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APLICACIONES CLINICAS DE LA
         INSULINA


     Dra. Xiomara Emely Juárez
           Endocrinologa
Total Direct Costs of Type 2 Diabetes

          Hospital                                          37.2

   Outpatient Care              6.2

    Nursing Home          1.8

 Prescription Costs                       15.6

                      0           10          20       30    40

                                       US $ Billions

    Rathman W. Drug Benefit Trends. 1998;10:24-27.
Hiperglicemia


               Pico                                   Sostenida


       Toxicidad Aguda                           Toxicidad crónica



                                Lesión Tisular


                          Complicaciones Diabéticas
Adaptado de Del Prato S
Harrison, Principios de Medicina Interna. 15° Edición.
Normal vs IG/Diabetes

                                       Glucosa
        Insulina




                                                   IG/Diabetes



                                       Normal


                                          Tiempo
Adaptado de Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673–678
N Engl J Med,Vol.347,No.17 ·October 24,2002 ·www.nejm.org
Nonpharmacologic therapy

                                 Very symptomatic
                                 Severe hyperglycemia
        Monotherapy              Ketosis
  Sulfonylureas/Benzoic acid     Latent autoimmune diabetes
                                 Pregnancy
           analogue
           Biguanide
  Alpha-glucosidase inhibitors
      Thiazolidinediones
            Insulin



   Combination therapy                                        Insulin
Pharmacologic Therapy
for Type 2 Diabetes
 Sulfonylureas (glyburide, glipizide,
 glimepiride)
 Biguanides (metformin)
 Alpha-glucosidase inhibitors (acarbose,
 miglitol, voglibose)
 Benzoic acid analogues (repaglinide)
 Thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone,
     pioglitazone)
 Insulin (human insulin, insulin analogues)
The Kumamoto Trial: Effects of Conventional vs.
Intensive Insulin Therapy


                              50                 44%             Conventional
                                                                 Intensive
  Cumulative Development or




                              40
                                   32%                                                       32%
                                                                                28%
       Progression (%)




                              30
                                                         19.2%
                              20
                                                                                                  11.5%
                                         7.7%                                         7.7%
                              10

                               0
                                    Primary     Secondary                        Primary     Secondary
                                   Prevention   Prevention                      Prevention   Prevention
                                           Retinopathy                             Nephropathy

            Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.
UKPDS: Effect of Intensive Therapy on Glycemia

                                   FPG, Conventional (N=1138)
                                   FPG, Sulfonylurea (N=1573) or Insulin (N=1156)
                          10
                                   HbA1c, Conventional
    (%)




                                   HbA1c, Sulfonylurea or Insulin
          1c




                          9
    FPG (mmol/L) or HbA




                          8


                          7


                          6
                               0            1              3    Years      5        7   9
   UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
INTRODUCCION



La insulina fuè producida en 1921 por Banting & Best.
Es el descubrimiento que mayor impacto ha generado en el
tratamiento de
la diabetes.
El tratamiento Insulinico a pesar de todo no logra el fino control de
la Glicemia
del individuo normal.
“La insulina no es la cura de la diabetes...
  Es el tratamiento...”
                        Frederick Grant Banting
                  (Premio Nobel de Medicina 1925)
FISIOLOGIA

La insulina es producida por la celula beta Pancreatica.
La produccion diaria de Insulina es de 40 a 50 unidades.
La secrecion se produce en dos formas.
    Insulenemia post estimulo.
        Primera Fase: Insulina preformada.
        Segunfa fase: Insulina de Biosintesis.
    Insulinemia Basal
El principal estimulo para la biosistesis y secrecion de Insulina es la
Glucusa
FISIOLOGIA


El gen de la Insulina esta ubicado en el brazo corto del cromosoma 11.
Se expresa como una pre prohormona.
La Insulina contiene 2 cadenas
    Alfa con 21 aminoacidos
    Beta con 30 aminoacidos
La insulina es almacenada en forma de Hexameros.
La Insuluna y el peptido C son liberados en forma equimolar
Molécula de la Insulina
GALENICA DE LAS INSULINAS


 Insulina de extracto de pancreas de animales.
     Se obtenía a partir de Bovinos y Porcinos.
 Insulinas Humanas
 Insulinas Analogas
FARMACOPEA

•Con sensacion de 100 U/Ml.
     •Presentacion
           •Frascosde 10 y 5 ml
           •Cartuchos de 3 Ml
•No agitarse ni congelarse
•Los frascos o cartuchos en uso disminuyen su actividad
•La insulina no debe de ser usada despues de su fecha de vencimiento
USOS CLINICOS DE LA INSULINA

•Diabetes Mellitus tipo 1
•Diabetes Gestacional o diabetica embarazada
•Diabetico tipo 2 en las siguientes condiciones
   •Descompensacion aguda severa
   •Enfermedad intercurrente.
   •Uso de medicamentos que alteran la glicemia
   •Cirugia
   •Falla de celula Beta
INDICACIONES DE INSULINOTERAPIA
DIABETES MELLITUS TIPO 2


1.   Requerimiento por descompensaciones agudas
     severas.
2.   Requerimiento transitorio por problemas
     interecurrente.
3.   Requerimiento transitorio por uso de
     medicamentos que alteran la glicemia.
4.   Requerimiento transitorio por cirugía.
5.   Requerimiento definitivo por falta de la célula
     beta.

                                      Revista ALAD 2000
Enf.Interrrecurrente     Observaciones


Infecciones              Necesaria cuando ocasionan inestabilidad clínica




IAM                      Mejora pronóstico


ACV                      Mejora pronóstico


Alteraciones GI agudas   Especialmente cuando no se tolera la vía oral


Politraumatismo          Necesaria cuando ocasiona inestabilidad clínica


Quemadura                Necesaria cuando ocasiona inestabilidad clínica
OTRAS INDICACIONES
 Severa hiperglicemia con cetonemia y cetonuria.
 Perdida de peso NO CONTROLABLE.
 Enfermedad renal.
 Alergias u otras reacciones severas a los
 antidiabéticos.
 Preferencia por la terapia insulínica por el paciente.

                                  Simposium Terapia insulínica
                                              PGM Sept/00.
Williams Textbook of Endocrinology. 10° Edition, 2003
Características ideales de una Insulina de acción
prolongada

  Una inyección al día que cubre las 24 horas.
  No presente picos
  Segura
  Baja incidencia de hipoglucemias
  Baja variabilidad intra e intersujeto
  Fácilmente manejable (Inyección en distintos sitios, a diferentes
  horas,no necesita mezclarse).
  Alta satisfacción y aceptación del Tratamiento
Prandial

Basal
Perfil de acción sin picos/ administración única
           diaria

                                                  6                                      Valores horarios medios
                                                  5
              Tasa de utilización




                                                                                           Insulina Glargina (n=20)
                de la glucosa




                                                  4
                                    (mg/kg/min)




                                                                                           Insulina NPH (n=20)
                                                  3
                                                                                                = Final del período
                                                  2                                               de observación
                                                  1
                                                  0
                                                      0            10                         20                      30
                                                          Horas después de la inyección SC



SC, subcutánea.
Adaptado de: Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.
Mecanismo de acción de Insulina Glargina

                            Inyección de la solución
                            ácida (pH 4,0)
                            Microprecipitación de la
                            Insulina en el tejido
                            subcutáneo (pH 7,4)
                            Liberación lenta de
                            hexámeros de Insulina
                            Glargina a partir de los
                            microprecipitados
                            (agregados estables)
                            Acción prolongada
PROTOCOLO DE MANEJO DE LA
        INSULINA
     EN EL DIABETICO


     Servicio
   Endocrinología
¿Cómo iniciar la terapia insulínica?

    Diabético tipo 1.

  0.5 U/kgr/ día: si hay cetonas moderadas o son
    negativos.

  0.7 U/Kgr/día si hay gran cantidad de cetonas
¿Cómo iniciar la terapia insulínica?
    Diabetes tipo 2

  0.3 a 0.5 U/Kgr/día
. Indications for Intensive Diabetes Management



  •Otherwise healthy adults with either type 1 or type 2
  diabetes (selected adolescents and older children)
  • Purposeful, therapeutic attempt to avoid or lessen
  microvascular complications
  • All pregnant women with diabetes; all women with
  diabetes who are planning pregnancy
  • Management of labile diabetes
  • Availability of health care professionals with appropriate
  expertise
  • Patients who have had kidney transplantation for diabetic
  nephropathy
  SOURCE: Adapted from Farkas-Hirsch, 1998.




Harrison, Principios de Medicina Interna. 15° Edición.
Harrison, Principios de Medicina Interna. 15° Edición.
N Engl J Med,Vol.347,No.17 ·October 24,2002 ·www.nejm.org
SEGUIMIENTO

  EL SEGUIMIENTO MEDICO DEBE
    REALIZARSE CADA SEMANA
  MIENTRAS SE AJUSTE LA DOSIS,
LUEGO LA CONSULTA EN LA CLINICA
          EN 1 A 2 MESES
Other Long-Acting Insulin Analogues
 Glycemic objectives:
   Provide constant, reproducible supply of basal insulin
   Adequately suppress hepatic glucose production
 NovoSol Basal
   First long-acting insulin analogue
   Discontinued because of local inflammatory reactions
 In development
   Di-arginyl human insulin analogue (Gly, Arg)
   C16 fatty-acid-acylated analogue
Inhaled Insulin Formulations

                                        Changes in Glycemic Parameters

                                    0
                                   -5
                                  -10
         % Change From Baseline




                                  -15
                                                                         Inhaled human insulin
                                  -20
                                  -25                                    Subcutaneously injected
                                  -30                                    insulin
                                  -35
                                  -40
                                  -45
                                  -50
                                          HbA1c              2-hr PG


Gelfand RA, et al. Presented at ADA 58th Annual Meeting. 1998:Abstract 0235.
Need for Novel Delivery Systems of Insulin
     Disadvantages of conventional subcutaneous
     injection:
       Discomfort
       Inconvenience
       Systemic delivery
       Inconsistent pharmacokinetics
       Irreversible after injection
     Insulin pumps: too complex, limited experience
     and utility with type 2
     Insulin pen: beneficial but underutilized
     Systems in clinical testing
       Inhaled formulation
       Jet-injected systems
Ventajas y complicaciones más frecuentes del uso de
bombas de infusión contínua de insulina



Ventajas:
  Insulinemias más similares a las fisiológicas
  Muy buen control metabólico.
  Horario de comidas más flexible.
Complicaciones de la terapia Insulínica

1.   Hipoglicemia
2.   Inmunológicas: Alergia local, alergia generalizada,
     lipodistrofia atrófica, lipodistrofia hipertófica,
     resistencia a la insulina
3.   Infección en el sitio de la inyección
4.   Otras:
     Edema insulínico
     Cambios de refracción del cristalino
Complicaciones:
Cutáneas:
  Sensibilidad dérmica a los medios de fijación.
  Nódulos en los sitios de inyección.
  Infecciones
Metabólicas:
  CAD
  Hipoglicemias
  Muerte inesperada
LOS TABUS DE LA INSULINA


1. Ceguera.
2. Muerte cercana.
3. Absoluta dependencia
GRACIAS!!!!

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Manejo Practico con Insulinas

  • 1. APLICACIONES CLINICAS DE LA INSULINA Dra. Xiomara Emely Juárez Endocrinologa
  • 2. Total Direct Costs of Type 2 Diabetes Hospital 37.2 Outpatient Care 6.2 Nursing Home 1.8 Prescription Costs 15.6 0 10 20 30 40 US $ Billions Rathman W. Drug Benefit Trends. 1998;10:24-27.
  • 3.
  • 4. Hiperglicemia Pico Sostenida Toxicidad Aguda Toxicidad crónica Lesión Tisular Complicaciones Diabéticas Adaptado de Del Prato S
  • 5. Harrison, Principios de Medicina Interna. 15° Edición.
  • 6.
  • 7.
  • 8.
  • 9. Normal vs IG/Diabetes Glucosa Insulina IG/Diabetes Normal Tiempo Adaptado de Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673–678
  • 10. N Engl J Med,Vol.347,No.17 ·October 24,2002 ·www.nejm.org
  • 11.
  • 12. Nonpharmacologic therapy Very symptomatic Severe hyperglycemia Monotherapy Ketosis Sulfonylureas/Benzoic acid Latent autoimmune diabetes Pregnancy analogue Biguanide Alpha-glucosidase inhibitors Thiazolidinediones Insulin Combination therapy Insulin
  • 13. Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes Sulfonylureas (glyburide, glipizide, glimepiride) Biguanides (metformin) Alpha-glucosidase inhibitors (acarbose, miglitol, voglibose) Benzoic acid analogues (repaglinide) Thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone) Insulin (human insulin, insulin analogues)
  • 14. The Kumamoto Trial: Effects of Conventional vs. Intensive Insulin Therapy 50 44% Conventional Intensive Cumulative Development or 40 32% 32% 28% Progression (%) 30 19.2% 20 11.5% 7.7% 7.7% 10 0 Primary Secondary Primary Secondary Prevention Prevention Prevention Prevention Retinopathy Nephropathy Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.
  • 15. UKPDS: Effect of Intensive Therapy on Glycemia FPG, Conventional (N=1138) FPG, Sulfonylurea (N=1573) or Insulin (N=1156) 10 HbA1c, Conventional (%) HbA1c, Sulfonylurea or Insulin 1c 9 FPG (mmol/L) or HbA 8 7 6 0 1 3 Years 5 7 9 UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
  • 16. INTRODUCCION La insulina fuè producida en 1921 por Banting & Best. Es el descubrimiento que mayor impacto ha generado en el tratamiento de la diabetes. El tratamiento Insulinico a pesar de todo no logra el fino control de la Glicemia del individuo normal.
  • 17.
  • 18. “La insulina no es la cura de la diabetes... Es el tratamiento...” Frederick Grant Banting (Premio Nobel de Medicina 1925)
  • 19. FISIOLOGIA La insulina es producida por la celula beta Pancreatica. La produccion diaria de Insulina es de 40 a 50 unidades. La secrecion se produce en dos formas. Insulenemia post estimulo. Primera Fase: Insulina preformada. Segunfa fase: Insulina de Biosintesis. Insulinemia Basal El principal estimulo para la biosistesis y secrecion de Insulina es la Glucusa
  • 20. FISIOLOGIA El gen de la Insulina esta ubicado en el brazo corto del cromosoma 11. Se expresa como una pre prohormona. La Insulina contiene 2 cadenas Alfa con 21 aminoacidos Beta con 30 aminoacidos La insulina es almacenada en forma de Hexameros. La Insuluna y el peptido C son liberados en forma equimolar
  • 21. Molécula de la Insulina
  • 22. GALENICA DE LAS INSULINAS Insulina de extracto de pancreas de animales. Se obtenía a partir de Bovinos y Porcinos. Insulinas Humanas Insulinas Analogas
  • 23. FARMACOPEA •Con sensacion de 100 U/Ml. •Presentacion •Frascosde 10 y 5 ml •Cartuchos de 3 Ml •No agitarse ni congelarse •Los frascos o cartuchos en uso disminuyen su actividad •La insulina no debe de ser usada despues de su fecha de vencimiento
  • 24. USOS CLINICOS DE LA INSULINA •Diabetes Mellitus tipo 1 •Diabetes Gestacional o diabetica embarazada •Diabetico tipo 2 en las siguientes condiciones •Descompensacion aguda severa •Enfermedad intercurrente. •Uso de medicamentos que alteran la glicemia •Cirugia •Falla de celula Beta
  • 25. INDICACIONES DE INSULINOTERAPIA DIABETES MELLITUS TIPO 2 1. Requerimiento por descompensaciones agudas severas. 2. Requerimiento transitorio por problemas interecurrente. 3. Requerimiento transitorio por uso de medicamentos que alteran la glicemia. 4. Requerimiento transitorio por cirugía. 5. Requerimiento definitivo por falta de la célula beta. Revista ALAD 2000
  • 26. Enf.Interrrecurrente Observaciones Infecciones Necesaria cuando ocasionan inestabilidad clínica IAM Mejora pronóstico ACV Mejora pronóstico Alteraciones GI agudas Especialmente cuando no se tolera la vía oral Politraumatismo Necesaria cuando ocasiona inestabilidad clínica Quemadura Necesaria cuando ocasiona inestabilidad clínica
  • 27. OTRAS INDICACIONES Severa hiperglicemia con cetonemia y cetonuria. Perdida de peso NO CONTROLABLE. Enfermedad renal. Alergias u otras reacciones severas a los antidiabéticos. Preferencia por la terapia insulínica por el paciente. Simposium Terapia insulínica PGM Sept/00.
  • 28. Williams Textbook of Endocrinology. 10° Edition, 2003
  • 29. Características ideales de una Insulina de acción prolongada Una inyección al día que cubre las 24 horas. No presente picos Segura Baja incidencia de hipoglucemias Baja variabilidad intra e intersujeto Fácilmente manejable (Inyección en distintos sitios, a diferentes horas,no necesita mezclarse). Alta satisfacción y aceptación del Tratamiento
  • 31. Perfil de acción sin picos/ administración única diaria 6 Valores horarios medios 5 Tasa de utilización Insulina Glargina (n=20) de la glucosa 4 (mg/kg/min) Insulina NPH (n=20) 3 = Final del período 2 de observación 1 0 0 10 20 30 Horas después de la inyección SC SC, subcutánea. Adaptado de: Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.
  • 32.
  • 33.
  • 34.
  • 35. Mecanismo de acción de Insulina Glargina Inyección de la solución ácida (pH 4,0) Microprecipitación de la Insulina en el tejido subcutáneo (pH 7,4) Liberación lenta de hexámeros de Insulina Glargina a partir de los microprecipitados (agregados estables) Acción prolongada
  • 36. PROTOCOLO DE MANEJO DE LA INSULINA EN EL DIABETICO Servicio Endocrinología
  • 37.
  • 38. ¿Cómo iniciar la terapia insulínica? Diabético tipo 1. 0.5 U/kgr/ día: si hay cetonas moderadas o son negativos. 0.7 U/Kgr/día si hay gran cantidad de cetonas
  • 39. ¿Cómo iniciar la terapia insulínica? Diabetes tipo 2 0.3 a 0.5 U/Kgr/día
  • 40. . Indications for Intensive Diabetes Management •Otherwise healthy adults with either type 1 or type 2 diabetes (selected adolescents and older children) • Purposeful, therapeutic attempt to avoid or lessen microvascular complications • All pregnant women with diabetes; all women with diabetes who are planning pregnancy • Management of labile diabetes • Availability of health care professionals with appropriate expertise • Patients who have had kidney transplantation for diabetic nephropathy SOURCE: Adapted from Farkas-Hirsch, 1998. Harrison, Principios de Medicina Interna. 15° Edición.
  • 41. Harrison, Principios de Medicina Interna. 15° Edición.
  • 42. N Engl J Med,Vol.347,No.17 ·October 24,2002 ·www.nejm.org
  • 43. SEGUIMIENTO EL SEGUIMIENTO MEDICO DEBE REALIZARSE CADA SEMANA MIENTRAS SE AJUSTE LA DOSIS, LUEGO LA CONSULTA EN LA CLINICA EN 1 A 2 MESES
  • 44. Other Long-Acting Insulin Analogues Glycemic objectives: Provide constant, reproducible supply of basal insulin Adequately suppress hepatic glucose production NovoSol Basal First long-acting insulin analogue Discontinued because of local inflammatory reactions In development Di-arginyl human insulin analogue (Gly, Arg) C16 fatty-acid-acylated analogue
  • 45. Inhaled Insulin Formulations Changes in Glycemic Parameters 0 -5 -10 % Change From Baseline -15 Inhaled human insulin -20 -25 Subcutaneously injected -30 insulin -35 -40 -45 -50 HbA1c 2-hr PG Gelfand RA, et al. Presented at ADA 58th Annual Meeting. 1998:Abstract 0235.
  • 46. Need for Novel Delivery Systems of Insulin Disadvantages of conventional subcutaneous injection: Discomfort Inconvenience Systemic delivery Inconsistent pharmacokinetics Irreversible after injection Insulin pumps: too complex, limited experience and utility with type 2 Insulin pen: beneficial but underutilized Systems in clinical testing Inhaled formulation Jet-injected systems
  • 47.
  • 48.
  • 49. Ventajas y complicaciones más frecuentes del uso de bombas de infusión contínua de insulina Ventajas: Insulinemias más similares a las fisiológicas Muy buen control metabólico. Horario de comidas más flexible.
  • 50.
  • 51. Complicaciones de la terapia Insulínica 1. Hipoglicemia 2. Inmunológicas: Alergia local, alergia generalizada, lipodistrofia atrófica, lipodistrofia hipertófica, resistencia a la insulina 3. Infección en el sitio de la inyección 4. Otras: Edema insulínico Cambios de refracción del cristalino
  • 52. Complicaciones: Cutáneas: Sensibilidad dérmica a los medios de fijación. Nódulos en los sitios de inyección. Infecciones Metabólicas: CAD Hipoglicemias Muerte inesperada
  • 53. LOS TABUS DE LA INSULINA 1. Ceguera. 2. Muerte cercana. 3. Absoluta dependencia

Notas del editor

  1. En los resultados de este clamp, extrapolando de datos indirectos como es la tasa de infusión de glucosa necesaria para mantener un control glucémico estable, se aprecia el típico y conocido perfil de acción de la NPH y se recalcan sus dos principales debilidades. Por un lado se aprecia como tras su administración presenta un pico de actividad que alcanza su máximo hacia las 5-6 horas (responsable de aumentar el riesgo de hipoglucemias si se administra por la noche). Su segunda debilidad se aprecia en la duración de su efecto. A partir de las 12-14 horas la actividad ha regresado prácticamente a niveles basales pre-administración. A diferencia de lo que ocurre con la insulina NPH, la insulina glargina (linea amarilla) tiene un perfil farmacodinámico completamente diferente. En primer lugar es importante destacar que a diferencia de la NPH (linea gris) se mantiene constante a lo largo del tiempo del estudio sin picos de acción pronunciados. En segundo lugar se aprecia como también a diferencia de la NPH la actividad se mantiene constante a lo largo de las 24 horas de duración del estudio. Estas dos diferencias fundamentales (perfil sin picos pronunciados y mayor duración de acción), que remedan el perfil de secreción fisiológica basal de insulina, ayuda a reducir el riesgo de hipoglucemias nocturnas en los pacientes diabéticos.
  2. Exponga las acciones que recomienda. Describa el proceso de forma específica, clara y breve. Compruebe que es capaz de imaginarse a la audiencia emprendiendo la acción propuesta; si usted no puede hacerlo, ellos tampoco. Exponga el plan de acción con firmeza y tendrá más posibilidades de motivar a la audiencia para que lo adopte.