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- 1. Sueño y vigilia Iván David Pinzón Yazo Residente psiquiatría general Pontificia Universidad Javeriana
- 2. Perspectiva histórica 1729 Mimosas (Jean Jacuqes d'Ortous de Mairan) 1930s EEG: Patrones de estados de sueño Proceso pasivo Formación reticular del tronco encefálico (vigilia) -Lesiones en hipotálamo anterior (insomnio) y posterior (hipersomnolencia) 1948 Gatos con lesiones protuberanciales tenían sueño REM sin atonía 1950s 1970s REM: células colinérgicas en tegmentum pontino Inhibido por locus coeruleus y rafé Nobel: Hall, Rosbash y Young 2017
- 3. Estructura normal del sueño humano
- 4. Estructura normal de sueño humano 4-5 ciclos NREM-REM en la noche Función adaptativa de despertares: - Cambios de postura (evitan estancamiento circulatorio o compresión nerviosa) - Defensa posibles amenazas Sueños: Durante todas las fases de sueño *más intensos, variados y vividos durante la última parte de la noche del REM
- 5. Cambios evolutivos en los patrones de sueño RN: 20h (sin separación NREM/REM) 6m: distinción NREM-REM) 3 años: Separación sueño/vigilia Adolescencia: Caída actividad sueño ondas lentas Disminución de actividad total de sueño, aumento despertares, más insomnio y más siestas
- 6. Cambios fisiológicos durante el sueño Ondas lentas ⬇Tasa metabólica y temperatura cerebral y corporal NREM ⬆ Descarga en hipotálamo anterior, polarización de neuronas talamocorticales y núcleo reticular del tálamo ⬇ Actividad muscular, presión arterial, frecuencia cardíaca y respiratoria, niveles de hormonas tiroideas y de cortisol ⬆ Aumento de los niveles de hormona del crecimiento, testosterona, prolactina, insulina y glucosa REM Similar a vigilia (actividad eléctrica, metabolismo y flujo sanguíneo cerebral) Atonía muscular generalizada (excepto músculos extraoculares y diafragma). Tumescencia del clítoris o el pene, ⬇frecuencia cardíaca y respiratoria. ⬆ Estructuras límbicas (amígdala), regiones del hipotálamo y tronco del encéfalo Umbral para despertarse desde el sueño REM es mayor que desde el sueño NREM.
- 7. Funciones del sueño No se comprende del todo (Necesidad para mamíferos, aves y reptiles) Teorías: - Recuperación integridad de funciones corporales (poca diferencia con vigilia tranquila) - Temperatura, oscuridad, ingesta de alimentos, ejercicio y factores inmunológicos influyen en el sueño - Memoria ● REM: Necesario para potenciar el aprendizaje y desechar restos de memoria irrelevantes. ○ Memoria emocional (amígdala) ○ Aprendizaje motor (consolidación postentrenamiento) ● Sueño de ondas lentas: Reproduce, estabiliza y potencia memoria declarativa (hipocampo) - REM necesario para el neurodesarrollo precoz - Ciclos NREM-REM: relación con el tamaño cerebral
- 8. Sustratos neurales del sueño - Reticular activador ascendente (ARAS) - Área preóptica ventrolateral (VLP) - Orexina/hipocretina
- 9. S. Reticular activador ascendente 4 vías monoaminérgicas (promueven vigilia) - NA: LC y otros núcleos del tronco - 5HT: RN - DA: VTA - His: TMN Tegmento pontino: REM-on(ACh) y REM- off (NA y 5HT) VLPO (GABA y galanina) Hipotálamo lateral: Orexina
- 10. Sueño NREM Estructuras difusas Desencadenado por neuronas del VLPO (inhiben neuronas His del TMN) Sin la actividad tónica (ARAS y TMN) → Desaparecen oscilaciones de alta frecuencia en la corteza (ondas delta y husos - propiedades de neuronas talámicas) Estructuras implicadas en termorregulación: POAH - Sensibles al calor: Aumentan frecuencia en transición entre vigilia y sueño NREM - Sensibles al frio: Reducen frecuencia al inicio del sueño ** Lesiones en POAH: Alteración del sueño NREM y termorregulación ** Insomnio: calentamiento pasivo mejora continuidad del sueño
- 11. Sueño REM PT: Principal oscilador y responsable de manifestaciones físicas - REM-on (PPT y LDT): Alta descarga en vigilia y REM / Baja en NREM - NREM: VLPO inhiben hipotálamo lateral y posterior (orexina) → Disminución actividad de REM-off **Antidepresivos (5HT y NA) disminuyen REM **Agonistas colinérgicos/inhibidores de acetilcolinesterasa: Activan REM **Antagonistas colinérgicos muscarínicos: Suprimen REM **Lesiones células REM-on: REM sin atonía Impulsos de la amígdala y otras estructuras límbicas: influyen en actividad REM **Estrés y depresión: Aumento actividad REM fásica
- 12. Control homeostático y circadiano Impulso homeostático en respuesta a cantidad de tiempo pasado en vigilia Proceso circadiano
- 13. Control homeostático del sueño Poco conocido. Adenosina (acumulación en prosencéfalo basal) - Inhibición centros colinérgicos del despertar **cafeína y metilxantinas (bloqueadores de receptores de adenosina A1) Dipéptido de muramilo, IL-1, péptido inductor del sueño delta, prostaglandina D2, TNF-alfa
- 14. Control circadiano del sueño Prepara para alimentarse, evitar depredadores y afrontar fluctuaciones del entorno Se corresponden con sucesos del medio ambiente: Zeitgebers (sincronizadores) - Luz, temperatura, disponibilidad de alimento y factores sociales SCN: Marcapaso ritmos neuroendocrino, ciclo de temperatura y periodos de sueño REM
- 15. Núcleo supraquiasmático Reciben impulsos 5HT de RN y colinérgicos del prosencéfalo y tronco. Proyecciones al nucleo paraventricular y área lateral y posterior del hipotálamo
- 16. Control molecular de los ritmos circadianos Finales XX: Gen Clock (mamíferos), Period y Timeless (Drosophila) y Frequency (Neurospora) Ritmos circadianos intracelulares: 3 Period, 2 Cryptochrome, Clock y Bmal. Proteínas CLOCK y BMAL1: Factor de transcripción (acelerada al inicio de la vigilia) Proteínas CRY y PER: Se acumulan durante la vigilia → Retrocontrol negativo: Inhiben heterodímero CLOCK:BMAL1 Sensibles a cambios en ciclos luz-oscuridad
- 17. Trastornos del sueño Virtualmente a todos en algún momento de la vida 10% problemas recurrentes ● Primarios ● Secundarios (enfermedades neuropsiquiátricas o médicas) Disomnias ● Insomnio primarios ● Hipersomnia primaria ● Narcolepsia ● Trastornos del sueño relacionados con la respiración ● Trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano ● Tipo fase del sueño retrasada ● Tipo jet lag ● Tipo trabajo por turnos ● No especificado ● Otras disomnias Parasomnias ● Trastorno de pesadillas ● Trastorno de terrores nocturnos ● Trastorno de sonambulismo ● Otras parasomnias
- 18. Disomnias Insomnio primario: hiperactivación (tasa metabólica 24h elevada) Hipersomnia primaria Narcolepsia: - Somnolencia + cataplejía + parálisis del sueño + alucinaciones hipnagógicas. - Pérdida de neuronas que producen orexina (relación HLA) - Disminución excitación de neuronas monoaminérgicas en vigilia - Eficaces: antidepresivos Ø recap. NA → potencian transmisión en neuronas REM-off Apnea del sueño Trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano: - Desajustes entre la actividad conductual y el ciclo circadiano endógeno (jet lag, turnos) Síndrome de fase del sueño adelantada (AD): Mutación Per2, Quinasa 1 delta Síndrome de fase del sueño retrasada: Asociado a ADHD. Asociación leve con Per3.
- 19. Farmacología de los trastornos del sueño-vigilia
- 20. Benzodiazepinas Comienzo del sueño y su continuidad Útiles como ansiolíticos Amnesia anterógrada T1/2 - Larga: Interfieren capacidad de alerta diurna - Corta: insomnio de rebote en la segunda mitad de la noche (síndrome de abstinencia leve) Suprimen cantidad total de sueño REM y alteran el tiempo que se pasa en las fase Zs: Zaleplón, zolpidem y eszopiclona Teórica: agonistas parciales GABAA (sedación sin tolerancia) Fármacos selectivos a subunidad alfa Fármaco Vida media Ventajas Desventajas Estazolam Intermedia Cierta sedación diurna y disminución del rendimiento Flurazepam Larga Insomnio de rebote retrasado Sedación diurna; riesgo alto de caídas y errores de conducción Temazepam Intermedia Cierta sedación diurna y disminución del rendimiento Triazolam Corta Sin sedación diurna Insomnio de rebote Zolpidem1 Corta Sin sedación diurna Insomnio de rebote
- 21. Sedantes-hipnóticos no benzodiazepínicos Agonistas inversos H1 - Difenhidramina, dimenhidrinato, clorferinamina, hidroxizina y prometazina - Mayores efectos adversos diurnos: Neuronas histaminérgicas del TMN están inactivas durante el sueño. - Afectan memoria y rendimiento psicomotor ("estar en una niebla") **Antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos: Efectos H1. Teoría: Agonistas H3 (autorreceptores inhibidores en TMN): Debería disminuir actividad de neuronas --> promueven sueño
- 22. Sedantes-hipnóticos no benzodiazepínicos “Droga para violación en las citas” Oxibato de sodio ((γ-hidroxibutirato [GHB]): Metabolito natural SNC (hipotálamo y ganglios basales) - Se desconoce mecanismo de acción Consolida el sueño, aumenta tiempo total de sueño nocturno y disminuye parálisis de sueño, alucinaciones hipnagógicas y pesadillas. Podría ser agonista GABAB - puede ser metabolizado a GABA (actuar en otros receptores GABA) Otros: Lunitrazepam “rooties” (agonista benzodiazepínico)
- 23. Sedantes-hipnóticos no benzodiazepínicos Trazodona y mirtazapina: Antidepresivos y sedantes (agonista 5HT) Mejora continuidad y calidad del sueño Melatonina(glándula pineal a partir de triptófano y serotonina) Activa receptores MT1 y MT2 (Gi/o) Ayuda a ajustar el reloj circadiano en situaciones experimentales Útil para tratar jet lag - trabajadores por turnos Pico 10 veces mayor a los niveles fisiológicos: Asociada con trastornos endocrinos (amenorrea e hipogonadismos) Antagonistas receptor de orexina Duales OX1 y OX2 (Suvorexant )y selectivos de OX2 Suprimen los mecanismos del despertar natural
- 24. Fármacos que aumentan el estado de alerta Cafeína, teofilina y teobromina Antagonismo receptores de adenosina (A1 y A2A) Clínica: Náuseas, cefalea y temblor D-anfetamina, metanfetamina, metilfenidato, mazindol y pemolina Aumentan niveles sinápticos de dopamina, serotonina y noradrenalina (inhiben recaptación y promueven liberación) Insomnio nocturno, tolerancia, dependencia y adicción
- 25. Fármacos que aumentan el estado de alerta Modafilino No se conoce el mecanismo (inhibe el transportador de dopamina - consecuencias funcionales diferentes) Aumenta nivel de alerta y vigilancia (menos eficaz que anfetaminas) Menos efectos cardiovasculares y adicción Antidepresivos Fluoxetina y bupropion (estructura similar a anfetamina) Antagonistas o agonistas inversos H3 Promueven liberación de histamina en SNC Promotores de vigilia y función cognitiva - ensayos clínicos desalentadores
- 27. Anestésicos generales Se conoce poco sobre su mecanismo de acción *Moduladores alostéricos positivos o negativos de muchos canales iónicos regulados por ligando: GABAA, NMDA, AMPA, nicotínicos y de glicina. *Regulan canales iónicos (K, Na y nucleótidos) Hiperpolarizan la membrana y potencian la inhibición sináptica Propofol y tomidato: prolongan apertura del canal al potenciar activación GABA Otros, como la Ketamina, deprimen transmisión glutamatérgica postsináptica (bloqueo NMDA) Producen interrupción de comunicación córtico-cortical Alteran función del ARAS - Señalización de neuronas NA del LC, His del TMN y Orex del hipotálamo lateral y posterior - Activan neuronas endógenas del VLPO que promueven el sueño No todos utilizan estos mismos sistemas ARAS (como la ketamina)
- 28. Gracias
Notas del editor
- Se desconocen las diferentes funciones fisiológicas del sueño, es probable que tenga un papel en la consolidación de la memoria. El sueño puede dividirse en dos fases, sueño de movimientos oculares no rápidos (NREM, del inglés nonrapid eye movement) y sueño REM (del inglés rapid eye movement), caracterizándose este último por una actividad cerebral similar a la que se observa durante el estado de vigilia.
- El inicio del sueño no-REM está controlado en parte por neuronas gabaérgicas de la región hipotalámica preóptica/anterior; el inicio del sueño REM está controlado por células colinérgicas en el tegmento pontino. El sueño está controlado tanto por los ritmos circadianos como por el estímulo homeostático que producen los periodos de vigilia. La adenosina es un mediador importante del estímulo homeostático para el sueño. El núcleo supraquiasmático es el principal marcapasos para la regulación circadiana del sueño y de otros procesos fisiológicos, en particular, del reordenamiento de los ritmos circadianos en relación con la luz ambiental.
- Transmisión tálamocortical ACh (protuberancia, tegmento pedunculopontino y núcleos tegmentales laterodorsales) tEGMENTO PONTINO: el tegmento pedúnculopontino (PPT) y en los núcleos tegmentales laterodorsales (LDT), llegan para hacer relevo en el núcleo reticular del tálamo (vía azul) Estos impulsos facilitan la transmisión talamocortical. una segunda vía (rojo) activa la corteza cerebral para facilitar el procesamiento de impulsos procedentes del tálamo. Los impulsos se originan en neuronas de los grupos de células monoaminérgicas, incluido el núcleo tuberomamilar (TMN) que contiene histamina (His), el área tegmental ventral (VTA) que contiene dopamina (DA), los núcleos del rafe dorsales y mediales que contienen serotonina (5HT) y el locus coeruleus (LC) que contiene noradrenlalina (NA). Esta vía recibe también contribuciones desde las neuronas peptidérgicas del hipotálamo lateral (LH) que contienen orexina (OX) u hormona de concentración de la melatonina (MCH) y de neuronas del prosencéfalo basal (BF) que contienen ácido γ-aminobutírico (GABA) o ACh. RN: Neuronas del rafé VLPO (área preóptica ventrolateral): cuentan seguramente con interacciones recíprocas con las neuronas del ARAS y con neuronas que producen orexina. REM on): Inhiben y son inhibidas por las neuronas histamínicas del TMN ( tuberomamilar) y por neuronas monoamínicas REM-off. Las neuronas que producen orexina se localizan en el hipotálamo lateral (inervan todos los componentes del ARAS). Durante la vigilancia excita las neuronas monoaminérgicas REM-off y durante el sueño REM las neuronas colinérgicas del PT. Durante el sueño NREM son inhibidas por las neuronas del VLPO.
- De acuerdo con un modelo simplificado, el comienzo del sueño NREM lo desencadenan neuronas del área VLPO que ejercen un efecto inhibidor sobre las neuronas histamínicas del TMN (patrones de activación recíprocas): Esto explica la acción d elos antihistamínicos VLPO (área preóptica ventrolateral): TMN: Nucleo tuberomamilar VLPO: Nucleo ventrolateral preóptico preóptica del hipotálamo (POAH) Las estructuras cerebrales implicadas en el control del sueño NREM resultan también fundamentales para la termorregulación. De acuerdo con estas observaciones, las neuronas del área POAH sensibles al calor aumentan su frecuencia de descarga durante la transición entre la vigilia y el sueño NREM, mientras que las neuronas sensibles al frío reducen su frecuencia de descarga durante el comienzo del sueño. Además, el aumento de la temperatura del área POAH induce el sueño NREM, aumenta la duración de los períodos NREM y también la actividad delta durante el sueño de ondas lentas.
- PT: Tegemento pontino tegmento pedúnculopontino (PPT) tegmento laterodorsal (LDT) VLPO (área preóptica ventrolateral): Durante el sueño NREM, las neuronas del área VLPO comienzan a inhibir a las neuronas que producen orexina del hipotálamo lateral y posterior. En consecuencia, las células REM-off noradrenérgicas y serotoninérgicas, que son excitadas por las neuronas de orexina durante la vigilia, comienzan a disminuir su actividad, lo que libera gradualmente a las células REM-on colinérgicas de este efecto inhibidor. n concordancia con la inhibición de las células REM-on por los impulsos serotoninérgicos y noradrenérgicos, los antidepresivos, que aumentan la disponibilidad de la serotonina o noradrenalina sinápticas (Capítulo 15), disminuyen el sueño REM. Impulsos de la amígdala y otras estructuras límbicas: influyen en actividad REM
- Modelo de regulación del sueño de dos procesos. La gráfica indica el curso temporal del proceso homeostático que promueve el sueño (S) y el proceso circadiano (C) que influye en el estado de vigilia. El despertar se produce en la intersección de S y C.
- Durante la privación de sueño, la adenosina se acumula en el prosencéfalo basal, especialmente en los espacios extracelulares de la sustancia innominada, y al inhibir las neuronas colinérgicas favorece el sueño. El sueño de recuperación determina una disminución de los niveles de adenosina.
- núcleo supraquiasmático (SCN, El SCN Núcleo supraquiasmático ( está situado en el hipotálamo inmediatamente por encima del quiasma óptico, a ambos lados del tercer ventrículo. Consta de ~20,000 neuronas distribuidas bilateralmente y conectadas con la retina. tres tipos principales de eferencias del SCN: conexiones con neuronas endocrinas, preautonómicas e intermedias.
- . Obsérvese que el SCN Núcleo supraquiasmático utiliza sus eferencias autonómicas para preparar el tejido diana para el inminente cambio en la liberación de hormonas mediado por sus eferencias endocrinas. VP, vasopresina; OT, oxitocina; HPG, hipotálamo-hipófisis-gónada; HPT, hipotálamo-hipófisis-tiroides; HPA, hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Células ganglionares de retina: Liberan melanopsina en SCN → activa columna celular intermeidolateral simpática (médula espinal torácia) → inhibe la liberación de melatonina rn: Nucleos del rafé Melatonina: el SCN induce la liberación nocturna de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan la glándula pineal. La liberación de noradrenalina actúa por medio de receptores β-adrenérgicos para inducir unos niveles altos de cAMP en la glándula pineal. Los niveles altos de cAMP activan la proteína quinasa A, que a su vez induce la transcripción de la enzima limitante en la síntesis de melatonina, conocida como arilalquilamina-N-acetiltransferasa (NAT). Esta variación diurna regulada por la noradrenalina de la transcripción de NAT y de la síntesis de melatonina está mediada por un cambio entre los niveles de CREB fosforilado (pCREB, del inglés cAMP response element-binding protein), un factor de transcripción regulado por cAMP (Capítulo 4), y el represor precoz inducible de cAMP (ICER, del inglés inducible cAMP early repressor), que bloquea la acción del CREB. Se acumula pCREB cuando comienza la oscuridad y disminuye a medida que aumenta la cantidad de ICER. El pCREB media en la inducción de la transcripción de NAT durante la primera mitad de la noche y el ICER media en la represión de la transcripción durante la segunda mitad.
- Las proteínas CLOCK y BMAL1 forman un heterodímero que promueve la transcripción de los genes Cryptochrome (Cry) y Period (Per1–3). CRY y PER1 y 3 proteínas forman complejos y ejercen un retrocontrol negativo inhibidor en el heterodímero CLOCK:BMAL1, disminuyendo la transcripción de los genes Cry y Per. Mientras tanto, los complejos de proteína PER2 promueven la transcripción del gen Bmal1. La proteína BMAL1 se acumula y forma complejos con la proteína CLOCK disponible para reiniciar el ciclo.
- Hipersomnia primaria: Luego de descartar narcopelsia y apnea de sueño Narcolepsia: 0,02%. Somnolencia excesiva + cataplejía, parálisis del sueño y alucinacioens hipnagógicas. Pérdida de neuronas que producen orexina (relación HLA) - Disminución excitación de neuronas monoaminérgicas en vigilia (antidepresivos que bloquean recaptación de NA, potencian transmisión en neuronas REM-off son eficaces) Apnea del sueño: Respiración // Edad --> COlapso orofaringe. Trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano: Desajuestes entre la actividad conductual y el ciclo circadiano endógeno (jetlag, turnos) Síndrome de fase del sueño adelantada (Autosómico dominante): Conducta circadiana anormal (duermen y despiertan antes de lo deseado). Mutación Per2, Quinasa 1 delta Síndrome de fase del sueño retrasada (frecuente en adultos jóvenes): Duermen y despiertan tarde. Asociado a ADHD. Asociación leve con Per3. Parasomnias: Fase 4 del sueño
- Benzodiacepinas 1950s Sedantes-hipnóticos Mayor seguridad comparado con barbitúricos, metacualona, etclovrinol, meprobamato e hidrato de cloral
- Antihistamínicos Agonistas inversos H1 - Difenhidramina, dimenhidrinato, clorferinamina, hidroxizina y prometazina - Mayores efectos adversos diurnos - Afectan memoria y rendimiento psicomotor "estar en una niebla" Como las neuronas histaminérgicas del TMN están inactivas durante el sueño, los antihistamínicos pueden producir más sedación durante las horas de vigilia que promover el sueño durante la noche. Antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos: Efectos H1. Estrategia: Agonistas H3 (autorreceptores inhibidores en TMN): Debaría disminuir actividad de neuronas --> promueven sueño H3 son autorreceptores inhibidores en las neuronas histaminérgicas del TMN. Por ejemplo, un agonista deestos receptores, R -α-metilhistamina, debería disminuir la actividad de las neuronas y, por lo tanto, promover el sueño. Esta opción todavía no se ha probado en humanos.
- Oxibato de sodio ((γ-hidroxibutirato [GHB]): metabolito natural SNC. Concentraciones en hipotálamo y ganglios basales COnsolida el sueño, aumenta tiempo total de sueño nocturno y disminuye parálisis de sueño, alucinaciones hipnagógicas y pesadillas. Más descansados - menos cataplejía (Droga para violación en las citas) No se conoce muy bien mecanismo de acción PUede ser agonista GABAB - puede ser metabolizado a GABA (actuar en otros receptores GABA) Otra para violación: FLunitrazepam (rooties- agonista benzodiazepínico)
- teofilina en el té y la teobromina en el chocolate l uso médico de estos fármacos queda limitado por sus efectos adversos como náuseas, cefalea y temblor, que son frecuentes con dosis clínicamente relevantes.
- teofilina en el té y la teobromina en el chocolate l uso médico de estos fármacos queda limitado por sus efectos adversos como náuseas, cefalea y temblor, que son frecuentes con dosis clínicamente relevantes.
- Componente hipnótico de la anestesia general comparte similitudes con el sueño NREM (podrían ejercer sus efectos mediante acciones espećificas sobre circuitos que promueven el sueño)
- Producen interrupción de comunicación córtico-cortical (igual que NREM): Interrupción retrocontrol cortical (sevoflurano, propofol y ketamina) Alteran función del ARAS (alteran señalización de neuronas NA del LC, His del TMN y Orex del hipotálamo lateral y posterior) Activan neuronas endógenas del VLPO que promueven el sueño No todos utilizan estos mismos sistemas ARAS (como la ketamina) Se conoce poco sobre su mecanismo de acción Todos los anestésicos locales (incluidos volágiles) actúan como moduladores alostéricos positivos o negativos de muchos canales iónicos regulados por ligando (GABAA, NMDA, AMPA, nicotínicos y de glicina). Regulan canales iónicos (K, Na y nucleótidos) Hiperpolarizan la membrana y potencian la inhibición sináptica Propofol y tomidato: prolongan apertura del canal al potenciar activación GABA Otros, como la Ketamina, deprimen transmisión glutamatérgica postsináptica (bloqueo NMDA)