fármacos utilizados para la tuberculosis

1. VERONICA GUZMAN
JOSUE DANIEL UZEDA

2.  Son bacterias delgadas de forma cilíndrica,
con paredes ricas en lípidos que se tiñen mal
con el colorante de Gram pero que, una vez
teñida, no se decoran fácilmente al tratarla
con disolventes orgánicos acidificados.

4.  Mycobaterium tuberculosis, miembro del grupo de las
mico bacterias, puede producir infecciones graves en el
pulmón, el tracto genitourinario, los huesos y las
meninges. La tuberculosis, al igual que otras infecciones
micobacteriana, plantea algunos problemas terapéuticos.
 El microorganismo crece lentamente, y quizás deba
tratarse la infección durante un período de 6 meses a 2
años.
 Los microorganismos resistentes surgen rápidamente,
especialmente en los pacientes que han recibido un
tratamiento anterior o que no siguen el protocolo
terapéutico. Actualmente se estima que cerca de una
tercera parte de la población mundial está infectada por M.
tuberculosis, y que 30 millones de personas padecen la
enfermedad activa.

5.  Estrategias para afrontar la resistencia a los fármacos
 Las cepas de M. tuberculosis resistentes a un determinado fármaco aparecen
durante el tratamiento en monoterapia Por ejemplo ilustra con qué rapidez
desarrollan resistencia los pacientes que sólo reciben estreptomicina. Para
retrasar o evitar la aparición de cepas resistentes, por lo tanto, el tratamiento de
la tuberculosis se lleva a cabo con múltiples fármacos.
 Isoniazida, rifampicina,etambutol y pirazinamida son los fármacos principales, o
de «primera línea», por su eficacia y su aceptable grado de toxicidad. En la
actualidad, sin embargo, ha aumentado el número de microorganismos
multirresistentes a causa de la escasa colaboración de los pacientes y de otros
factores. Se han identificado algunas bacterias que
 presentan resistencia hasta a siete agentes antituberculosos.
 siempre incluyen un mínimo de dos, preferiblemente ambos bactericidas. La
combinación de fármacos debe prevenir la aparición de cepas resistentes
proseguirá hasta que hayan desaparecido los síntomas clínicos con el objetivo de
erradicar los microorganismos que persistan.

6.  la fase intensiva inicial del tratamiento quimioterapéutico breve
antituberculoso incluye la administración de isoniazida, rifampicina,
 etambutol y pirazinamida durante 2 meses, y luego isoniazida y
rifampicina durante los 4 meses siguientes (la «fase de continuación»;
 En los pacientes con antecedentes de tuberculosis, o si se sospecha que el proceso
es multirresistente, pueden añadirse más fármacos a los de primera línea antes de
conocer los datos de sensibilidad.
 Los fármacos añadidos incluyen normalmente un aminoglucósido una
fluoroquinolona, y quizás un fármaco antituberculoso de segunda línea, como la
cicloserina, la etionamida o el ácido para-aminosalicílico. Una vez conocidos los
datos de sensibilidad, la pauta farmacológica puede ajustarse de manera
individual. La colaboración de éste suele ser escasa cuando las pautas con
múltiples fármacos duran 6 meses o más.

7.  Características: La isoniazida, una hidrazida del ácido
isonicotínico, es un análogo sintético de la piridoxina.
 Mecanismo de acción: es un profármaco que se activa
gracias a la acción de una catalasa peroxidasa
micobacteriana (KatG).
 Los datos genéticos y bioquímicos disponibles apuntan a
la implicación de al menos dos enzimas diana diferentes
para la isoniazida en el sistema de ácidos grasos sintetasa
tipo II que interviene en la producción de los ácidos
micólicos. Las enzimas blanco son la proteína reductasa
transportadora de enoilosacilos (InhA)
 El fármaco activado se une de forma covalente a estas
enzimas, que son esenciales para la síntesis del ácido
micólico, y las inhibe.

8.  Espectro antibacteriano: Para los bacilos en la fase
inactiva, la isoniazida es bacteriostática; en cambio, para
los microorganismos que se dividen rápidamente, es
bactericida.
 Resistencia: Se asocia con varias mutaciones cromosómicas
diferentes, cada una de las cuales da lugar a uno de los
siguientes fenómenos: mutación o deleción de KatG (con
producción de mutantes incapaces de activar el
profármaco); mutaciones variables de la proteína
transportadora de acilos; o sobreexpresión de InhA. No se
produce resistencia cruzada entre la isoniazida y otros

9.  Farmacocinética:
 La isoniazida se absorbe fácilmente por v.o.
 La absorción se altera si se adm el fármaco con los alimentos, en especial
con carbohidratos, o con antiácidos que contienen aluminio.
 Las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son
aproximadamente iguales a las del suero.
 El fármaco penetra fácilmente en las células huésped y es eficaz contra los
bacilos que crecen intracelularmente.
 Las hepatopatías crónicas disminuyen la metabolización del fármaco y, por
lo tanto, deben reducirse las dosis.
 La excreción se realiza por filtración glomerular, predominantemente en
forma de metabolitos.
 La insuficiencia renal grave ocasiona la acumulación del fármaco,
principalmente en los acetiladores lentos.

10. Efectos adversos: La incidencia de efectos adversos es bastante
reducida y todos ellos, a excepción de la hipersensibilidad, están
relacionados con la dosis y la duración del tratamiento.
 Neuritis periférica: es el efecto adverso más frecuente, y parece
asociarse a un déficit relativo de piridoxina.
 Hepatitis y hepatotoxicidad idio sincrásica: Su incidencia es mayor
en los pacientes de edad avanzada y en aquellos que reciben
además rifampicina o ingieren alcohol a diario.
 Interacciones farmacológicas: La isoniazida inhibe el metabolismo
de la fenitoína y por este mecanismo puede potenciar los efectos
adversos de dicho fármaco (p. ej., nistagmo y ataxia). Los individuos
acetiladores lentos tienen un riesgo mayor.
 Otros efectos adversos: Se han observado trastornos mentales,
convulsiones en los pacientes propensos y neuritis óptica. Las
reacciones de hipersensibilidad consisten en exantemas y fiebre.

11.  Rifampicina: La rifampicina, derivada del moho Streptomyces, tiene una
actividad antimicrobiana más amplia que la isoniazida.
 Macanismo de acción: La rifampicina bloquea la transcripción a través de
la interacción con la subunidad β de la ARN polimerasa bacteriana
dependiente de ADN, pero no con la humana. La rifampicina inhibe la
síntesis del ARNm al suprimir el paso inicial.
 Espectro antibacteriano: La rifampicina es bactericida, tanto para las
bacterias intracelulares como para las extracelulares, incluidas M.
tuberculosis y las micobacterias atípicas, como M. kansasii.
 Es eficaz contra muchos microorganismos Gram positivo y Gram
negativo y se utiliza con frecuencia.
 La rifampicina es el fármaco más activo que existe actualmente contra la
lepra; no obstante, para retrasar la aparición de cepas resistentes suele
administrarse en combinación con otros agentes.

12.  Resistencia: La resistencia a la rifampicina puede producirse
como consecuencia de una mutación que afecta la afinidad de la
ARN polimerasa bacteriana dependiente de ADN por el fármaco,
o bien por una disminución de la permeabilidad a éste.
 Farmacocinética: La absorción es adecuada tras la administración
oral. La rifampicina se distribuye por todos los líquidos y
órganos corporales.
 En el LCR se alcanzan concentraciones suficientes, incluso en
ausencia de inflamación. El fármaco es captado por el hígado y
sigue el ciclo enterohepático.
 La rifampicina puede inducir la actividad de las oxidasas
hepáticas defunción mixta (v. pág. 14), y esto acorta su
semivida.
 La eliminación de los metabolitos y del fármaco original se
realiza a través de la bilis a las heces o por vía urinaria.

13.  Efectos adversos: La rifampicina suele ser bien tolerada.
 Las reacciones adversas más frecuentes consisten en náuseas, vómitos
y exantemas. La hepatitis y la muerte por insuficiencia hepática son
raras; sin embargo, el fármaco debe utilizarse con precaución en los
pacientes alcohólicos, ancianos o con hepatopatías crónicas, ya que la
adm de rifampicina, sola o combinada con isoniazida, aumenta la
incidencia de la disfunción hepática grave.
 Cuando se administra la rifampicina de un modo intermitente o en dosis
diarias de 1,2 g o mayores, con frecuencia aparece un síndrome de tipo
gripal, con fiebre, escalofríos y mialgias; a veces se asocia con
insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica y choque.
 Interacciones farmacológicas:
 La rifampicina induce una serie de enzimas del citocromo P450 y por
este mecanismo puede reducir las semividas de otros fármacos
administrados simultáneamente que se metabolizan a través de este
sistema
 La consecuencia es la necesidad de aumentar las dosis necesarias de
estos fármacos.

14.  Pirazinamida
 CARACTERISTICA: La pirazinamida es un antituberculoso
bactericida sintético eficaz por v.o., que se emplea en
combinación con la isoniazida, la rifampicina y el etambutol.
 Es bactericida para los microorganismos que se dividen
activamente, pero se desconoce su mecanismo de acción.
 La pirazinamida ha de hidrolizarse enzimáticamente a ácido
pirazinoico, que es la forma activa del fármaco. Algunas cepas
resistentes carecen de pirazinamidasa.
 La pirazinamida es activa contra los bacilos tuberculosos en el
ambiente ácido de los lisosomas y en los macrófagos. Se
distribuye por todo el organismo y penetra en el LCR. Se
metaboliza de forma completa.
 Cerca del 1-5% de los pacientes que reciben isoniazida,
rifampicina y pirazinamida pueden presentar disfunción
hepática.

15.  El etambutol es bacteriostático y específico para muchas cepas de
M. tuberculosis y M. kansasii.
 Inhibe la arabinosiltransferasa, una enzima importante para la
síntesis de la pared celular micobacteriana de arabinogalactano.
 La resistencia no constituye un problema grave si se administra el
fármaco junto con otros agentes antituberculosos. El etambutol
puede usarse en combinación con la pirazinamida, la isoniazida y la
rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis.
 Tras su absorción por v.o., se distribuye por todo el organismo. La
penetración en el sistema nervioso central (SNC) es
terapéuticamente suficiente en la meningitis tuberculosa.

16.  Es un agente tuberculostático, eficaz por v.o., que
antagoniza los pasos de la síntesis de la pared celular
bacteriana en los que interviene la D-alanina.
 Se distribuye bien por todos los líquidos corporales,
incluido el LCR. La cicloserina se metaboliza y se excreta
junto con sus metabolitos a través de la orina.
 Se acumula cuando hay insuficiencia renal.
 Los efectos adversos consisten en alteraciones del SNC,
con posible exacerbación de las convulsiones epilépticas.
 También pueden producirse neuropatías periféricas,
aunque responden a la piridoxina.

17.  Etionamida. Es un análogo estructural de la isoniazida,
aunque al parecer no actúa por el mismo mecanismo.
 MECANISMO DE ACCION
 La etionamida inhibe la acetilación de la isoniazida .
 FARMACOCINETICA
 Es eficaz por v.o. y se distribuye ampliamente por el
organismo, incluido el LCR.
 Se metaboliza completamente y se elimina principalmente a
través de la orina.
 LOS EFECTOS ADVERSOS : irritación gástrica, hepatotoxicidad,
neuropatías periféricas y neuritis óptica.
 Los complementos de la vitamina B6 (piridoxina) pueden
disminuir la intensidad de los efectos adversos neurológicos.

18.  Aproximadamente el 70% de los casos de todo el
mundo se localizan en la India.
 Los bacilos procedentes de las lesiones cutáneas
o secreciones nasales de los pacientes infectados
llegan a los individuos sensibles a través de
abrasiones cutáneas o de las vías respiratorias.
 La OMS recomienda una pauta farmacológica
triple con dapsona, clofazimina y rifampicina
durante 6-24 meses.

19.  Dapsona
 La dapsona está relacionada estructuralmente con las sulfamidas e
inhibe de un modo similar la síntesis de folato, es decir, a través de la
inhibición de la dihidropteroato sintetasa.
 Es bacteriostática para Mycobacterium leprae, pero existen cepas
resistentes.
 FARMACOCINETICA: El fármaco se absorbe bien en el aparato digestivo y se
distribuye por todo el organismo, alcanzando concentraciones elevadas
en la piel. El fármaco original sigue la circulación enterohepática y se
acetila en el hígado; con sus metabolitos, se elimina por la orina.
 LAS REACCIONES ADVERSAS consisten en hemólisis, especialmente en
pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa,
metahemoglobinemia, neuropatías periféricas y la posibilidad de
aparición de un eritema nudoso leproso (una grave complicación
cutánea de la lepra).