glutamato, que a
su vez crea un feed-back positivo en las otras celulas hipotálamicas, aumentando
la cantidad de Glutamato.
Orexina 1 se liga a prote G especificas  seria responsible de sueño-vigilia
Orexina 2  a especificas y no especificas tono musculo esqueletico durante vigilia
Von Economo hypothesizes that within the hypothalamus there are two distinct sites,
one that promotes wakefulness and a second that promotes sleep.
GABA)-ergic inputs that originate in the ventrolateral preoptic (VLPO) y su area
extendida del hipotalamo, inhiben la via histaminergica. Ademas, neuronas del VLPO
tienen galanina , neuropepetido inhibitorio. Ademas inhiben al n.raphe nuclei and the
LC. VLPO sueño
.Alternatively, these same monoaminergic cell groups also supply efferents back to the
VLPO.
There also is input from hypocretincontaining cells in the dorsolateral hypothalamus.
This reciprocal innervation sets the stage for control of the sleep-wake switch.
Descargas del VLPO, incrementan al dormir
Vigilia: inhibition of the VLPO
Saper and coworkers describe this as a sleepwake ‘‘flip-flop’’ switch, with each half of
the mechanism strongly inhibiting the other. Full change of state requires
overwhelming forces, such as accumulated homeostatic sleep drive, coupled with the
appropriate circadian influence to drive the switch into its opposite configuration [60].

49. rhythmicity.
Once sleep onset occurs, a second set of neuronal interactions occur that
account for NREM/REM cycling. Firing of VLPO neurons increases as
sleep gets deeper. A transition occurs during NREM sleep when GABAergic
LPT neurons disinhibit REM-on neurons located in and near the
cholinergic neural group of the LDT-PPT. Acetylcholine is released into the
thalamus, producing cortical desynchrony [61,62]. The aminergic neurons of
the TMN, raphe, and LC fall silent (most likely mediated through afferents
in the area of the extended VLPO) (Fig. 5, Table 1) [28].
REM sleep can be dissociated into its different components, including
muscle atonia, EEG desynchronization, PGO waves, and REMs. Each of
these clinical manifestations of REM sleep is under the control of discrete
cell groups within the pontine reticular formation and the midbrain reticular formation,
which includes the sublateral dorsal area (SLD), also known as
the subcoeruleus area. These cell groups are called effector neurons [64].
These cell groups are silent during NREM sleep. They begin to depolarize
30 to 60 seconds before the first sign of REM sleep occurs, the PGO waves.
The pontine reticular formation/midbrain reticular formation then undergoes
further neuronal depolarization, leading to the development of action
potentials in these cell groups. The action potentials increase as REM sleep
starts and this high rate of firing is maintained throughout the REM sleep
episode.
SLD neurons project to the ventrolateral medulla and the spinal cord,
where they synapse on GABA-ergic and glycinergic neurons to produce
hyperpolarization and inhibition of motor neurons in the brainstem and

50. Morrison identifica 4 categorías de comportamiento en el sueño, las que
dependen del tamaño de la lesión y localización pontina tegmental.
(1) minimo, con movimiento de tronco o piernas
(2) Exploratorios: movimientos de cabeza, busqueda, agarre.
(3) Ataque
(4) Caminar
 Se cree entonces, que aparte de no haber atonía en REM existe otro factor.
 Probablemtne, desinhibicion mesencefalica de los generadores de patrones
motores.
Lai y Siegel, en perros ven colocalization de la atonia y del centro del sistema
locomotor, existiendo un irregualridad en ambos sistemas.

51. 1. Anamnesis detallada
2. Evaluación psiquiátrica
3. PSG con video
4. Daytime multiple sleep latency testing (MSLT), if there is a complaint or
suspicion of daytime sleepiness or fatigue.
5. If RBD is diagnosed, then neuropsychometric testing
Mínimos:
1. PSG anormal en REM, con aumento de movimiento mentoniano o en
extremidades
2. Documentación de REM anormal (movimientos de tronco o extremidades)
3. Ausencia de EEG epileptiforme en REM
Criterios diagnósticos

52. REM-on GABA Pontino
tegmental latero-dorsalREM-off GABA en sust.
gris periacueductal y
Pontino-lateral tegmental
Se inhiben mutuamente

53. REM-on GABA Pontino
tegmental latero-dorsalREM-off GABA en sust.
gris periacueductal y
Pontino-lateral tegmental
Se inhiben mutuamente
inhibe
Zona alrededor de VLPO (eVLPO)

54. inhibe neuronas GABA REM-
periacueductal y pontino tegm
Las cuales, inhiben a 3 tipos d
1) Glutamatérgicas , que pr
2) GABAergicas en el nucle
feedback con REM-off
3) Glutamatérgicas del nú
sinaptan con neuronas p
médula espinal ventral (
Circuito pontino REM: Modelo flip-flop
Zona alrededor de VLPO (eVLPO)
inhibe
REM-off GABA en sust.
gris periacueductal y
Pontino-lateral tegmental

55. Existen 2 tipos de neuronas glutaminégicas, en esta área:
1) Encargadas de activación tálamo-cortical
2) Responsables de inhibir a las motoneuronas de la médula espinal
Zona REM-on GABA pontino-lateral

56. The SLD glutamatergic neurons also
project to a region of the intermediate
ventromedial medulla (IVMM) containing
neurons that project to spinal ventral horn;
however, it is not known if this projection
is excitatory or inhibitory nor is it known if
these projections are direct (i.e. spinal
motor neuron) or indirect (i.e. spinal
interneuron). We hypothesize that these
IVMM neurons may play a role in
suppressing myoclonic jerking (i.e. phasic
increases in muscle tone) during REM
sleep. Thus, activation of the eVLPO
triggers a cascade of changes including
activation of the cortical/hippocampal EEG
and atonia during REM sleep. Cholinergic
and monoaminergic systems may
modulate REM sleep via acting on either
the REM-off or REM-on groups or on both
simultaneously (not shown), although the
cholinergic and monoaminergic systems
are located external to the REM switch.