1. UNIVERSIDAD DE CARABOBO
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA “WITREMUNDO TORREALBA”
ASIGNATURA DE FARMACOLOGÍA
MÓDULO DE ANTIMICROBIANOS
AMINOGLUCÓSIDOS
ESTRUCTURA QUÍMICA
Consisten en dos o más aminoácidos unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de
Hexosa generalmente central, es decir, son fármacos que contienen aminoazúcares en unión
glucosídica.
Son policationes, su polaridad es en parte responsable de las propiedades
farmacocinéticas comunes a todos los miembros de este grupo.
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la síntesis de proteinas al unirse a la sub-unidad 30 S del ribosoma
bacteriano. Otro efecto, además de interferir en el primer paso de la síntesis de proteinas es
inducir lecturas erróneas a nivel del RNA mensajero y de esta manera se incorporan en
forma incorrecta aminoácidos a la cadena polipeptídica en crecimiento. Para poder inhibir
la síntesis de proteinas el aminoglucósido debe difundir fácilmente a través del interior de
la bacteria mediante un transporte electrónico (interior negativo) el cual puede ser
bloqueado por cationes bivalentes como es el calcio y magnesio, la hiperosmolaridad,
disminución del PH y la anaerobiosis. Todo proceso que inhibe la síntesis de proteinas
ejerce un efecto bacteriostático en la bacteria, es decir detiene el crecimiento pero no la
mata. Esto se cumple para la mayoría de los antibióticos que inhiben la síntesis de
proteinas. Sin embargo los aminoglucósidos son bactericidas por poseer un efecto letal
directo sobre la bacteria.
RESISTENCIA BACTERIANA A LOS AMINOGLUCÓSIDOS
La resistencia bacteriana está dada por los siguientes mecanismos:
1. Falta de penetración del antibiótico
2. baja afinidad por el ribosoma bacteriano
3. Inactivación de la droga por enzímas microbianas
Este último mecanismo es el más importante de resistencia bacteriana.
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2. El aminoglucósido puede ser alterado por enzimas microbianas mediante los
mecanismos capaces de adenilar acetilar, fosforilar grupos hidroxilicos o aminos
específicos.
MICROORGANISMOS SUSCEPTIBLES
 Bacilos Gam negativos
 Aerobios
 Facultativos
No son efectivos contra gérmenes anaeróbios debido a la inhibición de la captación en
ausencia de oxígeno.
Su efectividad contra gérmenes Gram positivos es escasa y no como monoterapia
siendo necesaria su asociación con un inhibidor de la síntesis de la pared bacteriana.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN
Son cationes polares, por lo cual no se absorben por vía gastrointestinal. Menos del 1%
se absorbe por vía oral o rectal, no se inactivan en el intestino y se eliminan
cuantitativamente por las heces. La instilación en cavidades serosas puede producir
absorción rápida y toxicidad, así como también si son aplicados tópicamente en heridas
extensas, quemaduras o úlceras, particularmente si hay insuficiencia renal.
La inyección intramuscular permite obtener concentraciones plasmáticas máximas de 30
a 90 minutos y la absorción depende de la masa muscular y circulación del mismo. Por vía
endovenosa la concentración sérica máxima ocurre justamente el final de la infusión.
Tienen poca biodisponibilidad después de la administración intratecal, intraventricular,
intratraqueal o intravesicular.
Debido a su naturaleza polar, los aminoglucósidos están excluidos de la mayoría de las
células del SNC y del ojo. La unión a la albúmuna es insuficiente. El volumen de
distribución es igual al volumen del líquido extracelular. Debido a lo anterior, la
concentración de los aminoglucósidos en las secreciones y tejidos es baja. Concentraciones
altas se observan en la corteza renal, su concentración en bilis es cerca del 30% debido a la
secreción hepática activa.
La penetración en secreciones respiratorias es escasa igualmente a tejido pleural,
peritoneal y pericárdica. En el LCR tiene una penetración de un 10 % y si está inflamado
puede alcanzar un 20 % por lo cual no es un antibiótico de elección en meningitis, solo es
efectivo en neonatos debido a la inmadurez de la barrera hematoencefálica, alcanzando
concentraciones optimas. Durante el embarazo se pueden utilizar en infecciones
intrauterinas del tercer trimestre. Por su naturaleza polar está limitada su penetración al
compartimiento fetal, siendo necesaria la administración continua.
La vida media de los aminoglucósidos es de 2 a 3 horas, no es metabolizado y se
elimina por via renal en una relación de 2/3 de la depuración de creatinina, lo que sugiere
reabsorción tubular.
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3. TOXICIDAD
1. Nefrotoxicidad:
El antibiótico es captado por la célula tubular quedando fijo a ella. De continuar el
tratamiento pueden acumularse concentraciones tóxicas y el resultado es la muerte de la
células del epitelio tubular proximal. Este efecto nefrotóxico se puede dividir en tres
fases:
 Alteración funcional: La Beta 2 microglobulina es una proteina plasmática
de peso molecular bajo (11.500 Dalton) que atraviesa la membrana basal y
es filtrada por el riñón En condiciones normales el túbulo proximal
reabsorbe por completo esta proteina. Al administrar aminoglucósidos, en un
lapso de 24 a 48 horas las células tubulares comienzan a tener alteración en
la absorción de esta proteina. Se estima que el 75% aproximadamente de los
pacientes tratados con aminoglucósidos, manifiestan un incremento de la
excreción de la Beta 2 microglobulina sin cambios subsecuentes en la
creatinina sérica
 Alteración anatómica: La etapa de alteración funcional es seguida de lesión
estructural. Comienza a esfacelarse el epitelio tubular. Ocurre varios días
posterior al tratamiento y lo manifiestan los aumentos de la excreción
urinaria de enzimas renales y cilindros. Con grados variables de
insuficiencia renal.
 Regeneración tubular: En esta etapa se hace evidente la elevación de la
creatinina sérica. La pérdida de la filtración glomerular coincide con el
proceso de regeneración tubular y las células neoformadas se caracterizan
por tener una disminución temporal de su susceptibilidad a los efectos
tóxicos de los aminoglucósidos.
2. Ototoxicidad:
Todos los aminoglucósidos son ototóxicos cuando se administran por vía parenteral. La
gentamicina y tobramicina son cocleotóxicos y vestibulotóxicos, mientras que la neomicina
y Amikacina son cocleotóxicos y la estreptomicina es vestibulotóxica.
Estudios han demostrado concentraciones elevadas de los aminoglucósidos en la
perilinfa y endolinfa de los sistemas coclear y vestibular y se eliminan en forma lenta de
estos compartimientos. El efecto inicial de la presencia de estos agentes consiste en un
cambio de la concentración iónica de la endolinfa. Esto da por resultado un cambio del
potencial endococlear que puede reflejarse como cambios en el audiograma para las
reacciones de alta frecuencia, como zumbidos en los oídos, mareos, sensación de plenitud
del oído o cualquier combinación de estas manifestaciones. Este cambio del potencial
endococlear se acompaña de cambios en la permeabilidad de la membrana de las células
secretoras y neuroepiteliales. La lesión osmótica resultante de las estructuras celulares
internas es la causa de la disfunción coclear y vestibular permanente que pueden desarrollar
estos pacientes.
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4. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de ototoxicidad con el uso de
aminoglucósidos se encuentran:
 Alteraciones de la función renal
 Potencial ototóxico intrínseco del fármaco
 Administración concomitante de otros fármacos ototóxicos
 Dosis diaria total
 Dosis acumulativa total
 Exposición al ruido intenso
Se ha demostrado que la incidencia de la ototoxicidad aumenta cuando se utiliza la via
endovenosa rápida ya que como se explicó anteriormente el nivel pico se obtiene al
finalizar la infusión por lo cual debe ser administrado diluido y lentamente en 30 minutos o
utilizar la vía intramuscular.
La netilmicina es el aminoglucósido que menor efecto ototóxico tiene, sin embargo no
está disponible en forma regular.
El tratamiento con aminoglucósidos no debe exceder más de 15 dias para minimizar sus
efectos tóxicos.
3. Bloqueo neuromuscular:
Por inhibir la liberación presinaptica de acetilcolina y además por reducir la sensibilidad
post sinaptica al neurotransmisor.
4. Disfunción del nervio optico:
Producción de escotomas centellantes con ensanchamiento del punto ciego.
5. Neuritis Periférica:
Por la inyección accidental de un nervio durante la administración parenteral.
6. Rash y anafilaxia:
Son raros los casos.
7. Otros:
Menos frecuente los casos de eosinofilia, discrasias sanguíneas, angioedemas,
dermatitis exfoliativa, estomatitis, Shock anafiláctico.
Espectro de Actividad:
Los aminoglucósidos son activos in vitro contra un gran número de bacterias,
especialmente los bacilos aerobios gram (-), algunos cocos gram (+) y algunas
mycobacterias.
En cuanto a los bacilos aerobios gram (-) son útiles contra las Enterobacterias, la
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5. Pseudomona Aeruginosa, el Acinetobacter y Providencia; moderadamente activos contra
Haemophilus y especies de Neisseria (Gonorrea).
En cuanto al uso en el tratamiento de cocos gram (+), no deben usarse como monoterapia
sino en combinación con drogas como Beta Lactámicos o Vancomicina por su efecto
sinérgico, particularmente en la terapia contra Enterococos, Estafilococos, Estreptococo
Viridans y Listeria.
Es importante enfatizar que los aminoglucósidos no son activos contra las bacterias
anaerobias (ver Mecanismo de Acción). Entre las Mycobacterias que pueden ser sensibles
a estas drogas están : el Mycobacterium Tuberculosis, Mycobacterium Avium Intracelular
y el Mycobacterium Bovis.
Teniendo en cuenta el espectro de actividad se pueden enunciar los usos clínicos comunes:
1. Infecciones graves por bacterias gram (-).
2. Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos complicadas.
3. Infección de vías urinarias complicadas.
4. Sepsis.
5. Peritonitis y otras infecciones intraabdominales.
6. Enfermedad Pélvica Inflamatoria Severa.
7. Endocarditis Bacteriana.
8. Infección por Mycobacterias.
9. Sepsis Neonatal.
10. Administración tópica para infección ocular y otitis externa.
Nota: Es importante aclarar que los aminoglucósidos pueden no ser la droga de elección
para estos casos o tener que administrarse en combinación con otras drogas. Hoy en día
han salido nuevos antibióticos al mercado que han llevado a un menor uso de los
aminoglucósidos ya que los primeros tienen un mejor perfil de seguridad.
Agentes Individuales
Gentamicina
1. La Gentamicina sigue siendo el aminoglucósido de elección para las infecciones
nosocomiales por enterobacterias en instituciones con mínima resistencia bacteriana a la
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6. misma. Es frecuente ver su asociación con Beta lactámicos para estas infecciones.
2. En combinación con Ampicilina, Penicilina o Vancomicina para el tratamiento de la
endocarditis causada por Estreptococo Viridans o enterococos sensibles a Gentamicina.
3. En combinación con Ampicilina o Vancomicina en pacientes alérgicos a la Penicilina
para la profilaxis en endocarditis bacteriana en pacientes de alto riesgo antes de ser
llevados a procedimientos quirúrgicos genitourinarios o gastrointestinales.
4. En combinación con penicilinas antiestafilocóccicas para la endocarditis tricuspídea
causada por Estafilococo Aureus en consumidores de drogas endovenosas.
5. En asociación con Vancomicina y Rifampicina en la endocarditis por Estafilococo
coagulasa negativo en pacientes con prótesis valvulares.
6. En combinación con penicilinas antipseudomona para el tratamiento de infecciones
graves causadas por Pseudomona Aeruginosa como en bacteremia, endocarditis e inicio de
la otitis externa maligna.
7. En combinación con Ceftriaxone para el tratamiento de la endocarditis por Estreptococo
sensible a Penicilina.
Tobramicina
Presenta un espectro de actividad in vivo similar al de la Gentamicina. Es particularmente
útil en aerosoles para los pacientes con Fibrosis Quística y enfermedades pulmonares
crónicas con colonización o infección por Pseudomona Aeruginosa. La resistencia
bacteriana a la Tobramicina es similar a la de la Gentamicina (mismas enzimas
inactivadoras). Su costo es mayor que el de la Gentamicina.
Amikacina
La Amikacina es particularmente útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia,
Mycobacterium Avium Intracelular y otras mycobacterias de crecimiento rápido como son
el Mycobacterium Chelonae y Fortuitum. Su uso es importante en el tratamiento contra
bacterias resistentes a otros aminoglucósidos (ver mecanismos de resistencia). En cuanto a
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7. su espectro de actividad es similar al de la Gentamicina; a diferencia de ésta, es más
costosa.
Neomicina
Se utiliza vía oral para la preparación intestinal antes de las cirugías en las que se va a
manipular el tracto gastrointestinal; también se utiliza en pacientes con problemas
hepáticos en los que se desea disminuir la flora intestinal productora de urea.
Estreptomicina
Se utiliza en combinación con otros agentes antibacterianos en los siguientes casos:
1. En asociación con otras drogas antituberculosas, especialmente en los casos de
mycobacterias multiresistentes.
2. En combinación con Penicilina, Ampicilina o Vancomicina para el tratamiento de la
endocarditis por enterococos resistentes a Gentamicina pero sensibles a Estreptomicina.
Se recomienda que los laboratorios realicen pruebas de sensibilidad a Gentamicina y
Estreptomicina en los pacientes con endocarditis por enterococos.
Dosificación
Principios farmacodinámicos para el uso de dosis única diaria
Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas dependientes de
concentración, es decir que al aumentar las concentraciones de la droga, se
aumenta la velocidad y la magnitud de la muerte bacteriana.
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8. La eficacia del antibiótico se correlaciona con un índice que relaciona la
concentración pico de la droga con el MIC (Cmax/MIC). Se ha visto en estudios
clínicos que hay una relación fuerte entre las concentraciones pico de los
aminoglucósidos y la respuesta clínica; esto sugiere que la actividad
dependiente de concentración de estas drogas es clínicamente importante.
Efecto Postantibiótico: Al usar dosis únicas diarias de aminoglucósiudos se
presenta un intervalo durante el cual las concentraciones de las drogas caen
por debajo del MIC. A pesar de ésto, presentan un potente efecto
postantibiótico, que se refiere a la capacidad que poseen (estas drogas) de
suprimir el crecimiento bacteriano a pesar de tener concentraciones por debajo
del MIC.
Este efecto se ha demostrado al administrar estas drogas en infecciones
causadas por bacilos gram (-) y estafilococos. El efecto postantibiótico es
prolongado y es mayor a medida que se utilizan dosis más altas de
aminoglucósidos, así como cuando se administran concomitantemente con
antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana.
Refuerzo Leucocitario Postantibiótico: Se ha visto que los leucocitos de los
pacientes tratados con aminoglucósidos, presentan un aumento en la actividad
fagocítica, lo cual da un margen adicional de seguridad al usar dosis únicas
diarias a pesar de que la concentración de la droga caiga por debajo del MIC.
Resistencia por Adaptación: Esto se refiere a la disminución en la actividad
bactericida una vez las bacterias han estado expuestas previamente al
antibiótico. Esto ha sido observado con bacilos gram (-) y Pseudomona
Aeruginosa (para el caso de los aminoglucósidos).
Este fenómeno de resistencia por adaptación para el caso de los
aminoglucósidos, parece ser transitorio y reversible; el efecto se atribuye a un
"down regulation" de las enzimas que controlan la captación del antibiótico
dependiente de energía. El pico de esta resistencia se da entre 6 y 16 horas
después de administrada la droga. Al utilizar dosis únicas diarias, va a haber un
periodo de bajas concentraciones de la droga, lo cual va a favorecer que las
bacterias que iniciaron la resistencia adaptativa, se sensibilizen de nuevo.
Dosis Unica Diaria vs. Múltiples Dosis
Los estudios realizados hasta ahora que han comparado ambos esquemas
terapéuticos presentan problemas en cuanto a la heterogeneidad de las
poblaciones estudiadas, la comorbilidad de los pacientes, los esquemas
terapéuticos utilizados, la definición de eficacia de la droga e incluso en el
poder estadístico, para sacar conclusiones definitivas en cuanto a cual es más
efectivo.
A pesar de esto, los estudios que se han realizado apuntan a que la dosis única
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9. diaria es más efectiva que la dosificación múltiple.
Costo de la Dosis Unica Diaria
El uso de la dosis única diaria ha mostrado una disminución significativa en los
costos del sistema de salud (en USA), motivo que ha impulsado aún más su
aplicación.
Uso de la Dosis Unica Diaria en Poblaciones Especiales
1. Pacientes Pediátricos: Los estudios de farmacocinética muestran que los
niños presentan volúmenes de distribución más grandes, por lo tanto necesitan
dosis de antibióticos más altas. El uso de la dosis única diaria de
aminoglucósidos parece ser segura y efectiva en la población pediátrica, pero
se necesitan más estudios antes de ser recomendado su uso.
2. Pacientes con alteración del volúmen de distribución: En la clínica nos
enfrentamos a pacientes con transtornos (aumento) en el volumen de
distribución como son los pacientes con ascitis, quemaduras severas,
pancreatitis, shock séptico, mujeres embarazadas y en postparto. Los estudios
que muestran la efectividad del uso de la dosis única diaria han sido realizados
en pacientes con volúmenes de distribución normales, por lo tanto no se sabe
si esa información se puede extrapolar a los pacientes mencionados; por ésto,
es necesario la realización de más estudios antes de recomendarse el uso del
esquema de dosificación única diaria en estos pacientes.
3. Pacientes Neutropénicos: Ha surgido el interrogante si éstos pacientes
pueden presentar menor respuesta a la dosis única diaria por presentar
disminución en el recuento de neutrófilos que hacen parte fundamental del
efecto postantibiótico leucocitario (ver arriba). A pesar de ésto, los estudios
realizados muestran que el uso de la dosis única diaria vs. dosis múltiple en
combinación con agentes Beta lactámicos son igual de efectivos, pero se
necesitan más estudios antes de recomendar su uso en estos pacientes.
4. Pacientes con Endocarditis por cocos gram (+): Como se sabe, los
aminoglucósidos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la
endocarditis por cocos gram (+), por su efecto sinérgico al combinarse con
antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana. La información
disponible en el momento no es suficiente para recomendar el esquema de
dosis única diaria en estos pacientes.
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10. 5. Pacientes con Fibrosis Quística: Los pacientes con esta enfermedad,
frecuentemente están colonizados (vías aéreas) con Pseudomona Aeruginosa y
en las exacerbaciones respiratorias esta bacteria también juega un papel
importante. Es frecuente el uso de aminoglucósidos en estos pacientes por el
cubrimiento bacteriano y se ha estudiado si existen diferencias al aplicar el
esquema de dosis única diaria vs. múltiple, sin encontrar diferencias, mas sí
una disminución en el costo del tratamiento (en dosis única diaria). Se
necesitan más estudios antes de ser recomendado este esquema en estos
pacientes.
Decisión de la Dosificación de Aminoglucósidos
Dosificación en dosis única diaria
Las características que debe cumplir el esquema de dosis única diaria es
el siguiente:
1. Buscar una relación Cmax/MIC alta.
2. Asegurar niveles nadir lo suficientemente bajos para
minimizar la toxicidad y permitir que se pierda la resistencia por
adaptación.
3. La FDA propone las siguientes dosis para esquema único
diario: Gentamicina y Tobramicina: 5 mg/kg/día y Amikacina: 15
mg/kg/día.
4. En caso de que el paciente presente compromiso renal de
base o de novo se recomienda la disminución en la dosis única
diaria o el aumento en el intervalo de la dosificación.
5. Cuando el paciente presenta compromiso renal, se
recomienda el control del tratamiento con los niveles séricos de la
droga.
6. Si el paciente presenta una depuración de creatinina > a
60 ml/min y si el tratamiento dura menos de 5 días no se
recomienda el control del tratamiento con los niveles séricos de la
droga.
7. En pacientes con alto riesgo de toxicidad (viejos, uso
concomitante de drogas nefrotóxicas, tratamiento > 5 días y en
infecciones severas) se recomienda el control del tratamiento con
niveles séricos de la droga.
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11. 8. En pacientes con terapia prolongada se recomienda el
control con niveles plasmáticos 1 vez por semana y de creatinina
sérica cada 3 días.
Dosificación en dosis múltiple diaria
Este esquema se utiliza en los casos en que no se recomienda la dosis única
diaria como son:
1. Pacientes pediátricos.
2. Pacientes con alteración del volumen de distribución.
3. Pacientes neutropénicos.
4. Pacientes con endocarditis por cocos gram (+).
5. Pacientes con Fibrosis Quística.
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12. Dosificación de Aminoglicósidos en Pacientes pediátricos
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13. Resumen
El uso de aminoglucósidos ha comenzado a disminuir debido a la salida de
nuevos medicamentos (antibióticos) al mercado que tienen espectros de
actividad similares y mejores perfiles de seguridad. A pesar de ésto, los
aminoglucósidos siguen siendo una herramienta terapéutica útil en el manejo
seleccionado de pacientes.
El mejor entendimiento de la farmacodinamia y de la toxicidad de los
aminoglucósidos ha llevado al estudio del esquema de dosificación única diaria.
A pesar de que los estudios han mostrado ventajas terapéuticas y posiblemente
disminución de la toxicidad con la dosificación única diaria, los resultados han
sido modestos. El mayor beneficio se ha visto en la disminución de los costos
de salud.
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